溃疡性结肠炎治疗需注意的问题

溃疡性结肠炎已经成为我国消化科常见病。近年来，随着治疗药物不断增多，治疗方法不断完善，溃疡性结肠炎治疗效果得到明显提高，但由于该病病因和发病机制尚未完全阐明，治疗缺乏特异性，导致病程反复迁延，仍有部分顽固性患者治疗效果不够理想。因此，我们结合自己的临床经验，对溃疡性结肠炎治疗中需要注意的几个问题进行阐述，并对治疗前景进行展望。

　　重视氨基水杨酸类药物的合理应用

　　我国大部分溃疡性结肠炎是轻中度患者，因此，氨基水杨酸类药物是这些轻中度溃疡性结肠炎诱导缓解和维持治疗的基础药物。目前临床上5-氨基水杨酸（5-ASA）类药物使用日益普及，但如何合理选择使用氨基水杨酸药物仍然值得关注。

　　1.如何选择剂型：氨基水杨酸药物剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂、泡沫剂和灌肠剂等，有的观点认为，各种不同的制剂在疗效上没有显著性差异，因为其主要成分是一样的，但这需要各种剂型之间作更多的随机双盲对照研究，因为不同制剂和剂型的用部位不同。pH依赖性释放型作用于末端小肠和结肠，时间控释型可作用于全小肠和结肠，5-ASA前体药物（如奥沙拉嗪，巴柳氮等）主要作用部位在结肠；栓剂有效作用范围约15cm，泡沫剂型可达15～25cm，灌肠液可至结肠脾曲。临床上应根据病变范围的不同选择适合的制剂和剂型。

　　氨基水杨酸类药物的作用机制主要是以药物覆盖在病变区域在局部发挥抗炎作用。因此准确判断病变范围对药物剂型的选择和组合非常重要。对病变局限在直肠或直肠乙状结肠时，需要强调局部用药（栓剂或者灌肠剂）的重要性。当病变范围超过单一剂型作用范围时，应加用不同剂型的药物，使其覆盖面相互叠加，口服与局部的联合用药疗效更好。这就是精确治疗的理念，也是为什么要研发不同剂型的重要原因。

　　2.给药次数：氨基水杨酸类药物一般每日给药2～4次，近期的研究显示，控释剂型的改进使得5-ASA每天使用1次的疗效与分次使用相当。美沙拉嗪多基质系统片剂，采用亲水与亲脂性基质制成微粒型、高浓度美沙拉嗪，减少服用次数，提高依从性。这为患者提供了更多选择。

　　3.给药剂量：轻中度患者活动期给予常规剂量（美沙拉嗪2～2.4g/d）治疗4～8周，如果疾病持续活动或者病变范围广泛时，可以尝试将常规剂量剂量增加到4～4.8g/d，部分患者可能从更高的4.8g/d剂量中获益。但如果超过8周仍无法诱导缓解，需要考虑改变治疗策略。

　　制定个体化的转换治疗方案

　　何时判断5-ASA类药物无效，何时需考虑转换升级治疗，需要根据不同情况制定个体化方案。

　　如果采用了最优化的5-ASA治疗（口服/直肠给药）4～8周症状控制不佳，可考虑进行升级治疗。对溃疡性直肠炎或者病变局限在直肠及乙状结肠的左半结肠炎，可以通过灌肠给予激素治疗，对广泛结肠炎，则需要口服激素，重度全结肠炎根据情况可选择静脉给予激素治疗。中重度溃疡性结肠炎口服强的松40～60mg/d至少2周或者静脉应用足量糖皮质激素5～7d症状无缓解，可判断为激素抵抗型患者，需要考虑进行生物制剂进行转换治疗。目前临床应用最广泛的主要是抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）抗体，包括英夫利西单抗和阿达木单抗。抗TNF单抗诱导诱导缓解应答的，可继续用抗TNF单抗维持缓解，抗TNF单抗应答下降者，可加大剂量以达到完全缓解；抗TNF单抗维持治疗失应答者，可优化剂量以再次获得完全缓解。有条件的可以通过治疗药物检测优化生物制剂剂量。抗TNF单抗疗效评估时间是8～12周。抗TNF单抗原发性或者继发性治疗失应答者，换用维多珠单抗或者另外一种抗TNF单抗。对维多珠单抗有应答者可继续使用维多珠单抗维持治疗。判断维多珠单抗失应答的时间为8～14周。

　　客观评价新的治疗方法

　　虽然采取了多种治疗方法，仍有部分顽固性溃疡性结肠炎患者治疗效果不理想。因此，一些探索性治疗方法，如干细胞移植、粪微生态移植、选择性白细胞吸附疗法等为溃疡性结肠炎带来新的希望。但这些新的方法目前仍处于临床试验阶段，需要更多随机对照研究。

　　1.干细胞移植：干细胞治疗溃疡性结肠炎仍处于探索阶段，尽管我们初步临床应用证实对顽固性UC患者有一定疗效，但目前尚缺乏大样本的病例报道、更多的病例研究以及患者的长期追踪随访。还有很多问题需要进一步研究，如选用何种类型的干细胞，选择何种治疗方式，干细胞在体内的转分化机制如何，患者接受干细胞治疗的最佳时机，如何进一步提高移植成功率，治疗后疗效能持续多久等问题都是未来的研究方向。随着技术的不断创新，临床经验的不断丰富，相信干细胞移植治疗溃疡性结肠炎将成为必然趋势。

　　2.粪菌移植：粪菌移植治疗复发性、难治性、重度的艰难梭菌感染是安全的、有效的。有一些研究用于治疗溃疡性结肠炎取得一定疗效，我们用粪菌移植治疗伴有菌群失调的顽固性溃疡性结肠炎患者，使肠道菌群恢复了正常，临床症状得到了缓解。但在粪菌移植广泛应用于治疗溃疡性结肠炎之前，其长期疗效及安全性仍需要进一步的研究。对移植方式的选择、制剂的选择、捐赠者的选择、合适患者的选择、粪便制剂量的选择等尚没有统一的标准，仍需要设计合理的随机对照试验来进一步探讨。

　　3.选择性白细胞吸附疗法：由于血液中性粒细胞和单核粒细胞激活在溃疡性结肠炎发病中起重要作用，因此，对常规药物治疗无法控制的顽固性溃疡性结肠炎患者，选择性吸附粒细胞和单核细胞就成为一种新尝试，即选择性白细胞吸附疗法，采用体外血液净化的方法，通过吸附性血液净化器（商品名： Adacolumn，安德康）去除血液白细胞中的粒细胞和单核细胞，激活体内抗炎性反应，达到缓解和改善炎症性肠病症状的目的。

　　该方法最早在日本应用，并取得一定疗效，目前已逐渐被英国、希腊、瑞士、德国、澳大利亚、美国、加拿大等国家接受并开始研究应用。我们也已经应用该方法治疗顽固性溃疡性结肠炎及溃疡性结肠炎并发坏疽性脓皮病患者，获得临床缓解。随着Adacolumn白细胞分离术技术不断改进，大样本的临床研究将提供更多数据证明其临床疗效，使其更好的应用于临床。

　　综上所述，氨基水杨酸类药物是治疗轻中度溃疡性结肠炎的主要药物，要根据病变部位和严重程度正确选择合适的剂型及剂量。对中重度患者要把握氨基水杨酸类药物、糖皮质激素及生物治疗转换治疗的时机。对采用上述正规治疗无效的患者，干细胞治疗、粪菌移植、选择性白细胞吸附疗法可以作为临床研究试用。

　　文献来源：中华消化病与影像杂志（电子版），2015，5（5）：211-213