抗生素的出现对人类来说是一个重要的发现，但随着时间的流逝，滥用的抗生素却催生了耐多种药物的超记细菌，给治疗带来了很大的难度。目前有研究发现能够穿透革兰氏阴性菌防御机制的方法，有望合成可用于耐药细菌的抗生素。
在一项新的研究中，研究人员报道他们如今知道如何构建一种能够穿透革兰氏阴性菌的分子特洛伊木马，从而解决了一个几十年来一直阻止着为越来越有耐药性的细菌开发有效的新的抗生素的问题。相关研究结果于2017年5月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Predictive compound accumulation rules yield a broad-spectrum antibiotic”。
在美国伊利诺伊大学化学教授Paul Hergenrother的领导下，这些研究人员通过修饰一种仅杀死革兰氏阳性菌的药物来测试了他们的方法。革兰氏阳性菌缺乏坚固的外膜，但是革兰氏阴性菌的一大特征就是含有这种坚固的外膜，这就使得很难抵抗它们。他们报道，这种修饰将这种药物转化为一种广谱抗生素，从而也能够杀死革兰氏阴性菌。
革兰氏阴性菌包括大肠杆菌的致病性菌株、不动杆菌、克雷伯氏菌和铜绿假单胞菌，根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的说法，这些细菌“对大多数可用的抗生素正在变得越来越有耐药性”。
Hergenrother说，发现新的抗生素来抵抗这些病原菌的努力一次又一次地失败了，原因仅是几乎所有的新药物都不能够穿透兰氏阴性菌的细胞壁。
Hergenrother说，“我们已有一些抵抗革兰氏阴性菌的抗生素类型，但是最后一类抗生素是在50年前（即1968年）开发出来的。如今，这些细菌正在对所有的这些抗生素产生耐药性。”
没有新的抗生素出现并不是因为缺乏努力。比如，在2007年，一家大型制药公司筛选了大约50万种化合物是否具有抵抗大肠杆菌的活性，结果没有一种化合物成为一种新的药物。
Hergenrother说，“这些革兰氏阴性菌具有外膜，这种外膜是抗生素或潜在的抗生素不能够穿透的。抵抗它们的任何一种药物几乎总是通过一种特殊的被称作孔蛋白的通道进入的。这种孔蛋白提供它们存活所需的氨基酸和其他的化合物。”
Hergenrother团队着重关注他们自己构建的复杂的分子数据库，而没有使用商业的化学物数据库。这些复杂的分子是植物和微生物的天然产物，也是他们在实验室中进行修饰的对象。
Hergenrother说，“几年前，我们已发现通过一系列有机化学反应步骤，我们能够将天然产物转化为与这些母体化合物看起来非常不同的分子。”说，这些新的分子要比大多数商业上获得的化学物种类更具多样性。Hergenrother团队利用这种方法获得了600多种新的化合物。
Hergenrother团队单个地测试这些化合物的抗革兰氏阴性菌活性，寻找那些成功地在这些细菌细胞内部聚集的化合物。
Hergenrother说，“找到的几种化合物都具有氨基基团，因此，我们开始以此为基础进一步开展实验。”
Hergenrother团队测试了更多的具有氨基的化合物，结果他们的成功率也增加了。但是这并不是进入革兰氏阴性菌细胞内部所需的唯一特征。Hergenrother说，“具有氨基是必需的，但并不是足够的。”
利用一种计算方法，Hergenrother团队发现了穿透所需的三个关键特征：为了进入革兰氏阴性菌细胞内部，一种化合物必须具有不受其他的分子组分阻碍的氨基；它必须是非常刚性的（柔软的化合物更可能停留在孔蛋白中）；它必须具有“较低的球形结构”，更简单地说，它必须是平直的。
为了测试这些指导方针，Hergenrother团队给脱氧尼博霉素（deoxynybomycin, DNM）添加氨基。脱氧尼博素是20世纪60年代由当时的伊利诺伊大学化学教授Kenneth Rinehart Jr.开发出来的。他们选择这种化合物是因为它是一种强效地杀死革兰氏阳性菌的分子，具有其他的优良特征：刚性和较低的球形结构。通过将氨基添加到这个分子的合适位置上，他们将DNM转化为一种广谱抗生素，他们称之为6DNM-amine。
发现穿透革兰氏阴性菌外膜的化合物是比较重要的，但是抗生素也必须杀死这些细菌。Hergenrother说，之前的研究已提示着在200种随机选择的穿透革兰氏阴性菌细胞的化合物中，大约仅有一种化合物也可能杀死这些细菌。
来源：Michelle F. Richter, Bryon S. Drown, Andrew P. Riley et al. Predictive compound accumulation rules yield a broad-spectrum antibiotic. Nature, Published online 10 May 2017, doi:10.1038/nature22308