银屑病新药“阿普斯特片”进入上市审批阶段

　　根据中国国家药监局官网（NMPA）公示显示，安进公司的（Amgen）阿普斯特片（apremilast，商品名：Otezla）的新药上市申请审评状态已更新为：在审批，这意味着这款产品有望于近期在中国获批。

　　图片来源：NMPA官网

　　公开资料显示，阿普斯特曾被纳入第一批临床急需境外新药名单，其上市申请还被NMPA药品审评中心（CDE）纳入优先审评，适应症为银屑病。

　　阿普斯特是一种新型的口服小分子磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，最初由百时美施贵宝（BMS）旗下新基（Celgene）公司研发。

　　阿普斯特可抑制PDE4活性，提高细胞内环磷酸腺苷水平，进一步调控肿瘤坏死因子和其他炎性细胞因子的表达，最终抑制炎症反应。该药于2014年被美国FDA批准用于PsA的治疗。其可用于为治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者。

　　在3 项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床研究(研究PSA-1，PSA-2，PSA-3) 中评价本品的安全性和有效性。共有1493 例PSA 成年患者参与研究，患者诊断为PSA 至少6 个月。3 个试验中，患者随机接受安慰剂(n = 496) 、本品20 mg(n = 500) 或30 mg(n = 497) ，bid。患者可继续服用DMARD(甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特、小剂量口服皮质激素、和(或) 非甾体抗炎药(NSAIDs) 。主要终点是第16 周达到美国风湿病协会(ACR) 20 反应患者的百分率。在3 项研究中，服用本品患者第16 周ACR20 反应患者比例均明显高于安慰剂组，研究PSA-1 中本品30 mg，bid +DMAＲD 组为38%，安慰剂+ DMARDs 组为19%；研究PSA-2 中本品组为32%，安慰剂组为19%；研究PSA-3中本品组为41%，安慰剂组为18%。研究PSA-1 中，服用本品30 mg，bid 的患者在第16 周时体征和症状、躯体功能和银屑病关节炎的其他特征性表现的改善明显高于安慰剂组，包括关节肿胀和压痛、皮肤和生活质量；健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI) 评分与安慰剂组相比也有较大改，HAQ-DI 应答者比例本品组为38%，安慰剂组

　　27%。这与在PSA-2 和PSA-3 中观察到的结果一致。这三项研究结果均表明本品治疗PSA 有效，不良反应在可接受的范围内。

　　一项Ⅱb 期，多中心、随机、安慰剂对照的临床试验中，评价本品治疗斑块型银屑病的有效性和安全性。大于18 岁的斑块型银屑病患者按1∶ 1∶ 1∶ 1 随机接受本品10 mg(n =89) ，20 mg(n = 87) ，30 mg(n = 88) 或安慰剂(n = 88) 。治疗16 周，银屑病面积和严重指数(PASI-75) 较基线降低至少75%的患者比例，安慰剂组5 名(6%) ，10 mg 组10 名(11%) ，20 mg 组25 名(29%) ，30 mg 组36 名(41%) ，10 mg 组与安慰剂组无明显差异，20 mg 组、30 mg 组与安慰剂组比较，差异有统计学意义。绝大多数不良反应(96%) 为轻至中度，包括恶心、腹泻、头痛、胃肠炎或消化不良。试验表明本品治疗斑块型银屑病安全有效，耐受性良好。

　　阿普斯特是一种PDE4 抑制药，对环单磷酸腺苷(cAMP)有特异性。PDE4 在cAMP 的水解过程中起重要作用，对PDE4 的抑制作用导致细胞内cAMP 水平增加，从而可抑制免疫和炎症反应。本品主要通过调节细胞内促炎与抗炎因子的量而发挥作用。本品剂量依赖性抑制人类滑膜细胞释放TNF-α，对实验性关节炎有明显抑制作用。体外实验本品可抑制外周单核细胞产生趋化因子CXCL9 和CXCL10，γ-干扰素、肿瘤坏死因子α、IL-2、IL-12 及IL-23。自然杀伤细胞和角质细胞产生的肿瘤坏死因子α 也受到抑制。

　　安进于2019年以高达134亿美元收购了这款药物的开发和推广权益。根据安进发布的2020年财报，阿普斯特在2020年度实现近20亿美元的全球销售额，可见临床需求之大。

　　目前，阿普斯特已在美国获批的适应症有：1）适合光疗或全身治疗的中度至重度斑块型银屑病患者；2）患有活动性银屑病关节炎的成年患者；3）患有与白塞病相关口腔溃疡的成年患者。

　　2020年2月，安进和新基在中国共同提交了三项阿普斯特片的新药上市申请，该申请随后被CDE纳入优先审评，对应规格分别为10mg、20mg、30mg，拟定适应症均为银屑病。

　　图片来源：CDE官网

　　值得一提的是，银屑病也是阿普斯特在中国纳入临床急需境外新药的适应症。此前，该产品在一项针对轻中度斑块状银屑病的ADVANCE 3期临床研究中达到主要终点。与安慰剂组相比，在第16周的静态医生总体评估（sPGA）中，阿普斯特使患者的皮肤状况达到了统计学意义上的显著改善。另一项名为ESTEEM 1的研究结果显示，与安慰剂相比，接受阿普斯特预防治疗的患者银屑病面积和严重程度指数改善75％（PASI-75）的患者，在16周时明显多于安慰剂（33.1% vs 5.3%）。

　　银屑病是一种慢性、复发性、免疫介导多系统疾患。中至重度银屑病可降低降低生活质量甚至致残，传统药物（甲氨蝶呤、阿维A、环孢素及其他药物）有效性有限且存在多种潜在毒性。阿普斯特已在研究中被证明对该疾病具有治疗效果并且耐受性良好，为口服途径给药，具有全新的作用靶点。

　　参考资料：

　　[1]中国国家药监局药品注册进度查询. Retrieved Aug 6，2021, from http://sq.nmpa.gov.cn/datasearch_nmpa/schedule/search.jsptableId=43&tableName=TABLE43&columnName=COLUMN464,COLUMN475&title1=药品注册进度查询

　　[2]  MAmgen To Acquire Otezla® For $13.4 Billion In Cash, Or Approximately $11.2 Billion Net Of Anticipated Future Cash Tax Benefits. received Aug, 26th from http://investors.amgen.com/news-releases/news-release-details/amgen-acquire-otezlar-134-billion-cash-or-approximately-112

　　[3] Amgen Reports Fourth Quarter And Full Year 2020 Financial Results. Retrieved Feb. 2, 2021, from https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2021/02/amgen-reports-fourth-quarter-and-full-year-2020-financial-results

　　[4]Amgen Announces Positive Top-Line Results From Otezla® (apremilast) Phase 3 ADVANCE Study In Mild-To-Moderate Plaque Psoriasis. Retrieved 2020-05-06, from https://www.prnewswire.com/news-releases/amgen-announces-positive-top-line-results-from-otezla-apremilast-phase-3-advance-study-in-mild-to-moderate-plaque-psoriasis-301053621.html

　　[5]程刚英, 杨洋, 刘珏. 阿普斯特用于治疗银屑病关节炎的疗效和安全性的Meta分析[J]. 中国医院药学杂志, 2017, 037(020):2065-2071.

      文章来源：牛吧新媒

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