百泌达5μg(0.25mg/ml,1.2ml/支)

药品名称

商品名称：百泌达
通用名称：艾塞那肽注射液
英文名称：ExenatideInjection
汉语拼音：AiSaiNaTaiZhuSheYe

成份

艾塞那肽

性状

本品为无色透明液体。

规格

5μg剂量刻度注射笔：0.25mg/ml，1.2ml/支，单次注射药量5μg，内含60次注射的药量。

适应症

适用于服用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和磺脲类联用、二甲双胍和噻唑烷二酮类联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的辅助治疗以改善血糖控制。

用法用量

本品仅用于皮下注射。应在大腿、腹部或上臂皮下注射给药。本品推荐起始剂量为5μg，每日两次，于早餐和晚餐（或每日2次正餐前，大约间隔6h或更长时间）前60分钟内给药。餐后不可给药。治疗1个月后，可根据临床反应将剂量增加至10μg。本品与二甲双胍或噻唑烷二酮类联用时，如果联用后不会因低血糖而需调整二甲双胍或噻唑烷二酮类的剂量，则可继续沿用原二甲双胍或噻唑烷二酮类的剂量。本品与磺脲类联用时，为降低低血糖的风险可考虑减少磺脲类的剂量。本品是澄清、无色的液体，如果出现颗粒或溶液混浊或有颜色则不能使用。

药理毒理

作用机制 肠降血糖素，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1），从肠内释放入循环中后可以增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并显示出其他抗高血糖药作用。艾塞那肽是拟肠降血糖素药，可以模拟葡萄糖依赖性胰岛素分泌增强作用和肠降血糖素其他抗高血糖药作用。 艾塞那肽的氨基酸序列与人类GLP-1部分重叠。艾塞那肽在体外显示可以结合并活化已知的人类GLP-1受体。这就意味着通过包括cAMP和/或其他细胞内信号传导机制使葡萄糖依赖性胰岛素合成及胰岛β细胞在体内分泌胰岛素增加。在葡萄糖浓度升高的情况下，艾塞那肽可促进胰岛素从β细胞中释放。体内给药后艾塞那肽模拟GLP-1的某种抗高血糖药作用。 艾塞那肽注射液通过下列作用减少2型糖尿病患者空腹和餐后血糖浓度，从而改善血糖控制。 葡萄糖依赖性胰岛素分泌：艾塞那肽注射液对胰腺β细胞对葡萄糖的应答性有急性效应，仅在葡萄糖浓度升高的情况下引起胰岛素释放。当血糖浓度下降并接近正常水平时，胰岛素分泌下降。 第一相胰岛素反应：在健康个体中，胰岛素大量分泌发生于静脉注射（IV）给与葡萄糖后10分钟内。这种分泌称为“第一相胰岛素反应”，2型糖尿病患者特征性地缺乏这种分泌。缺乏第一相胰岛素反应是由于2型糖尿病患者早期β-细胞受损。给与达到治疗剂量血浆浓度的艾塞那肽注射液能恢复2型糖尿病患者对静脉快速注射葡萄糖的第一相胰岛素反应。与生理盐水比较，用艾塞那肽注射液进行治疗的2型糖尿病患者的第一相胰岛素分泌和第二相胰岛素分泌均明显增加（均ｐ＜0.001）。 在t=0min经静脉快速注射葡萄糖（0.3g/kg30秒）前3h开始持续静脉注射艾塞那肽注射液或生理盐水5h，患者接受胰岛素静脉注射6.5h（[t]=-30min时停药）使血糖浓度达到正常水平。 胰高血糖素分泌：对于2型糖尿病患者，艾塞那肽能减少高血糖期间胰高血糖素分泌，降低血清胰高血糖素浓度，使肝葡萄糖输出量降低，减少胰岛素需求。但是，艾塞那肽注射液不会损害对低血糖的正常胰高血糖素反应。 胃排空：艾塞那肽注射液可以减慢胃排空，从而减慢食物中的葡萄糖进入循环中的速率。 摄食：给与艾塞那肽可以减少动物和人类的食物摄取。 毒理 在雌雄大鼠进行了皮下快速注射给药18、70、250μg/kg/day的104周致癌性试验。在所有艾塞那肽剂量组的雌性大鼠中均观察到良性甲状腺C-细胞腺瘤。在两对照组雌性大鼠中的发生率为8％、5％，在低、中、高剂量组中为14％，11％和23％。按曲线下面积（AUC）换算，低、中、高剂量组的全身暴露量分别相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的5、22、130倍。 在小鼠进行的皮下快速注射给药18、70、250μg/kg/day的104周致癌性试验中，剂量达250μg/kg/day也未观察到肿瘤证据，按AUC换算，这个剂量的全身暴露量相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的95倍。 Ames细菌诱变性检测或用中国仓鼠卵巢细胞进行的染色体畸变试验结果表明无论伴或不伴代谢活化，艾塞那肽均不致突变或致畸变。艾塞那肽小鼠体内微核试验结果为阴性。 在小鼠生育力研究中，雄性小鼠自交配前4周开始至整个交配期，雌性小鼠自交配前2周开始至整个交配期直到怀孕7天，皮下注射6、68、760μg/kg/day。在760μg/kg/day剂量组未观察到对生育力有影响，按AUC换算，这个剂量的全身暴露量相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的390倍。 孕小鼠于怀孕第6－15天（器官发生期）皮下注射6、68、460、760μg/kg/day，在6μg/kg/day组观察到腭裂（有些有缺口）、肋骨和颅骨不规则骨化，按AUC换算，这个剂量的全身暴露量相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的3倍。 怀孕家兔于怀孕第6－18天（器官发生期）皮下注射0.2、2、22、156、260μg/kg/day，在2μg/kg/day组观察到不规则骨化，按AUC换算，这个剂量的全身暴露量相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的12倍。 孕小鼠于怀孕第6天开始至哺乳第20天（断乳），皮下注射6、68、760μg/kg/day。产后第2－4天，在6μg/kg/day组观察新生儿死亡数增加，按AUC换算，这个剂量的全身暴露量相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的3倍。

药代动力学

吸收 2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽，达到中位血浆浓度峰值的时间为2.1h。皮下注射剂量为10μg的艾塞那肽注射液，艾塞那肽平均峰浓度(Cmax)为211pg/mL，平均曲线下总面积(AUC0-inf)为1036pg?h/mL。在5－10μg的治疗剂量范围内艾塞那肽的暴露（AUC）按比例增加，但Cmax值增加比相应比例少。在腹部、大腿和手臂等部位皮下注射艾塞那肽注射液后暴露量相似。 分布 皮下注射单剂量艾塞那肽注射液，艾塞那肽的平均表观分布容积为28.3L。 代谢和消除 非临床研究显示艾塞那肽主要通过肾小球滤过及随后的蛋白水解而消除。在人类，艾塞那肽的平均表观清除率为9.1L/h，平均终末半衰期为2.4h。艾塞那肽的这些药物代谢动力学特征是非剂量依赖性的。对大多数人，给药后约10h艾塞那肽浓度仍可测。 特殊人群 肾功能受损 轻、中度肾功能损伤（肌酐清除率30－80mL/min）患者的艾塞那肽清除率仅轻度降低，因此无需调整艾塞那肽注射液的剂量。但是对于接受透析治疗的肾终末期疾病患者，艾塞那肽的平均清除率降低至0.9mL/min，而健康受试者为9.1mL/min（参见注意事项，概述）。 肝功能受损 未在急、慢性肝功能受损患者中进行药代动力学研究。因为艾塞那肽主要经肾清除，故推测肝功能异常对艾塞那肽的血浆浓度可能没有影响（参见药代动力学，代谢和消除）。 老年人 患者（年龄范围22－73岁）群体药代动力学分析提示年龄对艾塞那肽的药代动力学特点没有影响。 儿童 未在儿童患者进行艾塞那肽研究。 性别 对男性和女性患者进行的群体药代动力学分析提示性别对艾塞那肽的分布和消除没有影响。 种族 对白种人、西班牙人和黑人患者进行的群体药代动力学分析提示种族对艾塞那肽的药代动力学没有明显影响。 肥胖 对肥胖（BMI≥30kg/m2）和非肥胖患者进行的群体药代动力学分析提示肥胖对艾塞那肽的药代动力学没有明显影响。

注意事项

对于胰岛素依赖型患者本品不可以替代胰岛素。本品不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。 接受本品治疗的患者在上市后报告中有急性胰腺炎的病例，应告知患者剧烈的腹痛并可能伴有呕吐是急性胰腺炎的典型症状。一旦疑似胰腺炎，应停止使用本品及其它可疑的药物，同时进行确诊检查及适当的治疗。对确诊为胰腺炎但并未确定出其它原因引起的胰腺炎，不推荐恢复使用本品。 不推荐本品用于终末期肾脏疾病或严重肾功能不全(肌苷消除率<30m1/min)的患者。接受透析的终末期肾脏疾病患者，由于胃肠道不良反应．不能很好地耐受单剂量5微克本品。 尚未进行本品在严重胃肠道疾病(包括胃轻瘫)患者中的研究。本品通常可引起胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。因此，不推荐本品用于严重胃肠道疾病患者。 本品对18岁以下患者的安全性和有效性尚未确立。(参见[药代动力学]) 尚未进行本品与胰岛素、D-苯丙氯酸衍生物、氯茴苯酸类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、普兰林肽(amy1inomlmetics)或二肽基肽酶IV抑制剂(dipeptidy1peptidase-4inibitors)合用的研究。 已有罕见的自发报告有肾功能改变，包括血清肌酐升高，肾功能损伤，慢性肾功能衰竭恶化和急性肾功能衰竭，有些需要血液透析。部分上述情况发生在接受一种或多种影响肾功能/水化状态的药理学制剂和/或出现恶心、呕吐／腹泻这些可能影响水化状态征状的患者中，合用药物包括血管紧张素转化酶抑制剂，非甾体抗炎药和利尿药。停止使用产生潜在病因的药物(包括艾塞那肽)并给予支持性治疗，观察到肾功能改变可以逆转。在临床前和临床研究中未见艾塞那肽对肾脏有直接危害。(参见[不良反应]中“自发报告”) 罕见急性胰腺炎的自发报告。应告知患者急性胰腺炎的典型症状：持续、剧烈的腹痛。并且一旦疑似为胰腺炎，应停止使用艾塞那肽。给予支持性治疗后胰腺炎可治愈，但有非常罕见的病例出现胰腺坏死、出血性胰腺炎和/或死亡。如果确诊为胰腺炎，不推荐恢复使用艾塞那肽。 自本品上市以来，有一些关于华法林和本品合用后出现INR（国际标准化比率)升高、有时伴有出血的自发报告(参见[药物相互作用]及[不良反应])。 低血糖 与安慰剂合用磺酰脲类相比，本品合用磺酰脲类低血糖发生率升高。为了降低本品合用磺酰脲类发生低血糖的风险，可考虑减少磺酰脲类药物的剂量(参见[用法用量])。 然而，与安慰剂合用二甲双胍相比，未观察到本品合用二甲双胍后低血糖的发生率增高，与安慰剂合用噻唑烷二酮类相比，本品合用噻唑烷二酮类后低血糖的发生率相似。当本品作为单一疗法使用时，低血糖的发生率为5％，而安慰剂为1％。 在健康志愿者的的随机、双盲、对照研究中，本品不会改变反调节激素对胰岛素诱发的低血糖的应答。 驾驶和操作机器的影响 当艾塞那肽与碘酰脲类药物合用时，应告知患者在驾驶或操作机器时采取必要措施防止发生低血糖。

禁忌

禁用于已知对艾塞那肽或本品其它成份高度敏感的患者。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠 根据AUC,当小鼠的全身暴露量为人体最大推荐剂量（20微克/天)暴露量的3倍时，艾塞那肽可造成小鼠胚胎和新生仔生长迟滞及骨骼效应。根据AUC，当兔全身暴露量（AUC）相当于人体最大推荐剂量(20微克／天)暴露量的12倍时，艾塞那肽可造成兔骨骼效应。尚无妊娠妇女的足够资料和良好的对照临床研究。因而，只有当本品对胎儿的潜在益处大于潜在风险时．才考虑妊娠期间使用本品。 雌性小鼠从交配前2周开始至交配再至妊娠第7天，皮下注射剂量为6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，即使剂量高达760微克／公斤／天，根据AUC，全身暴露量高达人体最高推荐剂量(20微克/天)暴露量的390倍，亦未见胚胎毒性效应。 在小鼠妊娠的第6至15天(器官发生期)，皮下注射剂量为6、68、460或760微克/公斤/天的艾塞那肽．在6微克/公斤/天剂量组。观察到腭裂(有些伴有缺口)以及不规则的肋骨和颅骨的骨化，根据AUC，此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量(20微克/天)暴露量的3倍。 在兔妊娠的第6—18天(器官发生期)，皮下注射剂量为0.2、2、22、156或260微克/公斤/天的艾塞那肽，在2微克/公斤/天剂量组，观察到不规则骨化。根掘AUC，此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量(20微克/天)暴露量的12倍。 从小鼠妊娠第6天至哺乳第20天（断乳），皮下注射6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在6微克/公斤/天剂量组，观察到产后2-4天新生仔死亡数目增加。根据AUC,此全身暴露量为人体最大推荐剂量(20微克/天)暴露量的3倍。 哺乳妇女 尚不清楚艾塞那肽是否在人乳中分泌。考虑许多药物都在人乳中分泌且艾塞那肽对哺乳婴儿潜在的临床显著不良反应，根据药物对哺乳妇女的重要性，需决定是否停止哺乳或中断给药。对哺乳小鼠的研究表明，艾塞那肽在乳汁中的浓度很低(低于或相当于皮下给药后母体血浆浓度的2.5％)。哺乳期妇女应慎用本品。

儿童用药

尚未确定本品在儿童患者中安全性和有效性。

老年用药

已在282位65岁及以上患者和16位75岁及以上患者中对本品进行了研究，在这些老年患者和年轻患者间没有观察到安全性或有效性的差异。

药物相互作用

本品延缓胃排空作用可减少口服药物的吸收程度和速度。对正在口服需快速通过胃肠道吸收药物的患者，使用本品时应该谨慎。对疗效依赖于阈浓度的口服药物，如抗生素，建议患者在注射本品前至少1小时服用这些药物。如果这些药物需要与食物同服，应建议患者在本品注射的间隔与膳食或点心同时服用。 地高辛 口服地高辛(0．25毫克、每天一次)时，合用重复剂量的艾塞那肽(每次10微克、每日二次)，可降低地高辛的Cmax17％，Tmax延迟约2.5小时，但总体稳态药代动力学暴露量(AUC)无改变。 洛伐他汀 与单独服用洛伐他汀相比，洛伐他汀(40毫克、单剂量)与艾塞那肽注射液(每次10微克、每日二次)合用，洛伐他汀AUC和Cmax分别降低约40％和28％，且Tmax延迟约4小时。在一项为期30周的艾塞那肽对照临床试验中，已服用HMG-CoA还原酶抑制剂的患者使用艾塞那肽注射液，血脂水平与基线相比无相应的改变。 赖诺普利 在服用恒定剂量赖诺普利(5-20毫克/天)的轻、中度高血压患者中，合用本品(每次10微克、每日二次)．不改变赖诺普利稳态Cmax、或AUC，稳态Tmax延迟2小时。患者24小时平均收缩压和舒张压没有改变。 对乙酰氨基酚 在注射10微克本品后的0、1、2和4小时合用对乙酰氨基酚(单次服用1000毫克)，对乙酰氨基酚AUC分别减少21％、23％、24％和14％，Cmax分别下降37％、56％、54％和41％；Tmax从单独使用时0.6小时分别延长至0.9、4.2、3.3和1.6小时。但在给予艾塞那肽注射液前1小时服用对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的AUC、Cmax和Tmax则无显著变化 华法林 在健康志愿者中．毕法林(25毫克)合用重复剂量的艾塞那肽注射液(给药第1-2天：每次5微克，每日二次：给药第3-9天：每次10微克，每日二次)，华法林Tmax约延迟2小时未观察到对华法林S-和R-对映体Cmax或AUC的临床相关作用。本品不改变华法林的药效学(根据INR反应评估)特性。

药物过量

在本品临床试验中，给3位2型糖尿病患者单剂量皮下注射100微克(最大推荐剂量的10倍)的过量艾塞那肽。过量的效应包括严重恶心、严重呕吐及血糖浓度快速降低。3位患者中的1位出现了严重低血糖，需要非肠道给予葡萄糖治疗。3位受试患者均恢复且无合并症。在过量情况下，应根据患者的临床体征和症状进行适当支持治疗。

药代动力学

吸收 2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽后2.1小时达到中位血浆峰浓度。皮下注射10微克艾塞那肽后，平均血浆峰浓度（Cmax）为211pg／m1，且总体平均药时曲线下面积(AUCa.inf)为1036pg?h／m1。在5-10微克的治疗剂量范围内，艾塞那肽暴露量(AUC)与剂量比例增加。而Cmax值的增加增加低于剂量增加比例。本品在腹部、大腿或上臀皮下注射的暴露量相似。

执行标准

JX20080117

批准文号

注册证号H20090381

贮藏

在使用前，本品于原包装盒中避光于2℃-8℃（36℉-46℉）冷藏保存。 开始使用后，本品在不高于25℃（77℉）的室温条件下可保存30天。 本品不冷冻，冷冻后不可使用！ 注射笔从首次使用至30天后，即使注射笔内尚余药液，也应丢弃。 本品应贮于儿童接触不到的地方！ 超过有效后不得使用本品！

有效期

二年

生产企业

原装产地：BaxterPharmaceuticalSolutionsLLC（美国） 分包装产地：BaxterPharmaceuticalSolutionsLLC（德国）