在售 百泽安 10ml:100mg

核准日期

2019年12月26日

修改日期

2020年04月09日

药品名称

通用名称：替雷利珠单抗注射液 商品名称：百泽安
英文名称：TislelizumabInjection
汉语拼音：TileilizhuDankangZhusheye

成份

活性成份：替雷利珠单抗，针对程序性死亡受体-1(PD-1)的人源化单克隆抗体(IgG4变体)。 辅料：柠檬酸钠二水合物、柠檬酸一水合物、L-组氨酸盐酸盐一水合物、L-组氨酸、海藻糖二水合物、聚山梨酯20和注射用水。

性状

本品为澄清至可带轻微乳光，无色至淡黄色液体。

适应症

经典型霍奇金淋巴瘤 本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。 本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实本品治疗相对于标准治疗的显著临床获益。 尿路上皮癌 本品适用于PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。 本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实本品治疗相对于标准治疗的显著临床获益。 非小细胞肺癌 本品联合紫杉醇和卡铂用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。 本品联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晩期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。 肝细胞癌 本品适用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的治疗。 本适应症是基于一项II期临床试验的客观缓解率和总生存期结果给予的附条件批准。 本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实本品治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

规格

10ml:100mg

用法用量

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。 在局部晚期或转移性尿路上皮癌中使用本品应选择PD-L1高表达的患者。PD-L1表达由国家药品监督管理局批准的检测方法进行评估。 PD-L1表达是通过免疫组化法进行测定，PD-L1高表达定义为： ?如果肿瘤浸润免疫细胞数＞1％,则定义为≥25％的肿瘤细胞或≥25％的免疫细胞存在PD-L1表达； ?如果肿瘤浸润免疫细胞数≤1％,则定义为≥25％的肿瘤细胞或所有免疫细胞(100％)存在PD-L1表达。 推荐剂量 本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为200mg,每3周给药1次。用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 本品与化疗联用时，若为同日给药则先输注本品。 有可能观察到非典型疗效反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小或新病灶消失)。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有初步的疾病进展表现，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药，不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南，请参见表lo有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见[注意事项]。? 特殊人群 肝功能不全 适用于非肝细胞癌患者：轻度肝功能不全患者无需进行剂量调整，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用，没有对重度肝功能异常患者进行本品的相关研究。 适用于肝细胞癌患者：轻度、中度肝功能不全患者无需调整剂量，没有对重度肝功能异常患者进行本品的相关研究。 肾功能不全 目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据,重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度或中度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 儿童人群 尚无本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。 老年人群 本品目前在365岁的老年患者中应用建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。 给药方法 本品仅供静脉输注使用。第一次输注时间应不短于60分钟；如果耐受良好，则后续每一次输注时间应不短于30分钟。输注时所采用的输液管须配有一个无菌、无热原、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径0.2或0.22pm）。 本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。将本品用注射用氯化钠溶液（9mg/ml,0.9％）稀释至l~5mg/ml之间的浓度后进行静脉输注。 给药前药品的稀释指导如下： 溶液制备和输液 ?请勿摇晃药瓶。 ? 药品从冰箱中取出后，稀释前可在室温下（25。。及以下），最长放置2小时。 ?应目视检查注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种澄清至微乳光、无色至淡黄色液体。如观察到可见颗粒或异常颜色，应弃用药物。 ? 抽取两瓶本品注射液（共20ml,含本品200mg）,转移到含有注射用氯化钠溶液（9mg/ml,0.9％）的静脉输液袋中，制备终浓度范围为l~5mg/ml。将稀释液缓慢翻转混匀。 ? 本品不含任何防腐剂。建议从冰箱取出后立即进行溶液制备，稀释后溶液建议立即使用。如不能立即使用，稀释液可保存不超过24小时，该24小时包括冷藏条件下（2~8°C）储存不超过20小时，以及恢复至室温（25°C及以下）且完成输液不超过4小时。 ?本品不得冷冻。 ?请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。 ?本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用的药物。

不良反应

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由本品引起的不良反应近似发生率。由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特性总结 单药治疗 本产品单药治疗的安全性信息来自五项单药临床研究（BGB-A317-001[N=451],BGB-A317-102[N=300]、 BGB-A317-203[N=70]、 BGB-A317-204[N=113]）和BGB-A317-208[N=249],共涉及1183例患者。肿瘤类型包括肝细胞癌（N=317）、尿路上皮癌（N=152）、非小细胞肺癌（N=105）、食道癌（N=81）、胃癌（N=78）、经典型霍奇金淋巴瘤（N=70）、结直肠癌（N=54）、卵巢癌（N=51）、肾细胞癌（N=37）、黑色素瘤（N=36）、乳腺癌（N=32）、头颈部鳞状细胞癌（N=29）、鼻咽癌（N=27）、胆管癌（N=18）、胰腺癌（N=1O）、小细胞神经内分泌癌（N=1O）、肉瘤（N=10）、间皮瘤（N=9）、宫颈癌（N=7）、及其他患者数少于7的肿瘤（N=50）。上述五个研究中745例接受了200mg每3周1次的本品治疗，355例接受了5mg/kg每3周1次的本品治疗，各有26例分别接受了2mg/kg或5mg/kg每2周1次的本品治疗，21例接受了2mg/kg每3周1次的本品治疗，7例接受了10mg/kg每2周1次的本品治疗，3例接受了0.5mg/kg每2周1次的本品治疗。本品中位给药时间为17周（范围：0.6~160.4周），36.0％的患者接受本品治疗26个月，19.9％的患者接受本品治疗212个月。 接受本品单药治疗的1183例患者中所有级别的不良反应发生率为63.9％,发生率210％的不良反应包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、皮疹及疲乏。3级及以上不良反应发生率为17.3％,发生率N1％的包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、Y-谷氨酰转移酶升高、贫血、肺炎（非感染性）及肺部感染。与化疗联合治疗本产品与化疗联合一线治疗鳞状及非鳞状非小细胞肺癌患者的安全性信息来自三项临床研究BGB-A317-307[N=238],BGB-A317-304[N=222]和BGB-A317-206非小细胞肺癌队列[N=37],共涉及497例患者。患者均接受了200mg每3周1次的本品治疗。本品中位给药时间为31.9周（范围：2.9-7&7周），66.2％的患者接受本品治疗个月，12.7％的患者接受本品治疗二12个月。 接受本品联合治疗的497例患者所有级别的不良反应发生率为83.5％,发生≥20％的不良反应包括（研究者判定为与本品相关的不良反应发生率）：贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、丙氨酸氨基转移酶升高。发生率22％的3级及以上不良反应包括（研究者判定为与本品相关的不良反应发生率）：中性粒细胞减少症（15.9％）、白细胞减少症（9.7％）、贫血（6.0％）、血小板减少症（6.0％）、肺部炎症（非感染性）（2.8％）和皮疹（2.2％）- 不良反应汇总表 表2列出了本品在临床研究中单药治疗（1183例患者）或与化疗联合治疗（497例患者）中观察到的不良反应。本品单药治疗已知的不良反应，即使可能尚未在本品联合化疗的临床研究中观察到，仍有可能在本品联合化疗的治疗中出现。以下不良反应按系统器官分类和发生频率列出。频率定义为：十分常见（≥1/10）;常见（≥/100至＜1/10）；偶见（≥1/1000至＜1/100）；罕见（≥1/10000至＜1/1000）；十分罕见（＜1/10000）。在各个频率组中，不良反应按首选术语的频率降序排列。本品与化疗联合的不良反应与本品和化疗均可能有关。? 特定不良反应描述 本品单药治疗的特定不良反应来自于上述的五项临床研究共1183例受试者的安全性信息，与化疗联合的特定不良反应来自于上述三项临床研究的497例接受本品与化疗联合治疗的非小细胞肺癌患者。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关不良反应处理的详细指导原则见[注意事项]。 免疫相关性肺炎 在接受本品单药治疗的患者中，共28例（2.4％）发生免疫相关性肺炎，其中1级为3例（0.3％）,2级为11例（0.9％）,3级为13例（1.1％）,5级为1例（0.1％）。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为2.9个月（范围：0.2~20.8个月），中位持续时间为3.4个月（范围：0.1+~17.4XxX个月）。14例（1.2％）患者永久停止本品治疗，12例（1.0％）患者暂停给药。28例中25例（89.3％）患者接受了全身皮质类固醇治疗，中位起始剂量为75mg/天（范围：30.0~350mg/天），中位给药持续时间为0.9个月（范围：0.03~22.6XxX个月）；25例患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量）。28例中15例（53.6％）患者肺炎缓解，至缓解的中位时间为1.7个月（范围：0.3-8.7个月）。 在接受本品与化疗联用的非小细胞肺癌患者中，40例（&0％）发生免疫相关性肺炎，其中1级为12例（2.4％）,2级为14例（2.8％）,3级为9例（1.8％）,4级为2例（0.4％）,5级为3例（0.6％）。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为5.5个月（范围：0.1-13.6个月）。中位持续时间为4.9个月（范围：0.3XxX~10.9个月）。14例（2.8％）患者停止本品治疗，18例（3.6％）患者暂停给药。40例中有32例患者（80.0％）接受了全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为强的松等效剂量67mg/天（范围：10~242mg/天），中位给药持续时间为1.3个月（范围：0.2-9.7XxX个月）。40例中有30例（75.0％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量）。40例患者中有17例（42.5％）患者已缓解，至缓解的中位时间为2.5个月（范围：0.3-10.9个月）。 免疫相关性腹泻及结肠炎 在接受本品单药治疗的患者中共13例（1.1％）发生了免疫相关性结肠炎，1级（1例腹泻，0.1％）,2级（5例结肠炎，0.4％）,3级（共7例，其中4例结肠炎，3例腹泻，0.6％）=至免疫相关性腹泻或结肠炎的中位发生时间为2.0个月（范围：0.07-11.7个月）。中位持续时间为0.5个月（范围：0.03-29.2XxX个月）。有3例（0.3％）患者永久停止本品治疗，有6例（0.5％）患者暂停给药。13例中11例（84.6％）患者接受全身皮质类固醇治疗，其中9例（69.2％）为高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），中位起始剂量为62.5mg/天（范围：30.0~312.5mg/天），中位给药持续时间为0.5个月（范围：0.03-29.7XxX个月）。13例中8例（61.5％）患者腹泻或结肠炎缓解，至缓解的中位时间为0.29个月（范围：0.03~5.3个月）。 在接受本品与化疗联用的非小细胞肺癌患者中，6例（1.2％）患者发生免疫相关性结肠炎，分别为2级和3级各3例（0.6％）。至免疫相关性腹泻或结肠炎的中位发生时间为5.6个月（范围：0.2~&5个月）。有3例（0.6％）患者永久停止本品治疗，有2例（0.4％）患者暂停给药。6例患者均接受全身皮质类固醇治疗，初始剂量为强的松等效剂量75mg/天（范围：40~200mg/天），给药持续时间为0.5个月（范围：0.1-3.1XxX个月）；6例患者均接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松或等效剂量）。6例患者中4例（66.7％）患者腹泻或结肠炎均已缓解，至缓解的中位时间为0.4个月（范围：0.2-0.7个月）。 免疫相关性肝炎 在接受本品单药治疗的患者中，共30例（2.5％）发生免疫相关性肝炎，其中1级为1例（0.1％）2级为9例（0.8％）,3级为18例（1.5％）,5级2例（0.2％）。至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.4个月（范围：0.3-13.1个月），中位持续时间为0.9个月（范围：0.03XxX-16.5XxX个月）。7例（0.6％）患者永久停止本品治疗，19例（1.6％）患者暂停给药。30例中24例（80.0％）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位起始剂量为强的松等效剂量75.0mg/天（范围：30.0~200.0mg/天），中位给药持续时间为1.0个月（范围：0.03~&1个月）；30例中21例（70.0％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量）。30例中15例（50.0％）患者肝炎缓解，至缓解的中位时间为0.6个月（范围：0.1~5.7个月）。 在接受本品与化疗联用的非小细胞肺癌患者中，9例（1.8％）患者发生免疫相关性肝炎，其中1级为1例（0.2％）,3级为6例（1.2％）,4级和5级各1例（0.2％）。至免疫相关性肝炎发生的中位时间为0.7个月（范围：0.3~4.3个月）。中位持续时间为3.2个月（范围：0.1~5.5个月）。4例（0.8％）患者永久停止本品治疗，3例（0.6％）患者暂停给药。9例中有7例患者（77.8％）接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为强的松等效剂量50mg/天（范围：20~100mg/天），中位给药持续时间为2.3个月（范围：0.8~2.9个月）。9例患者中有5例（55.6％％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松或等效剂量）。9例患者中有6例（66.7％）患者已缓解，至缓解的中位时间为3.0个月（范围：0.1~5.5个月）。 免疫相关性肾炎 在接受本品单药治疗的患者中，有6例（0.5％）患者出现免疫相关性肾炎，分别为2级3例（0.3％）,3级2例（0.2％）,5级1例（0.1％）?至免疫相关性肾炎发生的中位时间为1.0个月（范围：0.1~2.1个月）。中位持续时间为6.7个月（范围：0.3XxX-9.4XxX个月）。3例（0.3％）患者永久停止本品治疗，3例（0.3％）患者暂停给药。6例中4例患者（66.7％）接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），中位起始剂量为50.0mg/天（范围：45.0~80.0mg/天），中位给药持续时间为1.4个月（范围：0.03-16.0XxX个月）。6例中2例（33.3％）患者肾炎缓解，至缓解的中位时间为1.9个月（范围：0.9~6.7个月）。 在接受本品与化疗联用的非小细胞肺癌患者中，3例（0.6％）患者发生免疫相关性肾炎和肾功能障碍，其中1级2例（0.4％）,3级1例（0.2％）o至免疫相关性肾炎发生的中位时间为2.3个月（范围：2.2~3.5个月）。中位持续时间为0.4个月（范围：0.2-1.4个月）。无患者永久停止本品治疗，3例（0.6％）患者暂停给药。所有3例患者均接受了全身皮质类固醇治疗，中位起始剂量为强的松等效剂量88mg/天（范围：5~100mg/天），中位给药持续时间为0.6个月（范围：0.1~2.6个月）。3例患者中有2例（66.7％）接受高剂量全身皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松或等效剂量）。3例患者均已缓解，至缓解的中位时间为0.4个月（范围：0.2~1.4个月）。 药品附免疫相关性内分泌疾病 甲状腺功能减退 在接受本品单药治疗的患者中，共86例（7.3％）发生甲状腺功能减退，其中1级为24例（2.0％）,2级为62例（5.2％）。至发生的中位时间为3.5个月（范围：0.7-24.2个月），基于目前的数据，中位持续时间未进行评价（范围：0.03XxX-33.7XxX个月）。无患者永久停止本品治疗，4例（0.3％）患者暂停给药。86例中2例（23％）患者接受全身皮质类固醇治疗，起始剂量为10.0mg/天，中位给药持续时间为1.6个月（范围：0.4XxX-4.8XxX个月）,无患者接受高剂量皮质类固醇治疗。86例中66例（76.7％）患者使用甲状腺激素替代治疗；19例（22.1％）患者缓解，至缓解的中位时间为2.1个月（范围：0.7~7.5个月）。 在接受本品与化疗联用的非小细胞肺癌患者中，57例（11.5％）患者发生免疫相关性甲状腺功能减退，其中1级为30例（6.0％）,2级为27例（5.4％）,无3级以上事件。至发生的中位时间为3.2个月（范围：0.8-13.3个月），中位持续时间为3.3个月（范围：0.03-13.2个月）。4例（0.8％）患者永久停止本品治疗，16例（3.2％）患者暂停给药。57例中35例患者（61.4％）接受了甲状腺激素替代治疗，中位给药持续时间为11.9个月（范围：0.1-13.1XxX个月）；其中25例（43.9％）患者接受了持续甲状腺激素替代治疗。57例患者中有23例（40.4％）患者已缓解，至缓解的中位时间为1.6个月（范围：0.03-7.0个月）。 甲状腺功能亢进 在接受本品单药治疗的患者中，共41例（3.5％）发生甲状腺功能亢进，其中1级为26例（2.2％）,2级为14例（1.2％）,3级为1例（0.1％）。至发生的中位时间为1.4个月（范围：0.6~9.0个月），中位持续时间为1.8个月（范围：0.3~30.2XxX个月）。1例（0.1％）患者永久停止本品治疗，2例（0.2％）患者暂停给药，41例中1例（2.4％）患者接受全身皮质类固醇治疗，起始剂量为20.0mg/天,给药持续时间为25.0天。41例中有12例（29.3％） 患者使用抗甲状腺药物治疗。41例中33例（80.5％）患者缓解，至缓解的中位时间1.4个月（范围：0.3~3.5个月）。 在接受本品与化疗联用的非小细胞肺癌患者中，18例（3.6％）患者发生免疫相关性甲状腺功能亢进，其中1级为16例（3.2％）,2级为2例（0.4％）,无3级以上事件。至发生的中位时间为2.3个月（范围：2.0~9.0个月），中位持续时间为2.3个月（范围：0.5XxX~8.3个月）。无患者永久停止本品治疗，3例（0.6％）患者暂停给药。无患者接受抗甲状腺治疗。18例中14例（77.8％）患者已缓解，至缓解的中位时间为2.3个月（范围：0.7-8.3个月）。 甲状腺炎 在接受本品单药治疗的患者中，共12例（1.0％）发生甲状腺炎，其中1级为9例（0.8％），2级为3例（0.3％）。至发生的中位时间为2.1个月（范围：0.7~20.1个月）。基于目前数据，中位持续时间未评价（范围：0.7-16.0XxX个月）。2例（0.2％）患者暂停给药，无患者永久停止本品治疗。12例中1例（&3％）患者接受全身皮质类固醇治疗，起始剂量为15.0mg/天，给药持续时间为1.2个月。5例（41.7％）患者使用甲状腺激素替代治疗并缓解，其中4（33.3％）例缓解，至缓解的中位时间为1.2个月（范围：0.7~2.5个月）。 在接受本品与化疗联用的非小细胞肺癌患者中，4例（0.8％）患者发生免疫相关性甲状腺炎，其中1级为3例（0.6％）,3级为1例（0.2％）。至发生的中位时间为2.1个月（范围0.8-4.4个月）。中位持续时间为1.8个月（范围：0.6~7.7XxX个月）。无患者永久停止本品治疗，2例（0.4％）患者暂停本品治疗。4例患者中2例（50.0％）患者持续甲状腺激素替代治疗，治疗持续时间分别为5.8XxX个月和11.9XxX个月。4例患者中3例（75.0％）患者已缓解，至缓解的中位时间为1.2个月（范围0.6-2.3个月）。 肾上腺皮质功能不全 在接受本品单药治疗的患者中，有2例（0.2％）患者出现免疫相关肾上腺皮质功能不全，均为2级并导致暂停本品给药。首次给药后至肾上腺皮质功能不全发生的时间分别为2.7个月和10.4个月。2例患者接受了皮质类固醇治疗，起始剂量均为7.5mg/天。从事件发生到缓解的时间分别为3.0XxX和7个月。 在接受本品与化疗联用的非小细胞肺癌患者中，无患者发生免疫相关肾上腺皮质功能不全。 高血糖症及I型糖尿病 在接受本品单药治疗的患者中，5例（0.4％）患者出现免疫相关糖尿病（I型糖尿病）或高血糖症，1级为1例（0.1％）,2级为1例（0.1％）,3级为2例（0.2％）,4级为1例（0.1％）o至发生的中位时间为1.4个月（范围：0.9-10.5个月）。中位持续时间为0.3个月（范围：0.1-20.2XxX个月）。5例患者均未接受皮质类固醇治疗，1例（0.1％）患者永准-1骗久停止本品治疗，1例（0.1％）患者暂停给药。1例3级糖尿病伴发3级酮症患者，至数据截止时，糖尿病酮症缓解；1例4级糖尿病伴发4级酮症的患者，4级糖尿病及酮症得到控制。至数据截止日，另2例1级和2级高血糖症患者均已恢复。至缓解的中位时间为0.2个月（范围：0.1~1.2个月）。 在接受本品与化疗联用的非小细胞肺癌患者中，4例（0.8％）患者出现免疫相关糖尿病（I型糖尿病）或高血糖症，1级、2级、3级、4级各1例（0.2％）o至发生的中位时间为4.1个月（范围：1.0~9.7月），中位持续时间为1.4个月（范围：0.3~5.6XxX个月）。无患者永久停止本品治疗，2例（0.4％）患者暂停给药。4例患者中3例（75.0％）接受了持续激素替代治疗，治疗持续时间范围为1.0个月~5.6个月。4例中2例（50.0％）患者已缓解，至缓解的中位时间为0.6个月（范围：0.3~3.7个月）。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受本品单药治疗的患者中，共78例（6.6％）发生免疫相关性皮肤不良反应，其中1级45例（3.8％）,2级23例（1.9％）,3级7例（0.6％）,4级3例（0.3％）。无患者发生史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnsonsyndrome）或中毒性表皮坏死松解症事件（ToxicEpidermalNecrolysis,TEN）?至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为2.1个月（范围：0.03-27.6个月）。中位持续时间为2.8个月（范围：0.03-30.7XxX个月）。5例（0.4％）患者永久停止本品治疗，9例（0.8％）患者暂停给药。78例中8例（23.1％）患者接受了全身皮质类固醇治疗，中位起始剂量为37.5mg/天（范围：10.0~183.3mg/天），中位给药持续时间为0.2个月（范围：0.03-6.2XxX个月），10例（12.8％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量）。78例中46例（59.0％）患者缓解，至缓解的中位时间为1.1个月（范围：0.03~15.1个月）。 在接受本品与化疗联用的非小细胞肺癌患者中，18例（3.6％）患者发生免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为3例（0.6％）,2级为4例（0.8％）,3级为11例（2.2％）,无4级和5级事件。至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为2.3个月（范围：0.1-7.9个月）。中位持续时间为1.2个月（范围：0.3-9.9XxX个月）。1例（0.2％）患者永久停止本品治疗，9例（1.8％）患者暂停给药。18例患者中有16例（88.9％）患者接受了全身皮质类固醇治疗，中位起始剂量为强的松等效剂量45mg/天（范围：5~100mg/天），中位给药持续时间为0.4个月（范围：0.03~0.9XxX个月）。18例患者中有10例（55.6％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松或等效剂量）；18例患者中有14例（77.8％）患者已缓解，至缓解的中位时间为0.9个月（范围：0.3~3.8个月）。 免疫相关性胰腺炎 在接受本品单药治疗的患者中，5例（0.4％）发生免疫相关性胰腺炎，其中4例（0.3％）患者出现3级免疫相关性胰腺炎、淀粉酶升高、脂肪酶升高，1例（0.1％）患者出现4级淀粉酶升高。至免疫相关性胰腺炎发生的中位时间为4.1个月（范围：1.0-10.2个月）。中位持续时间为0.7个月（范围：0.5~8.4XxX个月）。1例患者发生3级胰腺炎永久停用本品，胰腺炎恢复后伴发3级I型糖尿病，接受胰岛素治疗0.7个月；另外1例3级胰腺炎患者伴有4级淀粉酶升高，该患者接受全身性皮质类固醇治疗，起始剂量为30mg/天，持续时间为1.4个月。两例3级及4级事件均缓解，持续时间分别为1.8个月和7.5个月。2（0.1％）例患者发生3级淀粉酶升高，发生时间分别为1.0个月及1.4个月，两例患者均未接受全身性皮质类固醇治疗而缓解。 1例（0.1％）患者发生3级血脂肪酶升高，发生时间为第126天，该患者继续接受本品治疗，未接受皮质类固醇治疗。 在接受本品与化疗联用的非小细胞肺癌患者中，无患者发生免疫相关性胰腺炎。 免疫相关性心肌炎 在接受本品单药治疗的患者中，有3例（0.3％）患者出现免疫相关性心肌炎,1例（0.1％）1级，2例（0.2％）3级。至免疫相关性心肌炎发生的中位时间为1.6个月（范围：0.7-3.4个月）。3例患者均接受了皮质类固醇治疗，强的松起始剂量分别为20mg/天、75mg/天和80mg/天。3例（03％）患者均永久停用本品。1例（33.3％）患者心肌炎缓解，至缓解中位时间为4.0天。 在接受本品与化疗联用的非小细胞肺癌患者中，5例（1.0％）患者发生免疫相关性心肌炎，其中2级有3例（0.6％）,3级、5级有1例（0.2％）。至免疫相关性心肌炎发生的中位时间为0.6个月（范围：0.5~5.3个月），中位持续时间为6.0个月（范围：0.2XxX-6.8个月）。5例患者均永久停止本品治疗，5例患者均接受了全身皮质类固醇治疗，中位起始剂量为强的松等效剂量53mg/天（范围：30~100mg/天），中位给药持续时间为2.0个月（范围：1.3~8.2XxX个月）。5例中有4例患者（80.0％）接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松或等效剂量）。5例患者中有4例（80.0％）患者已缓解，至缓解的中位时间为6.0个月（范围：2.1~6.8个月）。 免疫相关性肌炎 在接受本品单药治疗的患者中，有6例（0.5％）患者出现免疫相关性肌炎。分别为1级1例（0.1％）,2级2例（0.2％）,3级1例（0.1％）,4级2例（0.2％）。至免疫相关性心肌炎发生的中位时间为2.1个月（范围：0.5~22.3个月）。中位持续时间为3.4个月 （范围：0.8~11.2XxX个月）。无患者永久停止本品治疗，3例（0.3％）患者暂停给药。4例患者接受皮质类固醇治疗，强的松起始剂量分别为50.0mg/天，中位给药持续时间为0.5个月（范围：0.1~2.0个月）。6例患者中3例（50.0％）患者肌炎缓解，至缓解中位时间为3.2个月（范围：0.8~4.3个月）。 在接受本品与化疗联用的非小细胞肺癌患者中，6例（1.2％）患者发生免疫相关性肌炎，其中2级为1例（0.2％）,3级为3例（0.6％）,4级、5级各为1例（0.2％）。至免疫相关性肌炎发生的中位时间为3.3个月（范围：0.5~7.3个月）。中位持续时间为0.8个月（范围：0.2~2.1个月）。5例（1.0％）患者永久停止本品治疗，3例（0.6％）患者暂停给药。6例中有5例（83.3％）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位起始剂量为强的松等效剂量50mg/天（范围：25~200mg/天），中位给药持续时间为1.8个月（范围：0.2~2.3个月）。6例患者中有4例（66.7％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松或等效剂量）。6例患者中有5例（83.3％）患者已缓解，至缓解的中位时间为0.8个月（范围：0.2~2.1个月）。 其他免疫相关性不良反应 小于1％接受本品治疗的患者发生以下免疫相关性不良反应： 1例2级风湿性多肌痛； 2例2级，2例3级关节炎； 1例2级葡萄膜炎； 2例3级免疫相关性神经系统炎症（包括格林巴利综合征和自身免疫性脑炎各1例）。 本品未发生的，但其他抗PD-1/PD-L1抗体报道的（三1％）免疫相关性不良反应 血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征； 心脏器官疾病：心包炎； 眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Haradadisease）、角膜炎； 免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病； 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、运动功能障碍； 各类神经系统疾病：脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）； 皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnsonsyndrome）＞中毒性表皮坏死松解症（ToxicEpidermalNecrolysis,TEN）、类天疱疮、大疱性皮炎、剥脱性皮炎； 血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫瘢、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（HistiocyticNecrotizingLymphadenitis.又名Kikuchilymphadenitis）＞噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。 输液相关反应 在接受本品单药治疗的患者中，共70例（5.9％）患者出现输液反应，其中3级或4级有6例（0.5％）。最常报告的事件为发热及输液反应，发热35例（3.0％）,输液反应28例（2.4％）o5例（0.4％）患者停用替雷利珠单抗治疗，其中4例因输液反应引起。16例（1.4％）出现剂量暂停，其中12例为输液反应。共有22例（31.4％）接受皮质类固醇治疗，其中6例接受高剂量皮质类固醇治疗（1例1级IRR,3例2级IRR,2例3级IRR）□70例患者中67例（95.7％）在观察或对症治疗后IRR缓解。 在接受本品与化疗联用的非小细胞肺癌患者中，共12例（2.4％）患者出现输液反应，均为1级和2级，无3级及以上。无患者永久停止本品治疗。所有患者均已缓解。 免疫原性 所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。 在接受本品0.5至10mg/kg（每2周1次或每3周1次）或200mg（每3周1次）治疗的患者中，采用电化学发光（ECL）免疫分析法检测血清中是否存在ADA。观察到治疗期间出现的ADA的发生率为19.4％（1549例可评价患者中有301例）。对ADA阳性患者的血清进一步采用竞争性ECL配体结合测定法进行本品的中和抗体（Nab）检测，其中15例（1.0％）患者检测为阳性。在1188例接受推荐剂量（200mg每3周1次）治疗的可评价患者中，238例（20.0％）患者检测到治疗期间出现的ADA,15例（1.3％）患者检测到中和抗体。现有数据分析未见ADA对本品药代动力学和安全性的影响。

禁忌

对活性成份或[成份]项下所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

注意事项

免疫相关不良反应 接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。 对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分2级以及某些特定的3级和4级免疫相关性不良反应须暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应须永久停药（参见[用法用量]）。对于3级和4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，根据临床指征，给予l~2mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到口级。皮质类固醇须在至少一个月的时间内逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。 本品给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到0~1级（除外内分泌疾病），以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至WlOmg/天强的松等效剂量，应永久停药。 免疫相关性肺炎 已经在本品治疗中观察到了免疫相关性肺炎，包括致死病例（参见[不良反应]）。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等，以及放射学改变（例如局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）。疑似免疫相关性肺炎的病例应采用影像学、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染、疾病相关等其他病因。对于2级免疫相关性肺炎的患者，应暂停本品治疗，出现3级或4级或复发性2级免疫相关性肺炎的应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。 免疫相关性腹泻及结肠炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻及结肠炎的报告（参见[不良反应]）。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和基础疾病相关性病因。出现2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应暂停本品治疗。4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时进行影像学和/或内镜检查以确认。 免疫相关性肝炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告（参见[不良反应]）。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。对于非肝细胞癌患者：2级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗。3级或4级免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗。对于肝细胞癌患者:应根据治疗过程中出现的免疫相关肝炎的严重程度并参考基线AST或ALT水平进行暂停给药、永久停药或恢复给药，具体参考表1（参见[用法用量]）。 免疫相关性肾炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎报告（参见[不良反应]）。应定期（每个月）监测患者肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酹升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2级或3级血肌酹升高应暂停本品治疗。4级血肌酹升高应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。 免疫相关性内分泌疾病 甲状腺疾病 在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包活甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎（参见[不良反应]）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2级或3级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2级或3级甲状腺功能亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品治疗并给予皮质类固醇治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于4级甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停止本品治疗。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗（参见[用法用量]）。 垂体炎 应对垂体炎患者的体征和症状进行监测（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全）,并排除其他病因。监测和评估垂体相关的激素水平，必要时进行功能试验，考虑垂体MRI检查和自身免疫性抗体检查。发生症状性2级或3级垂体炎时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。发生4级垂体炎时必须永久停止本品治疗。应继续监测垂体功能、肾上腺功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见[用法用量]）。 肾上腺功能不全 接受本品治疗的患者报告了肾上腺功能不全（参见[不良反应]）。应对肾上腺功能不全患者的体征和症状进行监测，并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能相关的激素水平，必要时进行功能试验。发生症状性2级肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。发生3~4级肾上腺功能不全时必须永久停止本品治疗。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见[用法用量]）。 高血糖症及I型糖尿病 接受本品治疗的患者报告了I型糖尿病（参见[不良反应]）和高血糖症。应对患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状进行监测。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。3级高血糖症或I型糖尿病患者应暂停本品治疗,4级高血糖症或I型糖尿病患者必须永久停止本品治疗，应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗（参见[用法用量]）。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见[不良反应]）。对1级或2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnsonsyndrome）或中毒性表皮坏死松解症（ToxicEpidermalNecrolysis,TEN）时应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。 免疫相关性心肌炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告（参见[不良反应]）。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因，并进行心肌酶谱等相关检查。发生2级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗。心肌炎恢复至0~1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级心肌炎时，应永久停止本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等（参见[用法用量]）。 免疫相关性胰腺炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性胰腺炎及免疫相关性脂肪酶升高的报告（参见[不良反应]）。应对血淀粉酶和脂肪酶（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时）及胰腺炎相关的临床体征和症状进行监测。发生3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2级或3级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生4级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。 免疫相关性血小板减少症 应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。发生3级或4级血小板减少时，应该暂停用药，给予对症支持治疗，直至改善至0~1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗（参见[用法用量]）。 免疫相关性神经系统不良反应 外周神经毒性 发生2级外周神经毒性应暂停本品治疗，3级或4级外周神经毒性必须永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。 重症肌无力 发生2级重症肌无力应暂停本品治疗，给予口服毗噪斯的明治疗，可根据症状增加剂量，并考虑开始给予皮质类固醇治疗。3级或4级重症肌无力必须永久停止本品治疗，开 勺P始皮质类固醇治疗，监测症状、肺功能和神经系统评估，根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗（参见[用法用量]）。 其他免疫相关不良反应 此外，其他接受本品治疗的患者较小可能发生的免疫相关不良反应（参见[不良反应]）。 如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应，应检测是否发生了伏格特-小柳-原田综合征，须全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。 对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生2级或3级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反应（除外内分泌疾病）和任何4级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（参见[用法用量]）o经典型霍奇金淋巴瘤患者异体造血干细胞移植并发症 在同类抗PD-1抗体产品中,在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT）,均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病（VOD）和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用抗PD-1抗体治疗的获益与风险。 输液反应 在使用本品治疗时可能会观察到输液反应，症状包括发热、寒战、恶心、瘙痒症、血管性水肿、低血压、头痛、支气管痉挛、尊麻疹、皮疹、呕吐、肌痛、头晕或高血压。可能发生罕见的危及生命的反应。因此在输液期间应密切监测患者是否出现这些症状和体征。出现2级输液反应时，应降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。如果出现3级或4级输液反应，必须停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗（参见[用法用量]）。 对驾驶和操作机器能力的影响 基于本品可能出现疲乏等不良反应（参见[不良反应]），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。 配伍禁忌 在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医 巴 药产品经相同的静脉通道合并输注。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期 尚无妊娠女性使用本品治疗的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性（参见[药理毒理]）。已知人IgG4会穿过胎盘屏障，作为一种IgG4,本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。 哺乳期 目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少5个月内停止哺乳。 避孕 育龄期妇女在接受本品治疗期间，以及最后一次本品给药后至少5个月内应采用有效避孕措施。 生育力 尚无本品对生育力潜在影响的研究数据，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。

儿童用药

本品用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。

老年用药

在1183例接受本品单药治疗临床试验的患者中，＞65岁老年患者占所有患者数的33.1％,所有级别的药物不良反应发生率为65.0％o老年患者与＜65岁的患者3级及以上的药物不良反应发生率分别为18.2％和16.9％,导致停药的不良反应发生率分别为17.4％和13.1％,导致永久停药的不良反应发生率分别为6.6％和4.9％。 接受本品与化疗联合治疗的非小细胞肺癌老年患者相比＜65岁的较年轻患者，观察到同样的趋势。老年患者应在医生指导下慎用。如需使用，无需进行剂量调整。

药物相互作用

本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。 因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见[注意事项]）。 当本品与化疗联用时，若为同日给药则先输注本品。适当时，可根据该联用化疗药品说明书给予皮质类固醇进行预防用药预防化疗相关不良反应。

药物过量

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

临床试验

经典型霍奇金淋巴瘤 在一项在中国开展的单臂、多中心、II期研究（BGB-A317-203）中评估了本品单药用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的疗效和安全性。入组患者为经中心病理组织学确认的、既往自体干细胞移植（ASCT）治疗无效或疾病进展、或接受过至少两线系统治疗且不适合自体干细胞移植的cHL患者。患者必须有至少一个可测量病灶，定义为最长径＞1.5cm的结节病灶，或最长径＞lcm的结外病灶；美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOGPS）为0或1,并有足够的器官功能（包括肝脏、肾脏、骨髓、心肺功能等）。有中枢神经系统淋巴瘤、间质性肺病、自身免疫性疾病、需要全身治疗的严重急性或慢性感染的患者、首次研究药物给药前100天内曾进行自体干细胞移植或首次研究药物给药前4周内接受过任何抗肿瘤治疗的患者均被排除。 患者接受本品固定剂量200mg每3周一次静脉给药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性，治疗期间不允许升高或降低剂量，允许剂量延迟。肿瘤影像学评估采用增强CT和PET-CT,增强CT检查时间为筛选期、第12、18、30、42、57周以及之后的每15周；PET-CT检查时间为筛选期、第12、24、42、57周以及之后的每30周。 入组的70例患者均为中国患者。全分析人群（FAS）定义为：挽救化疗后接受自体干细胞移植，之后复发或进展；对于未接受自体干细胞移植的受试者则要求：第一线化疗须为全身多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。1）对于难治患者，指接受N2个周期化疗未达到部分缓解（PR）；或者接受34个周期化疗未达完全缓解（CR）；如最佳疗效或结束原因为疾病进展（PD）则化疗周期数不作要求。2）对于复发患者，要求复发前近期内至少接受过二线化疗。符合上述FAS定义的患者共65人。 FAS人群中，患者中位年龄为31岁（范围：18至69岁）,其中39例患者（60％）为男性患者。基线时，患者ECOG评分分别为0（72.3％）或1（27.7％）。距离初次诊断的中位时间为25.1个月，既往治疗线数的中位数为3线（范围：2至11）,既往治疗线数>3个的占64.6％。20％的患者既往接受过自体干细胞移植，30.8％的患者既往接受过放疗，4.6％的患者接受过维布妥昔单抗治疗。最常见的病理亚型为结节硬化型58.5％,临床分期以III、IV期为主，占83％o36.9％的患者基线时存在B症状，最常见症状为发热，47例患者存在肺部或纵隔病灶，10.8％的患者有巨大肿块，19例患者基线存在淋巴瘤骨髓浸润。 本研究的主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）,定义为最佳疗效为CR和PR的患者百分率，由IRC根据Lugano2014标准进行疗效评估。次要疗效终点包括由IRC评估的无进展生存期（PFS）,缓解持续时间（DOR）,完全缓解率（CRR）和至疾病缓解时间（TTR）。 65例患者中位随访时间为14个月，最后1例入组受试者至少随访12个月。其关键有效性结果总结见这一分析集中的主要疗效数据，见表3。 局部晚期或转移性尿路上皮癌 在一项单臂、多中心、II期研究（BGB-A317-204）中评价了本品单药用于治疗含钳化疗治疗期间或治疗后出现疾病进展的PD-L1高表达局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的有效性和安全性。共入组113例患者接受200mg本品每3周1次静脉给药，直至发生疾病进展、不可耐受的毒性或由于其他原因撤销同意书。入组患者必须有至少一个由研究者评估符合RECIST1.1版定义的可测量病灶;患者既往接受至少一种含钳方案治疗且不适合手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌期间或治疗后出现疾病进展或疾病复发，包括既往采用含钳方案进行新辅助或辅助化疗12个月内进展的患者。既往用于治疗转移性尿路上皮癌的系统性治疗方案不能超过两线。有活动性自身免疫性疾病或存在自身免疫性疾病病史且可能复发的患者，需接受皮质类固醇（强的松或同等药物剂量＞10mg/天）或其他免疫抑制剂治疗的患者，存在活动性脑转移、HIV感染和活动性乙肝或丙肝的患者均被排除。PD-L1 表达状态使用VentanaPD-L1（SP263）抗体通过免疫组化法在中心实验室进行测定。PD-L1高表达的受试者方可入选。PD-L1高表达的定义是： ? 如果肿瘤浸润免疫细胞数＞1％,则定义为≥25％的肿瘤细胞或≥25％的免疫细胞存 在PD-L1表达。 ?如果肿瘤浸润免疫细胞数≤1％,则定义为≥25％的肿瘤细胞或所有免疫细胞（100％）存在PD-L1表达。 根据临床试验方案定义的有效性可评价人群为基线时由IRC根据RECIST1.1版评估具有可测量病灶的患者（104例），且排除了3例铀类化疗不耐受的患者。符合该有效性可评价人群的患者共101例。患者的中位年龄为62.0岁（范围：36-81岁）。其中75例为男性（74.3％）,98例来自中国（97.0％）。51.5％的患者基线ECOG体能状态评分为1。75.2％的患者发生内脏器官转移，其中24.8％的患者发生肝转移。24.8％的患者仅发生淋巴结转移。从初次诊断尿路上皮癌至入组研究的中位时间为17.7个月（范围：2.9-125.7个月）。原发性肿瘤的最常见部位为膀胱（45例，44.6％）,其次为肾盂（29例，28.7％）和输尿管（20例，19.8％）-所有患者均为尿路上皮移行细胞癌，79.2％为高级别尿路上皮癌。所有患者的疾病在基线时均为晚期（IV期）。所有患者均接受过至少1个含钳类药物的治疗方案。入组前的末次治疗结束时间至入组研究的中位时间为4.0个月（范S：0.7-42.8月）。末次治疗的目的17.8％为针对疾病进行的新辅助或辅助治疗,65.3％为一线治疗,16.8％为二线治疗。 该研究从首次用药起每9周（±1周）进行一次肿瘤状态的影像学评估。由IRC根据RECIST1.1版，同时由研究者根据RECIST1.1版和irRECIST进行肿瘤评估。 主要有效性终点是由IRC根据RECIST1.1版评估的基线期有可测量病灶的受试者的总体缓解率（ORR）,次要疗效终点包括由IRC评估的无进展生存期（PFS）,缓解持续时间（DOR）,疾病控制率（DCR）,以及由研究者评估的总体缓解率（ORR）,无进展生存期（PFS）,缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）。最后1例入组受试者至少随访12个月。关键有效性结果总结见表4。 基于研究者评估基线期有可测量病灶的受试者，排除3例钳类化疗不耐受的受试者，共110例，研究者评价的ORR为24.5％(95％CI:16.84,33.67),包括5例CR及22例PR患者。DCR为42.7％(95％CI:33.34,52.52),中位缓解持续时间未达到(95％CI:10.41,NE)o中位PFS为2.2个月(95％CI:2.07,4.04),6个月的PFS率为33.6％(95％CI:24.88,42.53),12个月的PFS率为25.0％(95％CI:17.21,33.46)。中位OS为10.1个月(95％CI:7.46,13.01),6个月的OS率为66.5％(95％CI:56.75,74.59),12个月的OS率为42.8％(95％CI:33.26,51.92)。 非小细胞肺癌（NSCLC） 局部晩期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗 在一项多中心、随机、开放、III期临床研究（BGB-A317-307）中评价了替雷利珠单抗联合化疗用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的有效性和安全性。研究入组360例未经治疗的无法进行根治性手术或放疗的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者，按照1：1：1随机分配并接受替雷利珠单抗200mg联合紫杉醇175mg/m2及卡钳AUC5mg/ml/min（A组，n=120）或替雷利珠单抗200mg联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）100mg/m2及卡钮AUC5mg/ml/min（B组，n=119）或紫杉醇175mg/m2及卡钳AUC5mg/ml/min（C组，n=121）o以上治疗静脉输注每3周1次。经过4~6个周期（具体周期数由研究者决定）后,A组和B组继续接受替雷利珠单抗200mg每3周1次治疗直至疾病进展或不可接受的毒性，出现疾病进展但经研究者评价仍可临床获益的患者可继续接受替雷利珠单抗治疗；C组患者疾病进展后可交叉接受替雷利珠单抗200mg每3周1次治疗。 360例患者中，中位年龄62.0岁，64.7％为65岁以下；91.7％为男性；23.6％美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOGPS）为0分，76.4％为1分；33.9％为HIB期，66.1％为IV期；16.4％既往无吸烟史；40％程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达＜1％,25.3％PD-L1表达21％且＜49％,34.7％PD-L1表达250％；8.1％既往接受抗肿瘤手术，4.4％既往接受抗肿瘤放射治疗，8.1％既往接受抗肿瘤化学治疗。三组基线年龄、性别、ECOG评分、分期、既往吸烟史、PD-L1表达、既往抗肿瘤治疗史具有可比性。 主要研究终点为由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）,次要终点包括由IRC评估的客观缓解率（ORR）、由IRC评估的持续缓解时间（DoR）等。替雷利珠单抗联合紫杉醇及卡钳的关键性有效性结果总结见表5,Kaplan-Meier生存曲线见图1。由于注射用紫杉醇（白蛋白结合型）相同适应症尚未获批，因此表5及图1仅提供BGB-A317-307研究中替雷利珠单抗联合紫杉醇及卡钳（A组），紫杉醇及卡钳（C组）数据。? 在一项多中心、随机、开放、III期临床研究（BGB-A317-304）中评价了替雷利珠单抗联合化疗用于未经系统化疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的有效性和安全性。研究入组334例未经系统化疗的无法进行根治性手术或放疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，排除了EGFR敏感突变或ALK基因重排患者，按照2：1随机分配并接受替雷利珠单抗200mg联合培美曲塞500mg/m2及卡AUC5mg/ml/min或顺75mg/m2（A组，n=223）或培美曲塞500mg/m2及卡AUC5mg/ml/min或顺^075mg/m2（B组，n=lll）。顺钳或卡钳的选择由研究者决定。以上治疗静脉输注每3周1次。经过4~6个周期（具体周期数由研究者决定）后，A组继续接受替雷利珠单抗200mg联合培美曲塞500mg/n?每3周1次治疗直至疾病进展或不可接受的毒性，出现疾病进展但经研究者评估仍可临床获益的患者可继续接受替雷利珠单抗治疗；B组继续接受培美曲塞500mg/m2每3周1次治疗直至疾病进展或不可接受的毒性，患者疾病进展后可选择性交叉接受替雷利珠单抗200mg每3周1次治疗。 监 334例患者中，中位年龄61.0岁，71.0％为65岁以下；74.0％为男性；23.4％美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOGPS）为0分，76.6％为1分;18.3％为HIB期，81.7％为IV期；26.6％ALK基因重排状态未知，73.4％不伴有ALK基因重排；36.2％既往无吸烟史；43.1％程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达＜1％，24.0％PD-L1表达乞1％且別9％,32.9％PD-L1表达250％；10.8％既往接受抗肿瘤手术，8.1％既往接受抗肿瘤放射治疗，6.9％既往接受抗肿瘤药物治疗。两组基线年龄、性别、ECOG评分、分期、既往吸烟史、PD-L1表达、既往抗肿瘤治疗史具有可比性。 主要研究终点为由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）,次要终点包括由IRC评估的客观缓解率（ORR）、由IRC评估的持续缓解时间（DoR）等。关键性有效性结果总结见表6,Kaplan-Meier生存曲线见图。 肝细胞癌 在一项全球开展的单臂、多中心、开放性，II期研究(BGB-A317-208)中评估了本品单药用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的肝细胞癌(HCC)的疗效和安全性。入组患者为组织学检查证实为巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)C期或不适合局部区域治疗或在局部区域治疗后复发且尚无治愈疗法的BCLCB期的HCC,肝脏功能为Child-PughA级。活动性自身免疫性疾病或需要全身免疫抑制治疗的患者被排除。 患者接受替雷利珠单抗固定剂量200mg每3周一次静脉给药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。如研究者认为患者受益，患者可于疾病进展后继续替雷利珠单抗治疗。肿瘤影像学评估检查时间为筛选期、第6、12、18周以及之后的每9周。 理入组的249例患者中，49％为中国患者,51％为欧洲患者。全分析人群（FAS）定义为：至少接受了一剂替雷利珠单抗治疗的患者。符合上述FAS定义的患者共249人。 FAS人群中，患者中位年龄为62岁（范围：28至90岁），其中217例患者（87.1％）为男性患者。基线时，患者ECOG评分分别为0（51.8％）或1（48.2％）。所有患者均接受过全身抗癌治疗，其中138例（55.4％）患者接受过1种全身治疗，111例（44.6％）患者接受过至少2种全身治疗。63.9％的患者有病毒性肝炎病史；51.4％的患者有乙肝病史；14.5％的患者有丙肝病史。90.4％的患者为BCLC分期C期；80.3％的患者有肝外转移。 本研究的主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）,定义为最佳疗效为CR和PR的患者百分率，由IRC根据RECIST1.1版进行疗效评估。次要疗效终点包括：总生存期、由研究者评估的ORR、由研究者或IRC评估的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）o 研究中位随访时间为12.4个月。其关键有效性结果总结见这一分析集中的主要疗效数据，见表7。

药理毒理

药理作用 本品为人源化重组抗PD-1单克隆抗体。T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤细胞的免疫监视。本品与人重组PD-1结合的EC50为0.12nM,Ko值为1.45XW10M(PD-1低密度)、1.10X10nM(PD-1高密度)，抑制PD-1与PD-L1结合的IC50约为0.5nM,抑制PD-1与PD-L2结合的IC50约为0.4~0.6nM。 毒理研究 遗传毒性 本品尚未进行遗传毒性试验。 生殖毒性 本品未进行生殖毒性试验。 本品在食蟹猴重复给药毒性试验中，雌、雄动物生殖器官均未见肉眼可见的病变或组织病理学改变。 通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予本品有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于本品的作用机制，胎仔暴露于本品可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。 致癌性 本品尚未进行致癌性试验。 其它毒性 文献资料显示，在动物模型中抑制PD-1信号可加重感染和炎症反应。结核分枝杆菌感染的PD-1基因敲除小鼠较野生型小鼠存活率明显下降，同时细菌增殖和炎症反应增加。PD-1基因敲除小鼠感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后存活率下降。

药代动力学

本品的药代动力学数据来自于三项临床研究（BGB-A317-001,BGB-A317-102和BGB-A317-203）的798例晚期恶性肿瘤患者的群体药代动力学分析，及128例晚期恶性肿瘤患者的非房室模型药代动力学分析。上述患者每两周接受0.5、2、5或l0mg/kg,或每三周接受2或5mg/kg,或每三周接受200mg本品。单次静脉输注本品后，在0.5mg/kg至10mg/kg剂量范围内，药物暴露量（Cmax和AUC0一14d）随剂量成比例增加。 吸收 本品采用静脉输注方式给药，因此生物利用迅速且完全。 分布 中国晚期实体瘤患者（n=19）单次静脉输注本品200mg后，本品的平均分布容积（土SD）为4.41±1.04L。 基于群体药代动力学分析，本品稳态分布容积（Vss）为5.24L。 消除 中国晚期实体瘤患者（n=20）单次静脉输注本品200mg后，本品的平均清除率（土SD）为0.247±0.0918L/天，平均半衰期（土SD）为13.3±2.95天。 基于群体药代动力学分析，本品清除率为0.164L/天，个体间变异为32.2％，终末半衰期约为26天。 特殊人群药代动力学 儿童与青少年 本品尚无儿童及青少年人群的临床试验数据。 肾损害 本品尚未开展直接评价肾功能损害对药代动力学影响的临床试验。 基于群体药代动力学分析，轻度或中度肾损害未对本品药代动力学产生显著影响。本品在重度肾损害患者中尚无足够数据。 肝损害 本品尚未开展直接评价肝功能损害对药代动力学影响的临床试验。 基于群体药代动力学分析，轻度肝损害未对本品药代动力学产生显著影响。本品在中度和重度肝损害患者中尚无足够数据。

贮藏

于2~8°C避光保存和运输，请勿冷冻。

包装

1瓶/盒。

有效期

24个月。

执行标准

YBS00302021

批准文号

国药准字S20190045

药品上市许可持有人

企业名称：百济神州（上海）生物科技有限公司 企业地址：中国（上海）自由贸易试验区蔡伦路780号4楼D座

受托生产企业

企业名称：勃林格殷格翰生物药业（中国）有限公司 生产地址：中国（上海）自由贸易试验区哈雷路1090号 包装地址：中国（上海）自由贸易试验区李时珍路257号 邮政编码：201203 企业名称：广州百济神州生物制药有限公司 生产地址：广州市黄埔区康耀南路83号 邮政编码：510130

医学咨询电话

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