汉曲优150mg*1瓶

警告

心功能不全，输注反应，肺部反应和胚胎毒性 心功能不全 曲妥珠单抗会导致亚临床和临床心力衰竭，其发生率和严重程度在曲妥珠单抗合并蒽环类抗生素治疗的患者中最高。在给予曲妥珠单抗治疗前以及治疗过程中需对左心室功能进行评估。在临床显著的左心室功能下降转移性乳腺癌患者和辅助治疗患者中，应停止曲妥珠单抗治疗。 输注反应；肺部反应 曲妥珠单抗会导致严重的输注反应和肺部反应。有报道发生致命的输注反应。大多数情况下，症状发生在曲妥珠单抗输注过程中或24小时内。对于发生呼吸困难或临床显著的低血压患者，应当立即停止输注曲妥珠单抗，并对患者进行监控直至症状完全消失。发生过敏、血管性水肿、间质性肺炎或者急性呼吸窘迫综合征的患者应停止输注。 胚胎毒性 孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。向患者提示这些风险以及采取有效的避孕措施的必要性。

药品名称

通用名称:注射用曲妥珠单抗 商品名称:汉曲优
英文名称:TrastuzumabforInjection
汉语拼音：ZhusheyongQutuozhuDankang

成份

活性成分：曲妥珠单抗。 曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)生产的，纯化过程包括特定的病毒灭活和去除步骤，采用的是用亲合色谱法和离子交换法。 辅料：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，α,α-海藻糖二水合物，聚山梨醇酯20。

性状

每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末150mg，为白色至淡黄色块状疏松体。溶解后为无色至淡黄色，澄清至微乳光溶液，供静脉输注用。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml。

适应症

转移性乳腺癌： 本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。 早期乳腺癌： 本品适用于HER2阳性的早期乳腺癌： ●接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗。 ●多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗。 ●与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗。 ●与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径＞2cm的乳腺癌。 转移性胃癌： 本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。 曲妥珠单抗只能用于HER2阳性的转移性胃癌患者，HER2阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2XxX/FISHXxX结果。

用法用量

请按‘输液准备’的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。 请勿静推或静脉快速注射。 在本品治疗前，应进行HER2检测。 使用其他任何生物制品替代需征得处方医师的同意。 本品应通过静脉输注给药。 早期和转移性乳腺癌 每周给药方案 初次负荷剂量:建议本品的初次负荷量为4mg/kg。静脉输注90分钟以上。 维持剂量:建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。 3周给药方案 初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每三周给药一次。且重复6mg/kg每三周给药一次时输注时间约为90分钟。如果患者在第一次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。 转移性胃癌 建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为8mg/kg,随后6mg/kg每三周给药一次。首次输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病进展。 疗程 ?转移性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。 ?乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗治疗1年或至疾病复发（视何者为先）。不建议EBC延长治疗超过1年。 ?转移性胃癌患者使用曲妥珠单抗治疗至疾病进展或不可耐受的毒性。 剂量调整 *输注反应* ?对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率 ?对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注 ?对发生严重和危及生命的输注反应患者:强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注 心肌毒性 曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数（LVEF）的检测，治疗期间也须经常密切监测LVEF。出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF ?LVEF较治疗前绝对数值下降≥16％。 ?LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10％。 ?4－8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15％，可恢复使用曲妥珠单抗。 ?LVEF持续下降（＞8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。 减量 临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。在化疗导致的可逆的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用本品，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。在此期间应密切监测患者是否出现中性粒细胞减少并发症。 漏用 如果患者漏用曲妥珠单抗未超过一周，应尽快对其给予常规维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案;2mg/kg;每三周一次的给药方案：6mg/kg),不需等待至下一治疗周期。此后，对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在7天或者21天后给予维持剂量的曲妥珠单抗。 如果患者漏用曲妥珠单抗已超过一周，应重新给予初始负荷剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：4mg/kg;每三周一次的给药方案：8mg/kg)输注时间为90分钟。此后，对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在7天或者21天后给予维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2mg/kg;每三周一次的给药方案：6mg/kg). 输液准备 配置过程中，应当仔细处理曲妥珠单抗。避免产生过多的泡沫，不要摇晃配好的曲妥珠单抗溶液，以免影响从药瓶中吸取的曲妥珠单抗的剂量。 溶液配制 本品不包含防腐剂，应采用正确的无菌操作。每瓶注射用曲妥珠单抗应由灭菌注射用水（未提供）稀释。配制好的曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml,pH值约6.0。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。如果在无菌条件下操作，配制好的溶液可在2~8℃条件下保存48小时，不得冷冻。 用无菌注射器将7.2ml灭菌注射用水在装有曲妥珠单抗冻干粉的西林瓶中缓慢注入，直接注射在冻干药饼中。 轻轻旋动药瓶以帮助复溶。不得震摇！ 配制好的溶液可能呢会有少量泡沫，将西林瓶静止大约5分钟。 配制溶液的稀释 根据曲妥珠单抗初次负荷量4mg/kg或维持量2mg/kg计算所需溶液的体积： 所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250m10.9％氯化钠输液袋中,不可使用5％的葡萄糖液(见配伍禁忌)。输液袋轻轻翻转混匀,防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好应马上使用。只有当配制和稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的,稀释后的溶液可在2~8℃冷藏保存7天,和在不超过30℃的室温下保存24小时。 配伍禁忌 使用聚丙烯袋未观察到本品失效。 不能使用5％的葡萄糖溶液,因其可使蛋白聚集。 本品不可与其它药混合或稀释。 *未使用的药品过期药品的处理* 应最大程度地减少药品在环境中的释放。不可将药物丢弃于废水或生活垃圾中。如当地具备药物回收系统,应使用该系统对未使用的药品或过期药品进行回收。应根据当地的要求处理未使用/过期药品。应严格遵守以下几个有关使用和处置注射器和其他医用利器的要求: ●注射器和针头不能重复使用。 ●用过的针头和注射器保存在利器收集盒中（防刺穿的一次性容器)。

不良反应

以下不良反应会在说明书的其他部分进行更详细的讨论: ●心功能不全(见[注意事项]) ●输注反应(见[注意事项]) ●胚胎毒性 ●化疗引起的中性粒细胞减少症加重(见[注意事项]) ●肺部反应(见[注意事项]) 曲妥珠单抗辅助治疗乳腺癌及用于转移性乳腺癌治疗中最常见的不良反应是:发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。需要中断或停止曲妥珠单抗治疗的不良反应包括:充血性心力衰竭、左心室功能明显下降、重度的输注反应和肺部反应。 曲妥珠单抗用于转移性胃癌治疗中，最常见的不良反应(≥10％)，即与化疗组相比曲妥珠单抗组增加≥5％的不良反应是:中性粒细胞减少症、腹泻、乏力、贫血、口腔炎、体重减轻、上呼吸道感染、发热、血小板减少症、粘膜炎症、鼻咽炎和味觉障碍。除了疾病进展外，最常见的导致停止治疗的不良反应是感染、腹泻和发热性中性粒细胞减少症。 临床试验中的不良反应……

禁忌

禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品辅料过敏的患者。

注意事项

一般情况 为了提高生物制品的可追溯性,患者文件中应清晰记录（或声明）所用药品的商品名和批号。 曲妥珠单抗治疗仅在有癌症治疗经验的医生监督下进行。 心功能不全 一般考虑要点 曲妥珠单抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、有症状的心力衰竭、心肌病、和心源性死亡,也可引起有症状的左心室射血分数(LVEF)降低。曲妥珠单抗治疗患者发生充血性心力衰竭（CHF）（纽约心脏病协会[NYHA]II-IV级）或无症状心功能不全的风险增加。这些事件可见于接受曲妥珠单抗单药或含蒽环类（多柔比星或表柔比星）化疗序贯曲妥珠单抗联合紫杉烷类治疗的患者。心功能不全可能从中度到重度并与死亡事件相关。另外,心脏风险高（例如高血压、冠状动脉疾病、CHF、舒张功能不全、老年人）的患者慎用本品。 群体药代动力学模型的模拟显示，停药7个月后，血液循环中仍可能有曲妥珠单抗残留（参见[药代动力学]）。停用曲妥珠单抗后，接受蒽环类抗生素治疗患者的心功能不全风险仍然可能增加。 医师应尽可能避免在停用曲妥珠单抗后7个月内给予蒽环类抗生素类药物治疗。若需要使用蒽环类抗生素治疗，则应密切监测患者的心脏功能。 给予首剂曲妥珠单抗之前，特别是先前有过蒽环类抗生素暴露的患者，均应进行基线心脏评估，包括病史、体检、心电图（ECG）以及通过超声心动图和/或MUGA（放射性心血管造影）扫描。监测可帮助识别出现心功能不全的患者，包括CHF体征和症状。基线时进行的心脏评估，治疗期间每3个月重复一次，终止治疗后每6个月重复一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后24个月。 若LVEF值相对基线下降10个百分点，并且下降至50％以下，则应暂停使用曲妥珠单抗，并在约3周内重复评估LVEF。若LVEF无改善，或进一步下降，或出现有临床意义的CHF，则强烈建议终止曲妥珠单抗用药，除非认为患者的获益大于风险。对于发生无症状心功能不全的患者，应频繁监测（如每6-8周一次）。若患者的左心室功能持续减退，但仍保持无症状，医师应考虑终止治疗，除非认为对个体患者的获益大于风险。 对于已出现心脏毒性的患者继续或重新开始使用曲妥珠单抗的安全性，目前尚无前瞻性研究。若在曲妥珠单抗治疗期间发生了有症状的心力衰竭，则应使用心力衰竭（HF）的标准疗法进行治疗。在关键性试验中，大多数发生心力衰竭或无症状的心功能不全的患者给予标准治疗后症状得到了改善。这些标准治疗包括血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和β阻滞剂。大多数有心脏症状的曲妥珠单抗临床获益的患者，在继续接受曲妥珠单抗治疗过程中，未出现其它临床心脏事件。 转移性乳腺癌（MBC） 在转移性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗和蒽环类抗生素不能合并使用。 早期乳腺癌（EBC） 对于EBC患者，基线时进行心脏评估，治疗期间每3个月重复一次，终止治疗后每6个月重复一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后24个月。接受含蒽环类抗生素化疗的患者建议进一步监测，并且应每年一次，直至最终曲妥珠单抗给药治疗后5年，或者如果LVEF持续下降那么监测时间更长。 曲妥珠单抗乳腺癌辅助治疗临床试验排除有心肌梗死（MI）史、需药物治疗的心绞痛、CHF（NYHAII–IV）或病史、其他心肌病、需药物治疗的心律失常、具有临床意义的心脏瓣膜疾病或病史、高血压控制不佳（标准药物控制好的高血压可接受曲妥珠单抗治疗）和心包积液影响血液动力学的患者。 辅助治疗 辅助治疗中，曲妥珠单抗和蒽环类抗生素不能合并用药。 EBC患者中，与联合多西他赛和卡铂等非蒽环类药物治疗相比，含蒽环类药物化疗后接受曲妥珠单抗治疗患者，有症状和无症状心脏事件发生率增加。曲妥珠单抗与紫杉烷类合并用药治疗中有症状和无症状心脏事件发生率比紫杉烷序贯曲妥珠单抗治疗更明显。无论采用何种方案，大部分有症状心脏不良事件均发生在治疗的前18个月内。 4项大型辅助治疗研究显示，心脏事件风险因素包括高龄（>50岁）、LVEF基线水平低和LVEF水平下降（<55％）、紫杉醇、曲妥珠单抗治疗前或治疗后LVEF水平低和既往用过或正在使用抗高血压药物治疗。完成辅助化疗后接受曲妥珠单抗治疗患者中，心功能不全风险与曲妥珠单抗开始治疗前给予的蒽环类抗生素治疗蓄积剂量较高和体重指数（BMI>25kg/m2）高有关。 新辅助治疗 在新辅助治疗的EBC患者中，应慎用曲妥珠单抗与蒽环类抗生素合并治疗，并且仅用于初次接受化疗的患者。低剂量蒽环类抗生素治疗方案的最大蓄积剂量不超过180mg/m2（多柔比星）或360mg/m2（表柔比星）。 如果接受新辅助治疗的患者接受低剂量蒽环类抗生素与曲妥珠单抗合并用药治疗，则术后不得再接受细胞毒性化疗。 65岁以上患者中新辅助治疗的临床经验有限。 心功能监测 给予首剂曲妥珠单抗之前，应充分评估患者心功能，包括病史、体格检查、以及通过超声心动图或MUGA（放射性心血管造影）扫描检查测定LVEF值。在临床试验中，按下述时间安排进行心功能监测： 开始曲妥珠单抗治疗前测量LVEF基线值。 曲妥珠单抗治疗期间每3个月进行一次LVEF测量，且在治疗结束时进行一次。 曲妥珠单抗治疗结束后至少两年内每6个月进行一次LVEF测量。 曲妥珠单抗因严重左心室功能不全停药后，每4周进行一次LVEF测量[见用法用量]。 在NSABPB31中，AC-TH组15％（158/1031）的患者在中位8.7年随访时间后，由于心功能不全或显著的LVEF（左室射血分数）下降的临床证据而中断曲妥珠单抗治疗。 在BO16348试验（为期一年的曲妥珠单抗治疗）中，在中位12.6个月随访时间后，有2.6％（44/1678例）的患者因心脏毒性停止使用曲妥珠单抗。在试验BCIRG006中，TCH组共2.9％（31/1056）的患者（化疗阶段1.5％，单药治疗阶段1.4％），AC-TH组5.7％（61/1068）的患者（化疗阶段1.5％，单药治疗阶段4.2％）因心脏毒性停用了曲妥珠单抗。在64位接受辅助化疗出现充血性心力衰竭（CHF）的患者中（NSABPB31、NCCTGN9831），1位患者死于心肌病，一例患者猝死，无记录的病因，33例患者在最后一次随访时正接受心脏药物治疗。在最后一次随访时，约24％的存活患者恢复至正常左心室射血分数（定义为≥50％），且在继续接受医学治疗时无症状。充血性心力衰竭发生率列于表7。未研究出现曲妥珠单抗所致左心室功能不全的患者继续或恢复曲妥珠单抗治疗的安全性。 输注相关反应（IRR） 使用曲妥珠单抗注射液时常见IRR。 IRR临床上很难与超敏反应相区分。 可采取预治疗减少IRR发生的风险。 输注反应包括一系列症状，表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛（某些病例在肿瘤部位）、头痛、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力（见[不良反应]）。 使用曲妥珠单抗发生的严重的IRR包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹（见不良反应）。应监测患者是否有IRR的发生。中断静脉输注有助于控制此类症状，症状减轻后，可恢复输注给药。镇痛药或解热镇痛药如哌替啶或乙酰氨基酚，或抗组胺药如苯海拉明可治疗以上症状。严重反应经吸氧、β-受体兴奋剂、皮质激素等支持疗法可成功治疗。在某些罕见病例中，这些反应可能与患者死亡相关。由于晚期恶性肿瘤并发症或合并症导致静息状态下呼吸困难的患者，致命性输注反应的风险可能会更高。因此，这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。 所有发生呼吸困难或临床严重低血压的患者，曲妥珠单抗输注应该中断，同时给予药物治疗。药物包括肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气。应该评估和谨慎地监测患者直到症状和体征完全缓解。所有发生严重输注反应的患者应考虑永久停药。 目前没有关于鉴别在经历了严重的输注反应后还可以再次安全地接受曲妥珠单抗治疗的患者的最合适方法的资料。在再次接受曲妥珠单抗治疗之前，经历了严重输注反应的患者预防性应用抗组胺药和/或糖皮质激素，一些患者能耐受再次曲妥珠单抗治疗，而另一些患者尽管应用了预防性用药但还是发生了严重的反应。 *胚胎毒性* 孕期妇女使用曲妥珠单抗会对胎儿造成伤害。上市后报道中，孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。应告知患者孕期使用曲妥珠单抗可能会对胎儿造成伤害，并对育龄患者提供避孕咨询服务（见孕妇及哺乳期妇女用药）。 肺部反应 在上市后曲妥珠单抗的临床应用中有报道严重肺部反应事件，这些事件偶尔会导致死亡，也可能是IRR的部分表现或延迟表现。此外，已报道病例有间质性肺疾病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和呼吸功能不全。 导致间质性肺病的风险因素包括之前或合并使用已知可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗，如紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗。因晚期恶性肿瘤并发症和合并疾病而发生静息状态呼吸困难的患者可能发生肺部反应的风险更高。因此，这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。 *化疗诱导的中性粒细胞减少症加重* 在曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性乳腺癌的随机、对照临床试验中，联合骨髓抑制化疗药物治疗组中NCICTC3～4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率比单纯化疗组高。败血症死亡的发生率并没有显著提高（见[不良反应]）。 *HER2检测* 检测HER2蛋白过度表达是筛选适合接受曲妥珠单抗治疗的患者所必须的，因为只有HER2过表达的患者被证明能从治疗中受益的。HER2过度表达和HER2基因扩增的检测应该由被认证精通此项特殊技术的实验室完成。不正确的操作，包括使用未达最佳固定标准的组织、没有应用特定试剂、背离特定技术指南和没有包括合适的实验对照，可能会导致不可靠的结果。 一些已获批准的商业检测有助于接受曲妥珠单抗治疗患者的选择。这些方法包括HercepTestTM、和CONFIRM?anti-HER-2/neu(4B5)PrimaryAntibody（HER-2/NEU抗体）（IHC检测）；HER2FISHpharmDxTM、INFORMHER2DNAProbe（HER2DNA探针）、Rabbitanti-DNPAntibody（DNP抗体试剂）和INFORMChromosome17Probe（17号染色体探针）以及DDISHHER2Probe（DDISHHER2探针）(FISH检测)。使用者应查询这些检测试剂盒包装中的说明书，以了解每项检测的验证结果和操作方法。 检验精确性（特别是IHC方法）的限制、检测结果和曲妥珠单抗靶点过度表达的直接关系（FISH方法）的限制，使得仅依赖一个方法排除曲妥珠单抗治疗的潜在受益不可取。FISH阴性结果不能排除HER2过度表达和从曲妥珠单抗治疗中潜在受益的可能。转移性乳腺癌（H0648g）治疗中IHC和FISH检测与治疗结果的关系见表12。乳腺癌辅助治疗（NCCTGN9831和HERA）中IHC和FISH检测与治疗结果的关系见表9。 评估胃癌中HER2过度表达和HER2基因扩增应使用被批准的检测方法，这一点对胃癌尤为重要，这是由于胃和乳腺的组织病理学差异，包括不完全膜染色和胃癌中HER2基因更多异质表达。BO18255试验中阐述了基因扩增和蛋白质过度表达的相关性不如在乳腺癌中那样好。基于HER2基因扩增（BO18255试验）和蛋白质过度表达（IHC）检测结果的胃癌治疗效果见表16。 乳腺癌HER2过表达或HER2基因扩增的检测 曲妥珠单抗仅可以在使用准确和有效检测方法确定HER2过表达或HER2基因扩增的患者中使用。HER2过表达采用基于免疫组织化学（IHC）的固定肿瘤组织块评价法。HER2基因扩增采用固定肿瘤组织块的荧光原位杂交法（FISH）或显色原位杂交法（CISH）。如果患者的HER2过表达强度分数达3XxX（IHC）或FISH或CISH结果阳性，则符合曲妥珠单抗治疗要求。 为保证结果的准确性和重现性，试验必须在专门实验室实施，以充分保证试验步骤的有效性。 推荐的评价IHC染色类型的分数系统如下： 一般情况下，如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数与染色体17拷贝数的比率大于或等于2，或者在无染色体17对比情况下，如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数大于4，则视为FISH阳性。 一般情况下，如果大于50％的肿瘤细胞中的每个细胞核HER2基因拷贝数超过5个，则视为CISH阳性。 有关详细的检测方法和解释的操作指南，请参考FISH和CISH有效检测方法的说明书，也可以采用官方对HER2检测的建议。 如果采用任何其它方法评估HER2蛋白或基因表达，则必须在能够提供最先进的有效检查方法的实验室中实施。此类方法必须具有足够的精密度和准确度，以检测出HER2过表达，并且必须能够区分中等阳性（2XxX）与强阳性（3XxX）HER2过表达之间的差异。 胃癌HER2过表达或HER2基因扩增的检测 必须采用准确和有效的方法检测HER2过表达或HER2基因扩增，推荐IHC作为首选检测方式，如果还需要检测HER2基因扩增状况，则必须采用银增强原位杂交法（SISH）或FISH检测法。但是，如果需要进行肿瘤组织学和形态学的平行评价，则推荐采用SISH检测法。为保证检测方法的有效性并获得具有准确度和重现性的结果，必须在配备专业工作人员的实验室实施HER2检测。有关检测方法和结果解释的详细说明，请见所采用的HER2检测方法试剂盒提供的产品信息说明书。 在BO18255试验中，肿瘤检测结果呈IHC3XxX或FISH阳性的患者被定为HER2阳性并入组试验。基于该临床试验结果，有效性局限于HER2蛋白过表达水平最高的患者，即IHC分数为3XxX，或IHC分数为2XxX并且FISH结果呈阳性。 在一项方法比较研究中（研究D008548），SISH和FISH检测法对胃癌患者的HER2基因扩增检测结果高度一致（>95％）。 在采用IHC或ISH检测HER2的表达时，应采用相对应的肿瘤组织固定模式。 推荐的评价IHC染色类型的分数系统如下： 一般情况下，如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数与染色体17拷贝数之间比率大于或等于2，则视为SISH或FISH呈阳性。 驾车和操作机器的能力 曲妥珠单抗对驾车和操作机器的能力有轻度影响治疗过程中可能出现头晕和嗜睡(见不良反应)出现输注相关症状（见[注意事项]项下“输注相关反应”）的患者在其症状完全消退前不得驾车或操作机器。

孕妇及哺乳期妇女用药

孕妇 妊娠期间孕妇应避免使用曲妥珠单抗，只有在对母体的潜在获益远大于对胎儿的潜在危险时才可使用曲妥珠单抗治疗。 有报道在上市后临床中，怀孕期间使用曲妥珠单抗的孕妇出现羊水过少，某些病例还引起致死性胎儿肺发育不良。育龄妇女在使用曲妥珠单抗治疗期间以及治疗结束后至少6个月应采取有效的避孕措施。应告知孕妇可能对胎儿不利。如果孕妇使用曲妥珠单抗治疗，多学科专业人员要对其进行密切监测。尚不知晓曲妥珠单抗是否影响生殖能力。在动物生殖实验中没有证据表明本产品损害生育力或对胎儿有危害。 曲妥珠单抗上市后，报告了妊娠妇女使用曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗时发生羊水过少。这些妇女患者中，有一半患者停用曲妥珠单抗后羊水指数升高。有1例患者在羊水指数改善后恢复曲妥珠单抗治疗时，羊水过少复发。 对于妊娠期间使用曲妥珠单抗治疗的妇女，应监测是否发生羊水过少。如果发生羊水过少，则应在合适的孕龄在专科医生指导下进行相应检查和监测。静脉补液有助于改善其它化疗药物治疗后发生的羊水过少，但静脉补液对曲妥珠单抗治疗时发生的羊水过少的疗效尚不肯定。 生殖研究在短尾猴中进行，当剂量给至人每周维持剂量（2mg/kg）的25倍时，未见对胎儿有害。然而，HER2蛋白在很多胚胎组织包括心脏和神经组织中高表达；在缺乏HER2的怀孕小鼠中发生怀孕早期胚胎死亡。在短尾猴中，妊娠早期（孕龄20～50天）和晚期（孕龄120～150天）观察到曲妥珠单抗能透过胎盘。 目前还不知道孕妇使用曲妥珠单抗治疗是否对生育能力或者对胎儿有损害。动物生殖研究显示没有证据表明曲妥珠单抗对生殖能力或者胎儿有损害。 哺乳期妇女 尚不清楚曲妥珠单抗是否能分泌到人乳汁中，由于人免疫球蛋白（IgG）可分泌到人乳汁中，对婴儿的潜在伤害未知，所以曲妥珠单抗治疗期间应避免哺乳。已发表的相关资料表明：乳汁中的抗体不能大量进入到新生儿或胎儿体循环中。 在猕猴中进行一项研究,妊娠120~15天以静脉滴注给予25倍人类周维持剂量(2mgkg的曲妥珠单抗,结果表明曲妥珠单抗可分泌到产后乳汁中。子宫内暴露于曲妥珠单抗及猴仔血清曲妥珠单抗阳性,对其出生后1个月内的生长发育无任何不良反应。 由于许多药物能分泌到人乳汁且曲妥珠单抗有可能导致哺乳期婴儿发生严重不良反应，因此，应根据曲妥珠单抗的半衰期和对母体的重要性两方面决定是否停止哺乳或停止曲妥珠单抗治疗。

临床试验

乳腺癌 乳腺癌辅助治疗 在对两项随机、开放性临床试验（试验NSABPB31和试验NCCTGN9831，研究方案规定的最终总生存期分析中共有4063名女性）、第三项随机、开放性临床试验（试验BO16348，比较一年曲妥珠单抗治疗组与观察组的最终无病生存期分析中共有3386名女性）及第四项随机、开放性临床试验（试验BCIRG006，共3222例患者）进行的合并分析中，评价了曲妥珠单抗在接受辅助化疗治疗HER2过表达乳腺癌的女性中的安全性和有效性。 临床试验NSABPB31和NCCTGN9831中，乳腺肿瘤标本必须表现出HER2阳性（IHC检测示3＋）或基因扩增（FISH检测为阳性）。HER2检查在随机分组前由中心实验室确认（NCCTGN9831）或被要求在参考实验室完成（NSABPB31）。有症状的、有异常心电图、放射学或左室射血分数表现的活动性心脏病史患者或不能控制的高血压（舒张压>100mmHg或收缩压>200mmHg）患者不能入组。 患者随机（1：1）接受多柔比星和环磷酰胺后序贯紫杉醇（AC→紫杉醇）或紫杉醇加曲妥珠单抗（AC→紫杉醇XxX曲妥珠单抗）治疗。在2个试验中，患者接受了4个21天疗程的多柔比星60mg/m2加环磷酰胺600mg/m2的治疗。在NSABPB31中，紫杉醇每周（80mg/m2）或每3周（175mg/m2）给药一次，为期12周；在NCCTGN9831中，紫杉醇按每周方案给药。曲妥珠单抗以4mg/kg的初始负荷剂量在紫杉醇起始治疗当日给药，之后每周以2mg/kg的维持剂量给药，连续52周。出现充血性心力衰竭或持续性/复发性左室射血分数下降时，应永久性中止曲妥珠单抗的治疗（参见[用法用量]）。如果给予放射治疗，一般应在完成化疗后开始。ER阳性和/或PR阳性的患者可接受激素治疗。联合疗效分析的主要终点是无病生存期（DFS），定义为从随机分组到出现复发、对侧乳腺癌、第二原发肿瘤或死亡的时间。 共3752例患者纳入主要终点的联合有效性分析：在中位2.0年随访后，AC→紫杉醇XxX曲妥珠单抗组的DFS。联合分析中预先计划的最终OS分析包括4063例患者，进行该分析的时间为中位8.3年随访后，AC→紫杉醇XxX曲妥珠单抗组发生707例死亡时。合并了试验NSABPB31的两组及试验NCCTGN9831三个研究组中的两组，进行有效性分析。主要DFS分析中包括的患者的中位年龄为49岁（范围：22-80岁；6％>65岁）；84％的患者为白人，7％为黑人，4％为西班牙人，4％为亚洲人/太平洋岛民。疾病特征包括90％为浸润性导管组织学，38％为T1，91％为淋巴结受累，27％为中度病理，66％为高度病理，53％为ERXxX和/或PRXxX肿瘤。在中位8.3年随访后，有效性可评价人群中AC→紫杉醇XxX曲妥珠单抗组报告的人口统计学和基线特征相似。 在BO16348试验中，乳腺癌标本经中心实验室检测需显示HER2基因过表达（IHC3XxX）或扩增（FISH）。淋巴结阴性患者的乳腺癌分期必须处于≥T1c期才能入选。充血性心力衰竭或LVEF<55％、顽固性心律失常、需药物治疗的心绞痛、临床显著的心瓣膜病、ECG显示透壁性心梗，高血压控制不佳(收缩压>180mmHg或舒张压>100mmHg)等这些患者不适合参与此试验。 试验BO16348的设计为在HER2阳性早期乳腺癌患者中，在手术、确立的化疗和放疗（如适用）后，对持续一年及两年的每三周一次曲妥珠单抗治疗与观察组进行比较。在完成确定性手术后以及至少四个疗程的化疗时，受试者被随机分配（1:1:1）为不接受其他治疗，或接受一年曲妥珠单抗治疗或两年曲妥珠单抗治疗。进行肿块切除术的患者亦完成标准放疗。ERXxX和/或PgRXxX疾病患者按照研究者的决定，接受全身性辅助激素治疗。按8mg/kg起始剂量，然后每次6mg/kg，每三周一次的后续剂量给予曲妥珠单抗。主要结局指标为无病生存期（DFS），其定义与NSABPB31和NCCTGN9831相同。 曲妥珠单抗组在中位12.6个月随访时间时进行研究方案规定的中期有效性分析，对一年曲妥珠单抗治疗组与观察组进行比较，该分析形成此研究的最终DFS结果的依据。随机分配至观察组（n=1693）和曲妥珠单抗一年治疗组（n=1693）的3386例患者的中位年龄为49岁（范围为21-80岁），83％为白人，13％为亚洲人。疾病特征：94％为浸润性导管癌，50％为ERXxX和/或PgRXxX阳性，57％为淋巴结阳性，32％为淋巴结阴性，在11％的患者中，由于既往接受过新辅助化疗，无法评估淋巴结状态。96％（1055/1098）的淋巴结阴性疾病患者有高危特征：在1098例淋巴结阴性疾病患者中，49％（543）为ER-及PgR-，47％（512）为ER和/或PgRXxX，并且至少有以下高危特征中的一项：病理学肿瘤大小大于2cm、2-3度或年龄<35岁。在随机分组前，94％的患者接受过以蒽环类为基础的化疗方案。 在公布比较观察组与一年曲妥珠单抗治疗组的最终DFS结果后，进行前瞻性计划的分析，该分析包括在中位8年随访时，对一年与两年曲妥珠单抗治疗进行比较。根据该分析，将曲妥珠单抗治疗延长为两年相对于一年治疗无额外的获益[在意向治疗人群（ITT）中，两年曲妥珠单抗治疗与一年曲妥珠单抗治疗的无病生存期（DFS）风险比=0.99（95％CI：0.87，1.13），p值=0.90，总体生存期（OS）=0.98（0.83，1.15）；p值=0.78]。 试验BCIRG006 在试验BCIRG006中，需要乳腺癌标本证实HER2基因扩增（仅FISHXxX），在中心实验室进行测定。患者需要患有淋巴结阳性疾病，或患有淋巴结阴性疾病且有下列高危特征中的至少一项：ER/PR阴性，肿瘤大小>2cm，年龄<35岁，或组织学分级和/或核分级为2度或3度。有充血性心力衰竭、心肌梗死、3级或4级心律失常、需要药物治疗的心绞痛、具有临床意义的瓣膜性心脏病、控制不佳的高血压（舒张压>100mmHg）、任何T4或N2或已知的N3或M1乳腺癌史的患者无资格参加研究。 患者被随机分配（1:1:1）为接受多柔比星和环磷酰胺序贯多西他赛（AC-T），多柔比星和环磷酰胺序贯多西他赛加曲妥珠单抗（AC-TH），或多西他赛和卡铂加曲妥珠单抗（TCH）。AC-T组和AC-TH组均每3周给予一次60mg/m2多柔比星及600mg/m2环磷酰胺，共四个疗程；每3周给予一次100mg/m2多西他赛，共四个疗程。TCH组每3周给予一次多西他赛75mg/m2及卡铂（目标AUC为6mg/mL/min，输液30-60分钟），共六个疗程。曲妥珠单抗每周给药一次（初始剂量为4mg/kg，然后为每周一次2mg/kg剂量），联合T或TC，然后作为单药疗法每3周给药一次（6mg/kg），共52周。在完成化疗后开始放疗（如果给予）。ERXxX和/或PRXxX肿瘤患者接受激素疗法。主要结局指标为无病生存期（DFS）。 在3222例经随机分组的患者中，中位年龄为49岁（范围为22-74岁；6％≥65岁）。疾病特征包括54％为ERXxX和/或PRXxX，71％为淋巴结阳性。在随机分组前，所有患者均进行了初次乳腺癌手术。 DFS结果（试验NSABPB31和NCCTGN9831的合并分析、试验BO16348和试验BCIRG006）以及OS结果（试验NSABPB31和NCCTGN9831的合并分析及试验BO16348）列于表9。试验NSABPB31和NCCTGN9831中，中位2.0年随访后AC→TH组的无病生存期列于图4，中位8.3年随访后AC→TH组的总生存期列于图5。试验BCIRG006的无病生存期列于图6。在所有四项研究中，在最终DFS分析时，以下每个亚组内的患者人数不足，无法确定治疗效应与总体患者人群是否有差异：低度肿瘤患者、特定族裔/种族亚组（黑人、西班牙人、亚洲人/太平洋岛民患者）内的患者、年龄>65岁的患者。试验NSABPB31和NCCTGN9831中，OS风险比为0.64（95％CI:0.55，0.74）。在中位8.3年随访时[AC→TH]，估计AC→TH组的生存率为86.9％，AC→T组为79.4％。试验NSABPB31和NCCTGN9831的最终OS分析结果表明，按年龄、激素受体状态、阳性淋巴结数、肿瘤大小和分级及手术/放疗分类的OS获益与总体人群中的治疗效应一致。在年龄≤50岁的患者（n=2197）中，OS风险比为0.65（95％CI:0.52，0.81），在年龄>50岁的患者（n=1866）中，OS风险比为0.63（95％CI:0.51，0.78）。在疾病的激素受体状态为阳性（ER阳性和/或PR阳性）的患者亚组中（n=2223），总生存期的风险比为0.63（95％CI:0.51，0.78）。在疾病的激素受体状态为阴性（ER阴性和/或PR阴性）的患者亚组中（n=1830），总生存期的风险比为0.64（95％CI:0.52，0.80）.在肿瘤大小为≤2cm的患者亚组中（n=1604），总生存期的风险比为0.52（95％CI:0.39，0.71）。在肿瘤大小为>2cm的患者亚组中（n=2448），总生存期的风险比为0.67（95％CI:0.56，0.80）。 表9：辅助治疗乳腺癌的有效性结果（试验NSABPB31和NCCTGN9831/BO16348及BCIRG006） CI=置信区间。 a试验NSABPB31和NCCTGN9831方案：多柔比星和环磷酰胺序贯紫杉醇（AC→T）或紫杉醇加曲妥珠单抗（AC→TH）。 b有效性可评估人群，AC→TH组在中位2.0年随访后的主要DFS分析。 c有效性可评估人群，在707例死亡（AC→TH组中位8.3年随访）后的最终OS分析。 d按临床试验、拟定紫杉醇方案、阳性淋巴结数量及激素受体状态分层，采用Cox回归分析估计的风险比。 e分层的对数秩检验。 f一年曲妥珠单抗治疗组的中位随访时间为12.6个月的最终DFS分析。 g对数秩检验。 hNS=不显著。 i试验BCIRG006方案：多柔比星和环磷酰胺序贯多西他赛（AC→T）或紫杉醇加曲妥珠单抗（AC→TH）；多西他赛和卡铂加曲妥珠单抗（TCH）。 j每项比较的双侧α水平为0.025。 根据HER2过表达或基因扩增，对可获得中心实验室检测数据的试验NCCTGN9831和BO16348患者进行了DFS探索性分析。 结果参见表10。在试验NCCTGN9831中，除IHC3XxX/FISHXxX亚组占有数据的患者比例为81％外，事件数较少。由于事件数少，不能得出有关其他亚组内的有效性的明确结论。试验BO16348中的事件数足以证明IHC3XxX/FISH未知亚组及FISHXxX/IHC未知亚组中对DFS的显著效应。 BO16348试验中包括来自中国的122例患者（观察组54例和曲妥珠单抗1年治疗组68例）。122例中国患者平均年龄46岁（26～67岁）。绝大多数患者（92％）原发肿瘤病理类型为浸润性导管癌。50％的患者为淋巴结阳性，淋巴结阴性患者占40％，还有10％的患者由于接受了新辅助化疗而无法评估淋巴结状况。雌激素受体35/45阳性患者占41％。91％的患者辅助治疗中接受过蒽环类药物，26％的患者接受了蒽环类联合紫杉类药物辅助治疗。在BO16348试验进行DFS分析时，中国患者中观察组和曲妥珠单抗1年治疗组的2年无病生存率分别为81.4％和92.9％，曲妥珠单抗1年治疗降低患者疾病复发转移或死亡风险(HR0.29,95％CI0.08-1.08,p=0.0489)。中国患者接受曲妥珠单抗辅助治疗后的临床获益趋势与BO16348试验总体疗效一致。见表11。 乳腺癌新辅助治疗 MO16432（NOAH）试验中,对共10个新辅助化疗联合曲妥珠单抗疗程（蒽环类抗生素和紫杉烷（ApXxXH)，继之以PXxXH,再继之以CMFXxXH)的安全性和有效性进行了研究。研究纳入了新诊断的局部晚期(III期)或炎症性HER2表达阳性的乳腺癌患者。实验组为新辅助辅助治疗药物曲妥珠单抗合并用药对照组为单独新辅助化疗,继之以曲妥珠单抗辅助疗法,共治疗1年。 对于主要研究终点EFS,患者接受曲妥珠单抗XxX新辅助化疗后,继续曲妥珠单抗辅助治疗,共治疗52周,疾病复发/进展的风险下35％。风险比转化为绝对获益值,以3年无疾病生存率形式表示,结果显示曲妥珠单抗组获益,预估值高出1个百分点(65％vs52％）。 转移性乳腺癌 在一项随机对照、联合化疗的临床试验(H0648g，n=469)和一项开放的单药临床试验（H0649g，n=222）中，对曲妥珠单抗联合化疗应用于转移性乳腺癌的安全性和有效性进行了研究。2个试验均针对HER2蛋白过度表达的转移性乳腺癌患者。中心实验室免疫组化评估肿瘤组织2或3级过度表达HER2蛋白（分为0～3级）的患者符合入组条件。 转移性乳腺癌的一线治疗（H0648g） H0648g为一项随机、开放的多中心临床试验，在469位未接受化疗的转移性乳腺癌妇女中进行。肿瘤标本经IHC检测（临床研究检测，CTA），按0、1XxX、2XxX、3XxX评分,3XxX表示最强阳性。只有2XxX或3XxX阳性的肿瘤符合条件（大约占筛查者33％）。患者随机接受单一化疗或联合曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗给予首剂负荷剂量4mg/kg静脉输注，之后每周2mg/kg维持剂量治疗。对于在辅助治疗中曾接受蒽环类药物治疗的患者，化疗采用紫杉醇（175mg/m2，静脉输注至少3小时，21天为1疗程，至少6个疗程）；其他患者化疗采用蒽环类药物加环磷酰胺（AC：多柔比星60mg/m2或表柔比星75mg/m2＋环磷酰胺600mg/m2，21天为1疗程，6个疗程）。在此试验中，65％随机分组接受单一化疗的患者在疾病进展时接受曲妥珠单抗治疗，作为独立的扩展研究一部分。 根据独立审查委员会的结论，与仅接受化疗的患者相比，随机接受曲妥珠单抗和化疗的患者中位疾病进展时间显著延长，总缓解率（ORR）提高，中位缓解持续时间延长。随机接受曲妥珠单抗和化疗的患者中位生存期亦较长（见表12）。这些治疗效果既见于接受曲妥珠单抗加紫杉醇患者，也见于接受曲妥珠单抗加AC患者，但是在联合紫杉醇组效果较好。 H0648g的数据显示,临床疗效受益主要限于HER2蛋白过度表达水平最高(3XxX)的患者(见表14)。 转移性乳腺癌的二线或三线治疗（H0649g） 在一项多中心、开放的单组临床试验（H0649g）中对HER2阳性的转移性乳腺癌患者进行了曲妥珠单抗的单药试验，这些患者先前针对转移性疾病接受过1或2次化疗。入选222位患者，66％的患者先前接受过辅助化疗，68％患者先前接受过2种化疗方案治疗转移疾病，25％患者接受了预先清髓、造血重建治疗。患者接受曲妥珠单抗首剂负荷剂量4mg/kg静脉输注，随后每周一次2mg/kg维持剂量静脉输注治疗。 由独立的评价委员会评估，ORR（完全缓解＋部分缓解）为14％，其中完全缓解率为2％，部分缓解率为12％。完全缓解仅见于肿瘤转移限于皮肤和淋巴结的患者。肿瘤检测为CTA3XxX的患者整体缓解率为18％，检测为CTA2XxX的患者缓解率为6％。 转移性胃癌 在一项随机(1:1)、对照、开放的多中心III期临床试验（BO18255试验）中比较了曲妥珠单抗联合卡培他滨或5-FU和顺铂治疗HER2阳性的转移性胃癌患者的安全有效性。参加该试验的患者为此前未接受过治疗的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。主要的终点指标为总生存期。总共入组594例患者，从亚洲国家入组314例（53％）。在计划的第二次中期分析时结果具有统计学意义的改善，提前终止试验。分析时共351例随机入组的患者死亡：对照组184例患者（62.2％），试验组167例患者（56.0％）。多数死亡病例与患者的癌症疾病有关。 按照以下参数进行随机化分层：疾病程度（转移与局部晚期）、原发部位（胃vs.胃食管交界）、可测量肿瘤病灶（有vs.无）、ECOG体力状况（0、1vs.2）和氟尿嘧啶（卡培他滨vs.5-氟尿嘧啶）。所有患者均为HER2基因扩增（FISHXxX）或HER2过度表达（IHC3XxX），且要求患者具有适当的心脏功能（如LVEF>50％）。 在包含有曲妥珠单抗的治疗组中，以静脉滴注给予曲妥珠单抗，起始剂量8mg/kg，后续剂量6mg/kg，每3周一次，直至出现疾病进展。在两个试验组中，从第1天开始，将顺铂以80mg/m2剂量进行IV给药，滴注2小时，每3周一次，共6个周期。在两个研究组中，将卡培他滨以1000mg/m2剂量进行口服给药，每日两次（总日剂量2000mg/m2），治疗14天，每个周期21天，共6个周期。另外一种氟尿嘧啶的替代治疗方法是，从第1天至第5天，连续静脉滴注（CIV）5-氟尿嘧啶800mg/m2/天剂量，每3周一次，共6个周期。 试验人群中位年龄60岁（范围：21～83岁）；76％为男性；53％为亚洲人，38％为高加索人，5％为西班牙人，5％为其它种族/人种；91％的ECOGPS为0或1；82％患原发性胃癌，18％患原发性胃食管交界腺癌。在这些患者中，23％接受过胃切除手术，7％接受过新辅助疗法和/或辅助疗法，2％接受过放射疗法。 采用非分层log-rank检验法分析主要终点指标（OS），基于351个死亡病例的最终OS分析结果具有统计学意义（名义显著性水平0.0193），在最终分析一年之后，实施了OS更新分析。有关最终分析和更新分析的有效性结果总结，请见表15和图7。 在意向性治疗人群中基于HER2基因扩增（FISH）和蛋白过表达（IHC）检测结果进行了OS探索性分析，结果显示HER2阳性(IHC2XxX且FISHXxX或IHC3XxX)患者，化疗联合曲妥珠单抗组与单纯化疗组的中位生存期分别为16个月及11.8个月，HR0.65(95％CI0.51-0.83)；中位无进展生存期分别为7.6个月及5.5个月，HR0.64(95％CI0.51-0.79)。其余请见表16。 中国亚组患者的有效性结果（临床截止日期2009年1月7日） 中国有15家研究中心参与了该试验，有614例患者接受了HER2筛选，HER2阳性率为22.7％。在HER2阳性的中国患者中85例符合了入选标准进入本试验。曲妥珠单抗组36例，化疗组49例。但两个治疗组的患者人口统计学特征、疾病特征、以及随机化分层因素（疾病范围、原发疾病部位、可测量性、ECOG体力状况和化疗情况）均平衡良好。约95％的患者具有转移疾病，主要原发部位在胃部（约80％）。约80％的患者ECOG体力状况为0～1，除1例患者外的所有患者都接受了卡培他滨治疗。 结果显示，与单独化疗相比，化疗方案（氟尿嘧啶和顺铂）中增加曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性胃癌中国患者，总生存期得到改善（中位生存期12.6个月vs9.7个月)，FP＋H组的死亡风险较FP组降低了28％（HR0.72;95％CI[0.40～1.29])，与BO18255试验总体人群报告的结果保持了一致（中位生存期13.8个月vs11.1个月，HR0.74;95％CI[0.60～0.91]）（表17）。 所有其他次要疗效终点（如无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、缓解率、临床获益率和缓解持续时间）均得到了改善，也显示出与总人群分析结果一致的趋势（表18）。 HER2表达是曲妥珠单抗治疗的靶点，中国亚组患者中HER2阳性的患者分别为FP组34例，FPXxXH组28例。HER2阳性定义为IHC2XxX/FISHXxX和IHC3XxX。一项探索性分析发现，HER2阳性患者中FP＋H组和FP组的中位生存期分别为16个月和9.7个月（HR0.55；95％CI[0.26;1.18]）。这一结果提示，HER2阳性患者接受曲妥珠单抗治疗可能会获得更多的临床受益。在BO18255试验的总分析报告中也阐述了相似的结果。

药理毒理

药理作用 HER2原癌基因/或c-erbB2编码的跨膜受体蛋白,分子量为185kDa,其结构与其他表皮生长因子受体类似。曲妥珠单抗在体外及动物试验中均可抑制HER2高表达肿瘤细胞的增殖。曲妥珠单抗可`引起抗体依赖细胞介导的细胞毒反应(ADCC)在体外研究中,曲妥珠单抗介导的ADCC效应在HER2高表达的癌细胞中比HER2非高表达的癌细胞中更优先产生。 毒理研究 遗传毒性：在标准Ames试验和人外周血淋巴细胞致突变试验中,曲妥珠单抗浓度达到5000g/mL时,未见致突变反应。在体内微核试验中,快速静脉注射曲妥珠单抗达到118mg/kg时,未见对小鼠骨`髓细胞染色体损害。 生殖毒性：在雌性猕猴生育力试验中,曲妥珠单抗每周给药剂量高达临床推荐剂量2mg/kg/周的25倍时,未见对月经周期和性激素水平产生影响,未提示对生育力具有影响。 致癌性：未进行致癌性研究。

药代动力学

在群体药代动力学模型分析中,采用来自18项I、Ⅱ和Ⅱ期试验,接受曲妥珠单抗静脉输注制剂治疗的1582例受试者的合并数据,对曲妥珠单抗的药代动力学进行了评价。采用二室模型,基于`来自中央室的平行线性和非线性消除途径描述了曲妥珠单抗的浓度时间曲线。由于是非线性消除途径,总清除率随着浓度降低而升高。乳腺癌(MBC/EBC)的线性清除率为0.127L/日,胃癌为0.176L/日非线性消除参数中,最大消除率(Vmax)为8.81g/日,米氏常数(Km)为8.92mg/L。乳腺癌患者的中央室容积为2.62L,胃癌(AGC)患者为3.63L。 表19(第1周期)和表20(稳态)给出了批准的每周给药方案和3周给药方案治疗后乳腺癌和胃癌患者中群体药代动力学预测的暴露量(5th-95th百分位数)和PK参数结果在临床相关浓度(Cmax和Cmin）下的结果。 肾功能不全的患者 没有在肾功能不全的患者中进行具体的药代动力学研究。在群体药代动力学分析中显示,肾功能不全不影响曲妥珠单抗的处置。 老年人 年龄对曲妥珠单抗的处置没有显示出影响。

贮藏

2~8°C避光保存和运输。 复溶后溶液的有效期 在无菌条件下操作，本品用7.2ml灭菌注射用水溶解后在2~8°C可稳定保存48小时。不得将配好的溶液冷冻。 含复溶后溶液的输注用溶液的有效期 含0.9％氯化钠溶液的配好的曲妥珠单抗输注液，可在聚丙烯袋中2~8°C条件下稳定保存7天，和在不超过30°C的室温条件下保存24小时。由于稀释后的曲妥珠单抗不含防腐剂，为控制微生物污染，输注液应马上使用。除非配制和稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的，否则稀释后的溶液不能保存。 请勿在瓶后所示的有效期后使用此药。 药品应存放于小孩接触不到处

包装

150mg/瓶，1瓶/盒。

有效期

2~8°C避光保存和运输。36个月

执行标准

YBS00182020

批准文号

国药准字S20200019

药品上市许可持有人

名称：上海复宏汉霖生物制药有限公司 注册地址：上海市徐汇区宜山路1289号

生产企业

企业名称：上海复宏汉霖生物制药有限公司 生产地址：上海市徐汇区宜山路1289号