安尼可100mg(10mL)/瓶

核准日期

2021年8月3日

药品名称

通用名称：派安普利单抗注射液 商品名称：安尼可?
英文名称：PenpulimabInjection
汉语拼音：Pai’anpuliDankangZhusheye

成份

活性成份：派安普利单抗，通过DNA重组技术由中国仓鼠卵巢细胞制得。辅料：三水合乙酸钠，冰醋酸，山梨醇，聚山梨酯80。

性状

本品为无色至淡黄色澄明液体，可略带乳光。

适应症

本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者。 基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实派安普利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

规格

100mg（10mL）/瓶。

用法用量

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。 推荐剂量 本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为200mg，每2周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 有可能观察到非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）；如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的具体调整方案，请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见[注意事项]。 表1推荐的派安普利单抗治疗调整方案 目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能损害患者不推荐使用。轻度肝功能损害患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 肾功能不全目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能损害患者不推荐使用。轻度或中度肾功能损害患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 儿童人群 尚无本品在18岁以下患者的临床试验资料。 老年人群 本品目前在＞65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。 给药方法 本品应在专业医生指导下静脉输注给药，采用无菌技术进行稀释。输液宜在60分钟内完成，无法耐受的患者可延长至120分钟。本品不得采用静脉推注或快速静脉注射给药。 给药前药品的稀释指导如下：溶液制备和输液 ?请勿摇晃药瓶。 ?药瓶从冰箱取出后，稀释前可在室温下（25°C或以下）最长放置24小时。 ?给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种无色至淡黄色澄明液体，无异物。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。 ?抽取2瓶本品注射液（200mg），转移到含有9mg/ml（0.9％）氯化钠溶液的静脉输液袋中，制备终浓度范围为1.0~5.0mg/ml。将稀释液轻轻翻转混匀。 ?从微生物学的角度，本品一经稀释必须在下述规定时间范围内使用完毕，中途不得冷冻（＜0oC）。本品配伍稀释稳定性研究表明，稀释配制后的样品在2~8oC避光可保存24小时，该24时包括20~25°C室内光照下最多保存6小时（6小时包括给药时间）。冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径0.22或0.2μm）。 ?请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。 ?本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。

不良反应

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与派安普利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特征总结 本品的安全性信息来自6项单药或联合治疗的临床试验，涉及465例患者。肿瘤类型包括：经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）（N=94）、鼻咽癌（N=130）、非小细胞肺癌（N=56）、肝细胞癌（N=54）、胃癌（N=21）、卵巢癌（N=20）、胆管癌（N=12）、胰腺癌（N=11）、食管鳞癌（N=11）、结直肠癌（N=8）、小细胞肺癌（N=7）、子宫内膜癌（N=7）、头颈鳞癌（N=5）、宫颈癌（N=5）、乳腺癌（N=4）、肾癌（N=4）、神经内分泌肿瘤（N=3）、间皮瘤（N=3）、脊索瘤（N=2）、黑色素瘤（N=2）、其他肿瘤类型（N=6）。上述研究中372例接受了200mg每2周1次的派安普利单抗单药治疗，77例接受了200mg每3周1次的派安普利单抗联合化疗/靶向治疗，16例分别接受了1mg/kg,3mg/kg和10mg/kg每2周1次的派安普利单抗治疗。派安普利单抗中位给药时间为5.1个月（范围：0.3-32.6月），45.6％的患者接受派安普利单抗治疗≥6个月，24.9％的患者接受派安普利单抗治疗≥12个月。 接受派安普利单抗治疗的465例患者中所有级别的不良反应发生率为73.8％，发生率≥10％的不良反应包括：甲状腺功能减退症、丙氨酸氨基转移酶升高、皮疹、天门冬氨酸氨基转移酶升高、贫血。 3级及以上不良反应发生率为19.6％，发生率≥1％的不良反应包括：血小板计数降低、贫血、中性粒细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、皮疹、肺部感染。 临床试验中的不良反应经典型霍奇金淋巴瘤 AK105-201研究为一项在至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、I/II期临床试验，评估派安普利单抗单药的安全性和有效性。94例患者入组并接受派安普利单抗200mg，每2周给药一次。中位派安普利单抗的暴露时间为14.8个月（范围：1.8-24.7月），91.5％的患者派安普利单抗治疗≥6个月，76.6％的患者派安普利单抗治疗≥12个月。 本研究中，所有级别的不良反应发生率为95.7％。发生率≥10％的不良反应为甲状腺功能减退症、发热、皮疹、贫血、骨骼肌肉疼痛、输液相关反应。3级及以上的不良反应发生率为26.6％，发生率≥2％的包括皮疹、高脂血症、肺部感染。与药物相关的严重不良事件（SAE）发生率为10.6％，未发生超过1例患者的与药物相关的SAE。 5例（5.3％）患者因不良反应永久停止派安普利单抗治疗，分别为2例免疫介导性肺炎（1例2级；1例3级）、1例嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（5级）、1例肾损伤（IgA肾病，3级）、1例系膜增生性肾小球肾炎（2级）。20例（21.3％）患者因不良反应暂停派安普利单抗治疗，发生率≥2％导致暂停给药的不良反应包括白细胞减少症和甲状腺功能减退症。 该研究中，接受派安普利单抗单药治疗的患者中不良反应（发生率≥5％）汇总见表2，实验室检查异常（发生率≥10％）见表3。 *本说明书中的不良反应定义为：研究者判断为与研究药物肯定相关、可能相关或无法判断的CTCAE1级和2级不良事件，除外研究者判断可能无关、肯定无关的不良事件；研究者判断为与研究药物肯定相关、可能相关、可能无关或无法判断的CTCAE3级及以上不良事件，仅除外研究者判断肯定无关的不良事件。数据截止日期为2020年11月08日。 ?首选术语依据ICH国际医学用语词典（MedDRA）22.0中文版。 ?不良反应严重程度依据NCI-CTCAEv4.03。 对于同一PT发生多次的不良事件，只汇总一次。先按照SOC总发生率降序排列，再按照PT总发生率降序排列。 以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。 表3AK105-201研究中发生率≥10％的实验室检查异常* *不良反应定义为：研究者判断为与研究药物肯定相关、可能相关或无法判断的CTCAE1级和2级不良事件，除外研究者判断可能无关、肯定无关的不良事件；研究者判断为与研究药物肯定相关、可能相关、可能无关或无法判断的CTCAE3级及以上不良事件，仅除外研究者判断肯定无关的不良事件。数据截止日期为2020年11月08日。 特定不良反应描述 本品的特定不良反应来自于上述6项临床试验共465例患者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关性不良反应管理指南详见[注意事项]。 免疫相关性肺炎 在接受本品治疗的患者中，7例（1.5％）发生免疫相关性肺炎，其中1级为1例（0.2％），2级为3例（0.6％），3级为3例（0.6％）。 至免疫相关性肺炎发生的中位时间为3.6个月（范围：0.5-12.2月），中位持续时间为1.4个月（范围：0.7-14.4月）。1例（0.2％）患者暂停本品治疗，4例（0.9％）患者永久停止本品治疗。7例中6例（85.7％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），中位起始剂量为62.5mg/天（范围：30.0-150.0mg/天），中位给药持续时间为0.8个月（范围：0.3-4.3月）。7例中1例（14.3％）患者缓解，至缓解时间为1.1个月。 免疫相关性腹泻及结肠炎 在接受本品治疗的患者中，3例（0.6％）发生免疫相关性腹泻或结肠炎，其中2例发生2级免疫相关性腹泻，1例发生2级结肠炎。 至免疫相关性腹泻或结肠炎发生的中位时间为0.9个月（范围：0.6-10.1月），中位持续时间为0.7个月（范围：0.5-0.8月）。3例（0.6％）患者均暂停本品治疗。3例均未接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量）。3例患者均缓解，至缓解的中位时间为0.7个月（范围：0.5-0.8月）。 免疫相关性肝炎 在接受本品治疗的患者中，3例（0.6％）发生免疫相关性肝炎，均为3级。至免疫相关性肝炎发生的中位时间为0.9个月（范围：0.4-1.4月），中位持续时间 为2.0个月（范围：0.1-3.7月）。2例（0.4％）患者暂停本品治疗，1例（0.2％）患者永久停止本品治疗。3例中2例（66.7％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），起始剂量为分别为100mg/天和112.5mg/天，给药持续时间分别为0.4个月和2.5个月。3例中2例（66.7％）患者缓解，至缓解时间分别为0.1个月和2.0个月。 免疫相关性肾炎 在接受本品治疗的患者中共2例（0.4％）发生免疫相关性肾炎，2级为1例（0.2％），3级为1例（0.2％）。 至免疫相关性肾炎的发生时间分别为5.4个月和8.0个月，持续时间分别为8.5个月和6.1个月。2例（0.4％）患者均永久停止本品治疗，均接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），起始剂量分别为40mg/天和50mg/天，给药持续时间分别为0.4个月和4.2个月。2例中，1例患者缓解，至缓解时间为8.5个月。 免疫相关性内分泌疾病甲状腺功能减退 在接受本品治疗的患者中，75例（16.1％）发生免疫相关性甲状腺功能减退，1级为42例（9.0％），2级为33例（7.1％）。 至免疫相关性甲状腺功能减退发生的中位时间为2.8个月（范围：0.5-14.5月），中位持续时间为4.6个月（范围：0.2-23.9月）。9例（1.9％）患者暂停本品治疗。75例中44例（58.7％）患者接受甲状腺激素替代治疗。75例中31例（41.3％）患者缓解，至缓解的中位时间为1.4个月（范围：0.5-9.4月）。 甲状腺功能亢进 在接受本品治疗的患者中，29例（6.2％）发生免疫相关性甲状腺功能亢进，1级为25例（5.4％），2级为4例（0.9％）。 至免疫相关性甲状腺功能亢进发生的中位时间为1.4个月（范围：0.3-9.7月），中位持续时间为1.4个月（范围：0.5-26.0月）。2例（0.4％）患者暂停本品治疗。29例中5例（17.2％）患者接受抗甲状腺药物治疗。29中24例（82.8％）患者缓解，至缓解的中位时间为1.4个月（范围：0.5-4.7月）。 其他甲状腺疾病 在接受本品治疗的患者中，7例（1.5％）发生其他甲状腺疾病，包括：4例发生甲状腺炎，其中1级为3例（0.9％），2级为1例（0.6％）；1例发生1级甲状腺功能检查异常；1例发生2级甲状腺肿块；1例发生2级自身免疫性甲状腺病。 至其他甲状腺疾病发生的中位时间为2.8个月（范围：1.0-6.6月），中位持续时间为3.0个月（范围：0.5-27.8月）。3例（0.6％）患者暂停本品治疗。7例中2例（28.6％）患者接受抗甲状腺药物治疗。7例中3例（42.9％）患者缓解，至缓解的中位时间为1.0个月（范围：0.5-1.9月）。 垂体炎 在接受本品治疗的患者中，3例（0.6％）发生免疫相关性垂体炎，其中2级为1例（0.2％），3级为2例（0.4％）。 至免疫相关性垂体炎发生的时间为7.2个月（范围：3.9-26.0月），中位持续时间为1.4个月（范围：0.3-1.8月）。2例（0.4％）患者暂停本品治疗。3例中1例（33.3％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），起始剂量为50mg/天，给药持续时间为0.7个月。3例中2例（66.7％）患者缓解，至缓解时间分别为0.3个月和1.4个月。 高血糖症及1型糖尿病 在接受本品治疗的患者中，4例（0.9％）发生1级免疫相关性血葡萄糖升高。至免疫相关性血葡萄糖升高发生的时间为8.5个月（范围：1.4-15.9月），中位持续时间为1.4个月（范围：0.4-3.0月）。4例（0.9％）患者均未暂停本品治疗，未接受胰岛素替代治疗。4例中1例（25.0％）患者缓解，至缓解时间为0.53个月。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受本品治疗的患者中，27例（5.8％）发生免疫相关性皮肤不良反应，1级为14例（3.0％），2级为7例（1.5％），3级为6例（1.3％）。 至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为1.2个月（范围：0.1-11.3月），中位持续时间为1.7个月（范围：0.3-27.1月）。6例（1.3％）患者暂停本品治疗，2例（0.4％）患者永久停止本品治疗。27例中1例（3.7％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），起始剂量为60mg/天，给药持续时间分别为0.2个月。27例中18例（66.7％）患者缓解，至缓解的中位时间为1.1个月（范围：0.3-16.6月）。 免疫相关性神经系统不良反应 在接受本品治疗的患者中，1例（0.2％）发生2级免疫相关性神经损伤。至免疫相关性神经损伤发生的时间为7.1个月，持续时间为6.1个月。患者暂停本品治疗，接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），起始剂量为50mg/天，给药持续时间为0.4个月。至数据截止日，患者在恢复中。 本品临床试验中未发生的其他PD-1/PD-L1抗体报道的（≤1％）免疫相关性不良反应：血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；心脏器官疾病：心包炎、心肌炎、心肌梗死； 眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome）、葡萄膜炎、角膜炎、结膜炎、虹膜炎； 免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、肌炎； 各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（Guillain-Barrésyndrome）、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）； 皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（ToxicEpidermalNecrolysis，TEN）、类天疱疮、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎； 血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（histiocyticnecrotizinglymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis）； 消化系统疾病：胃炎、十二指肠炎、口腔黏膜炎、胰腺炎；肾脏疾病：肾病综合征。 输液相关反应 在接受本品治疗的患者中，17例（3.7％）出现输液相关反应/超敏反应，其中16例（3.4％）出现输液相关反应，1级为3例（0.6％），2级为13例（2.8％）；1例（0.2％）出现4级超敏反应。2例（0.4％）患者暂停本品治疗，1例（0.2％）患者永久停止本品治疗。4例（0.9％）患者接受系统性皮质类固醇治疗。17例患者症状均痊愈。 免疫原性所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。 抗药抗体检测流程为，通过电化学发光方法筛选，进一步确证血清中抗药抗体和抗体滴度，再经过验证的配体结合方法检测血清中抗药中和抗体（Nab）。在接受本品 200mg每2周1次或每3周1次治疗的可评价334例中国患者中，46例（13.8％）患者检测到治疗期间出现的ADA。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对本品药代动力学、安全性及有效性有明显影响。

禁忌

对本说明书[成份]项下的活性成份和辅料过敏者禁用。

注意事项

免疫相关不良反应 接受派安普利单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重病例。免疫相关不良反应可能发生在本品治疗期间及停药以后，可累及任何组织器官。患者在接受派安普利单抗治疗期间及治疗结束后一段时间内，应在医生建议及指导下定期或不定期通过对相关检验指标或脏器功能进行检测，从而及时尽早发现不同时间点出现的免疫相关不良反应。 对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分2级以及某些特定的3级和4级免疫相关性不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应需永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。对于3级和4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（1-2mg/kg/天强的松等效剂量），直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。 本品给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到0~1级（除外内分泌疾病），以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量，应永久停止本品治疗。 免疫相关性肺炎在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肺炎的报告（参见[不良反应]）。应监测患者是否有肺炎临床症状和体征，如咳嗽、发热、胸痛、呼吸困难、缺氧表现等，以及影像学异常改变（例如：局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）。既往存在肺部疾病（例如，慢性阻塞性肺病、非特异性间质性肺炎、肺纤维化等）的患者，不定期行肺功能检查。疑似免疫相关性肺炎病例应采用影像学随诊、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染（例如，痰/血/尿培养及药敏等检查）、疾病相关等其他病因。发生2级免疫相关性肺炎应暂停本品治疗，发生3级、4级或复发性2级免疫相关性肺炎应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。 免疫相关性腹泻及结肠炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻及结肠炎的报告（参见[不良反应]）。应监测患者是否有腹泻和其他肠炎相关症状和体征，如腹痛、粘液便或血样便，并排除感染和疾病相关性病因。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。对于2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应暂停本品治疗。对于4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。 免疫相关性肝炎在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎的报告（参见[不良反应]）。在本品治疗前患者应接受肝功能检查及评估。治疗期间应定期监测患者肝功能的变化，及观察是否出现肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。对于2级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗。对于3级或4级免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。 免疫相关性内分泌疾病 甲状腺疾病 在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退和甲状腺炎等（参见[不良反应]）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征，考虑抗甲状腺自身抗体检查。 对于症状性2级或3级甲状腺功能减退（例如：无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁等），应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2级或3级甲状腺功能亢进（例如：无法解释的心悸、出汗、进食、体重减少等），应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品治疗并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于4级甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗。发生其他甲状腺疾病时应对患者甲状腺功能的变化进行监测。（参见[用法用量]）。 垂体炎在接受本品治疗的患者中有垂体炎的报告（参见[不良反应]）。应密切监测垂体炎患者的症状和体征（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。监测和评估垂体相关的激素水平，必要时行功能试验，考虑垂体MRI检查和自身免疫性抗体检查。对于症状性2级或3级垂体炎，应暂停本品治疗，并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于4级垂体炎，必须永久停止本品治疗。应继续监测垂体功能、肾上腺功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代治疗（参见[用法用量]） 高血糖症及1型糖尿病在接受本品治疗的患者中出现了高血糖症（参见[不良反应]）。应密切监测患者的血糖水平或其他糖尿病症状和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于1型糖尿病伴3级高血糖症，应暂停本品。对于1型糖尿病伴4级高血糖症，须永久停用本品。应继续监测血糖水平，保证适当的胰岛素替代治疗（参见[用法用量]）。 肾上腺功能不全 应密切监测患者是否出现肾上腺功能不全的症状和体征，并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能相关的激素水平，必要时行功能试验。对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于3级或4级肾上腺功能不全须永久停用本品。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法。（参见[用法用量]）。 免疫相关性肾炎接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎的报告（参见[不良反应]）。应定期监测患者是否出现肾功能的变化，及监测是否有肾炎相关的症状和体征。多数无症状患者出现血肌酐升高。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。应排除肾功能损伤的其他病因。对于2级或3级血肌酐升高，应暂停本品治疗，给予皮质类固醇治疗。4级血肌酐升高应永久停止本品治疗（参见[用法用量]） 免疫相关性皮肤不良反应 接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应的报告（参见[不良反应]）。应监测患者的强烈或广泛性的皮肤不良反应，及时记录病变的类型特征和程度变化，并排除其他病因。对1级或2级皮疹，可在医生指导下继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。 免疫相关性心肌炎应密切监测患者是否出现心肌炎的临床症状和体征。对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因，并进行心肌酶谱标志物等相关检查。发生2级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，心肌炎恢复至0~1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级心肌炎的患者应永久停止本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等（参见[用法用量]）。 免疫相关性胰腺炎应密切监测患者是否出现胰腺炎的临床症状和体征；在治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时进行血淀粉酶或脂肪酶以及胰腺影像学检查。发生3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2级或3级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生4级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。 免疫相关性血小板减少症应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征（如牙龈出血、瘀斑、血尿等），并排除其他病因及合并用药因素。发生3级血小板减少时，应暂停本品治疗，给予对症支持治疗，直至改善至0~1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。发生4级血小板减少时，永久停止本品治疗并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗（参见[用法用量]）。 免疫相关性神经系统不良反应外周神经毒性 接受本品治疗的患者中有免疫相关性神经损伤的报告（参见[不良反应]）。应密切监测患者的运动和感觉神经系统异常的症状和体征。发生2级外周神经毒性应暂停本品治疗，3级或4级外周神经毒性必须永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。 重症肌无力应密切监测患者是否出现肌张力改变的症状和体征，并排除其他病因。必要时行肌电图及乙酰胆碱受体抗体滴度等检测。发生2级重症肌无力应暂停本品治疗，给予口服吡啶斯的明治疗，可根据症状增加剂量，并考虑开始给予皮质类固醇治疗。3级或4级重症肌无力必须永久停止本品治疗，开始皮质类固醇治疗。根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗（参见[用法用量]）。 其他免疫相关性不良反应对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生2级或3级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗，需要时给予皮质类固醇。一旦病情改善，可在医生指导下皮质类固醇减量后重新开始派安普利单抗治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反应（除外内分泌疾 病）和任何4级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗。（参见[用法用量]）。 经典型霍奇金淋巴瘤异基因干细胞移植的并发症在同类抗PD-1抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT），均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病（VOD）和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用抗PD-1抗体治疗的获益与风险。 输液相关反应在接受本品治疗的患者中已观察到输液相关反应（参见[不良反应]）。输液期间需密切观察临床症状和体征，包括发热、寒战、僵硬、瘙痒、低血压、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速；也可能发生罕见的危及生命的反应。 对于发生1级输液相关反应的患者，在密切监测下可继续接受本品治疗；发生2级输液相关反应者，可降低滴速或暂停给药，可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察；发生3级或4级输液相关反应时须立即停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗（参见[用法用量]）。 对驾驶和操作机器能力的影响基于本品可能出现乏力等不良反应（参见[不良反应]），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。 配伍禁忌本品尚未与其他医药产品进行配伍性研究，因此本品不得与其他医药产品混合，也不应与其他医药产品经相通的静脉通道合并输注。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期 尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性（参见[药理毒理]）。已知人类中IgG可通过胎盘屏障，作为一种人IgG1亚型抗体，本品可能会从母体转运至发育中的胎儿。除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。 哺乳期目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少5个月内停止哺乳。 避孕 育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次用药后5个月内采取有效避孕措施。生殖力尚未进行本品对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。

儿童用药

尚未确立本品在18岁以下患者的安全性与疗效。

老年用药

本品目前临床试验中＞65岁老年患者占所有患者数的21.9％，老年患者（＞65岁）与非老年患者（≤65岁）所有级别的药物不良反应发生率分别为68.6％和83.5％、3级及以上的药物不良反应发生率分别为16.7％和20.4％、导致暂停本品治疗的不良反应发生率分别为15.7％和18.5％、导致永久停止本品治疗的不良反应为4.9％和4.1％，临床试验中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

药物相互作用

本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其它药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。 考虑其干扰本品药效学活性可能性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见[注意事项]）。

药物过量

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。

临床试验

经典型霍奇金淋巴瘤 AK105-201研究为一项在既往经过至少二线系统性治疗的复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤患者中开展的开放性、多中心、单臂、I/II期临床试验，评价派安普利单抗单药的有效性和安全性。入组的患者为经中心实验室病理确诊、并且经过至少二线系统化疗治疗失败的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成年患者，至少有一个可测量病灶（定义为淋巴结病变最长径＞1.5cm或结外病灶的最长径＞1.0cm，且FDG-PET-CT阳性病变），ECOG体力状态评分≤1分。结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤或灰区淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤侵犯、活动性自身免疫性疾病、间质性肺炎、既往使用过抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4抗体或任何其他针对T细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物治疗、首次给药前90天内接受过自体造血干细胞移植、首次给药前4周之内接受最后一次放疗或最后一剂抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗或肿瘤栓塞术等）、人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性、未治疗的慢性乙型肝炎或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超过500IU/mL或活动性的丙型肝炎患者均被排除。 患者接受派安普利单抗200mg静脉输注，每2周1次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，治疗期间不允许升高或降低剂量，允许剂量延迟。肿瘤影像学评估采用增强CT和PET-CT。增强CT检查时间为筛选期、第8、16、24周以及之后的每12周， 48周后每16周；PET-CT检查时间为筛选期、第8、16、24周。若在其他未计划进行PET-CT评估的时间点CT判定CR或PD，可以增加PET-CT检查。 入组94例患者均为中国患者，全分析人群（FAS）定义为：所有至少接受了1次任何剂量的派安普利单抗治疗，经中心实验室病理确诊为cHL，且复发或难治。关于复发或难治的定义需符合以下要求之一：（1）挽救化疗后接受自体干细胞移植，之后复发或进展；（2）对于未接受自体干细胞移植的患者，则要求：第一线化疗须为全身多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。对于难治患者，指疗程≥2周期未达到PR；或者疗程≥4周期未达CR；如最佳疗效或结束原因为PD，则疗程数不作要求。对于复发患者，复发前至少接受过二线化疗。至数据截止时，符合上述FAS定义的患者共85例。 FAS人群中，患者中位年龄为31.9岁（范围：18-67岁），其中男性占61.2％。基线时，患者的ECOG体力状态评分均为0分或1分。最常见的病理亚型为结节硬化型 （68.2％），入组时临床分期以III、IV期为主，占83.5％。基线合并B症状的患者占37.6％，24.7％患者基线存在骨髓浸润。所有患者既往均接受过化疗，接受中位化疗方案个数为3个（范围：2-11），52.9％的患者既往接受化疗方案个数≥3；16.5％既往接受过自体干细胞移植；48.2％既往接受过放疗。 本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会（IRRC）参照Lugano2014淋巴瘤疗效评价标准评价的客观缓解率（ORR），定义为最佳疗效为CR和PR的患者百分率。次要疗效终点是由研究者评估的ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）和无进展生存期（PFS）。 85例患者中位随访时间为15.8月（范围：12.1-26.9月），其关键有效性结果总结见表4。 本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实派安普利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

药理毒理

药理作用 T细胞中表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。派安普利单抗是一种人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体（IgG1），可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。 毒理研究 遗传毒性:尚未开展派安普利单抗遗传毒性研究。 生殖毒性： 尚未开展派安普利单抗生育力试验。食蟹猴6周和13周重复给药毒性试验中，派安普利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。 通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予派安普利单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于派安普利单抗的作用机制，胎仔暴露于派安普利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。致癌性:尚未开展派安普利单抗致癌性研究。 其他毒性： 文献资料显示，在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

药代动力学

本品的药代动力学数据来自于6项临床试验（AK105-101、AK105-201、AK105-202、AK105-203、AK105-204和AK105-301研究）的332例晚期恶性肿瘤患者的群体药代动力学分析，及29例晚期恶性肿瘤患者的非房室模型药代动力学分析。上述患者每2周接受剂量为1、3、10mg/kg或200mg，或每3周接受200mg本品。非房室模型分析结果显示，单次给予本品后，在1-10mg/kg剂量范围内派安普利单抗的药物暴露量（峰浓度Cmax和药时曲线下面积AUC0-14d）随给药剂量成比例增加。多次给药（200mg，每2周1次）后，第3周期第15天时根据峰浓度Cmax和药时曲线下面积AUC计算的平均蓄积比分别为1.82和2.80。 吸收 本品采用静脉输注方式给药，因此生物利用迅速且完全。分布基于群体药代动力学分析，派安普利单抗注射液的平均稳态分布容积（±SD）为6.52±1.17L。 消除 基于群体药代动力学分析，派安普利单抗的平均清除率（±SD）为0.238±0.105L/天，平均消除半衰期（±SD）为23.3±9.51天。 特殊人群药代动力学儿童与青少年 本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。 肾损害 本品尚未开展直接评价肾功能损害对药代动力学影响的临床试验。基于群体药代动力学分析，轻度或中度肾功能损害患者未对本品药代动力学产生显著影响。本品在重度肾功能损害患者中尚无足够数据。 肝损害本品尚未开展直接评价肝功能损害对药代动力学影响的临床试验。 基于群体药代动力学分析，轻度或中度肝功能损害患者未对本品药代动力学产生显著影响。本品在重度肝功能损害患者中尚无足够数据。

贮藏

将药品于2~8°C的冷藏环境下避光保存和运输，避免剧烈晃动，请勿冷冻。

包装

1瓶/盒。

有效期

24个月。

执行标准

药品注册标准：YBS00712021

批准文号

国药准字：S20210033。 本品为附条件批准上市。

药品上市许可持有人

企业名称：正大天晴康方（上海）生物医药科技有限公司企业地址：上海市宝山区石太路2288号3幢A1001室

生产企业

企业名称：中山康方生物医药有限公司生产地址：广东省中山市火炬开发区神农路6号邮政编码：528437 电话号码：0760-89873998传真号码：0760-89873900网址：http://www.akesobio.com/医学咨询电话：4007885028