逸乐通10mg*14片

药品名称

通用名称:利伐沙班片
英文名称:RivaroxabanTablets

成份

主要成份：利伐沙班化学名称：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺化分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435.89

性状

本品为浅红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色

适应症

1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。2.用于治疗成人深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）；在完成至少6个月初始治疗后DVT和/或PE复发风险持续存在的患者中，用于降低DVT和/或PE复发的风险。（血流动力学不稳定PE患者参见[注意事项]）3.用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和体循环栓塞的风险。在使用华法林治疗控制良好的条件下，与华法林相比，利伐沙班在降低卒中及体循环栓塞风险方面相对有效性的数据有限。

规格

10mg

用法用量

利伐沙班给药方式:口服。利伐沙班10mg可与食物同服，也可以单独服用。利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服。预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成:推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，第一次用药时间应在手术后6~10小时之间。对于接受髋关节大手术的患者，推荐治疗疗程为35天。对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为12天。如果发生漏服，患者应马上服用利伐沙班，并于次日继续每日服药一次。治疗DVT和PE，降低DVT和PE复发的风险急性DVT或PE的初始治疗推荐剂量是前三周15mg每日两次；在初始治疗期后，后续治疗的推荐剂量为20mg每日一次口服，大约在每天的相同时间给药。由重大的一过性危险因素（如:近期大手术或创伤）引起DVT或PE的患者，应考虑短期治疗（至少3个月）。由重大的一过性危险因素之外的其他原因引起DVT或PE的患者、无诱因的DVT或PE患者、或有复发性DVT或PE史的患者，应考虑给予较长时间的治疗。对于完成至少6个月标准抗凝治疗后持续存在DVT和/或PE风险的患者，为降低DVT和/或PE复发风险，推荐利伐沙班10mg每日一次口服。对于DVT或PE复发风险高的患者（例如有复杂并发症的患者，或接受利伐沙班10mg每日一次但出现DVT或PE复发的患者），应考虑利伐沙班20mg每日一次。在谨慎评估治疗获益与出血风险之后，应根据个体情况确定治疗持续时间和选择剂量（参见注意事项）。如表1所示。如果在15mg每日两次治疗期间（第1-21天）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，以确保每日服用30mg利伐沙班。这种情况下可能需一次服用两片15mg片剂。之后，应依照用药建议继续接受常规的15mg每日两次给药。如果在20mg每日一次治疗期间发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日依照推荐剂量继续接受每日一次给药。避免为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险推荐剂量是20mg每日一次，该剂量同时也是最大推荐剂量，对于低体重和高龄（>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次。在利伐沙班预防卒中和体循环栓塞的获益大于出血风险的情况下，应接受长期治疗（参见注意事项）。如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。因手术及其他干预治疗而停药如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗，则必须在干预前的至少24小时停止使用利伐沙班，以降低出血风险。在决定是否将某个干预过程延迟至利伐沙班最后一次给药24小时后时，必须权衡出血风险的升高与干预治疗的紧迫性。考虑到利伐沙班起效快，在手术或其他干预过程之后，一旦确定已充分止血，应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物，考虑给予非口服抗凝剂。给药选择对于不能整片吞服的患者，可在服药前将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后，应当立即进食。通过鼻胃管(NG)或胃饲管给药：当确定胃管在胃内的位置后，也可将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎，与50mL水混合成混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。因为利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位，应避免在胃远端给药，因为在胃远端给药可能会使药物吸收下降，从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后，应当立即通过肠内营养方式给予食物。压碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达4小时。体外相容性研究表明，利伐沙班没有从混悬液中吸附至PVC或硅胶鼻胃管。从维生素K拮抗剂（VKA）转换为利伐沙班对降低卒中和体循环栓塞风险的患者，应停用VKA，在国际标准化比值(INR)≤3.0时，开始利伐沙班治疗。对治疗DVT和PE，降低DVT和PE复发风险的患者，应停用VKA，在国际标准化比值（INR）≤2.5时，开始利伐沙班治疗。将患者接受的治疗从VKA转换为利伐沙班时，INR值会出现假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标，所以，不建议使用INR来评价利伐沙班的抗凝活性。从利伐沙班转换为维生素K拮抗剂（VKA）利伐沙班转换为VKA期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进INR升高。对于从利伐沙班转换为VKA的患者，应联用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0。在转换期的前两天，应使用VKA的标准起始剂量，随后根据INR检查结果调整VKA的给药剂量。患者联用利伐沙班与VKA时，检测INR应在利伐沙班给药24小时后，下一次利伐沙班给药之前进行。停用利伐沙班后，至少在末次给药24小时后，可检测到可靠的INR值。从非口服抗凝剂转换为利伐沙班对正在接受非口服抗凝剂的患者，非持续给药的（例如皮下注射低分子肝素），应在下一次预定给药时停用非口服抗凝剂，并于0～2小时前开始服用利伐沙班，持续给药的（例如普通肝素静脉给药），应在停药时开始服用利伐沙班。从利伐沙班转换为非口服抗凝剂停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次预定给药时间时给予首剂非口服抗凝剂。特殊人群肾功能损害的患者轻度肾功能损害(肌酐清除率CrCl：50-80mL/min)的患者，无需调整利伐沙班剂量。中度（肌酐清除率30-49mL/min）或重度肾功能损害（肌酐清除率15–29mL/min）患者，推荐如下使用：-对于择期髋关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成时，中度肾功能损害（肌酐清除率30-49mL/min）者无需调整剂量。避免在CrCl＜30mL/min的患者中使用利伐沙班。-用于治疗DVT和PE，降低DVT和PE复发的风险时：对于中度肾功能损害（肌酐清除率30-49mL/min）患者，前三周，患者应接受15mg每日两次。此后，当推荐剂量为20mg每日一次时，如果评估得出患者的出血风险超过DVT及PE复发的风险，必须考虑将剂量从20mg每日一次，降为15mg每日一次。使用15mg的建议基于PK模型，尚无临床研究。当推荐剂量为10mg每日一次时，不需要调整推荐剂量。在CrCl＜30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。-用于非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和体循环栓塞风险时，推荐剂量为15mg每日一次。肌酐清除率<15mL/min的患者避免使用利伐沙班。肝功能损害的患者有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到ChildPughB级和C级的肝硬化患者，禁用利伐沙班。性别无需调整剂量。接受心脏复律的非瓣膜性房颤成年患者需要心脏复律的患者可以开始或继续服用利伐沙班。对于既往未使用过抗凝剂治疗且接受经食道超声心动图（TEE）引导下的心脏复律治疗的患者，应至少在心脏复律前4小时开始服用利伐沙班，以保证充分抗凝。对于所有患者，在进行心脏复律之前应确认患者已经预先服用利伐沙班。对接受心脏复律的患者，在决定何时启动抗凝治疗及抗凝治疗的持续时间时，应考虑已有的指南推荐。

禁忌

利伐沙班禁用于下述患者：1.对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。2.有临床明显活动性出血的患者。3.具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。4.除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素（UFH）的特殊情况之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林、阿哌沙班、达比加群等）。5.伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到ChildPughB和C级的肝硬化患者。6.孕妇及哺乳期妇女。

注意事项

推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高在无充分的替代抗凝治疗的情况下,提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班,将使血栓栓塞事件风险升高。临床试验中,在非瓣膜性房颤患者中从利伐沙班转换为华法林期间，观察到卒中发生率的升高。如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。出血风险利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。与其他抗凝剂一样，密切观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生严重出血，必须停用利伐沙班。临床研究中，与VKA治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血[包括异常阴道出血或月经量增多]）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血，以及量化显性出血并判断临床相关性。对于一些出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。而对于术后人群，可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及时发现出血情况。对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年龄20至45岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为5至9小时。合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药，以及非甾体类抗炎药（NSAIDs）。合并使用联合P-gp及强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑及利托那韦），将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风险升高。尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测，在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策。抗凝作用的逆转尚无针对利伐沙班的特异性的拮抗剂。由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班预期无法被透析。硫酸鱼精蛋白及维生素K预期不会影响利伐沙班的抗凝活性。在健康受试者中给予凝血酶原复合物浓缩剂（PCC）之后，观察到凝血酶原时间延长有部分逆转。使用其他促凝血逆转剂，例如活化凝血酶原复合物浓缩剂（APCC）或重组VIIa因子（rFVIIa），尚未经过试验评估。参见（药物过量）脊椎/硬膜外麻醉或穿刺在采用轴索麻醉（脊椎/硬膜外麻醉）或脊椎/硬膜外穿刺时，接受抗血栓药预防血栓形成并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪。术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述风险。应对患者实施经常性观察，观察是否有神经功能损伤的症状和体征（例如腿部麻木或无力、肠或膀胱功能障碍）。如果观察到神经功能损伤，必须立即进行诊断和治疗。对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血栓计划接受抗凝治疗的患者，在实施轴索相关操作之前医师应衡量潜在的获益和风险。尚无利伐沙班15mg和20mg在这些情况下的临床使用经验。为了减少合并使用利伐沙班与硬膜外麻醉或脊髓麻醉/镇痛或脊椎穿刺时相关的潜在出血风险，应注意利伐沙班的药代动力学特征。利伐沙班抗凝效应较低时是放置或移除硬膜外导管或进行腰椎穿刺的最佳时机；但具体到每名患者达到足够低抗凝效应的确切时机尚不清楚。对于硬膜外导管的取出，基于一般药代动力学特性，至少2倍半衰期，即年轻患者利伐沙班末次给药至少18小时后，老年患者至少26小时后才能取出。取出导管至少6小时后才能服用利伐沙班。如果进行了创伤性穿刺，利伐沙班给药需延迟24小时。肾功能损害预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成避免在CrCl＜30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学作用的增强。在CrCl30-50mL/min的患者中密切观察并及时评估任何失血的体征及症状。服用利伐沙班期间发生急性肾功能衰竭的患者必须停止治疗。治疗DVT和PE，降低DVT和PE复发的风险避免在CrCl＜30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学作用的增强。用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险在CrCl＜15mL/min的患者中，因为药物暴露量升高，应避免使用利伐沙班。根据临床指征定期评估肾功能（即，在肾功能可能减弱的情况下更频繁地评估）并对治疗进行相应调整。在使用利伐沙班期间，如发生急性肾功能衰竭，考虑进行剂量调整或停用利伐沙班。与其它药物的相互作用对于应用吡咯类抗真菌药(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂，因此，同用可能会引起有临床意义的利伐沙班血药浓度升高（平均2.6倍），增加出血风险。在合并使用影响止血作用的药物(例如NSAIDs、乙酰水杨酸（ASA）、血小板聚集抑制剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）)的患者中，需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者，应考虑采取适当的预防性治疗。其它出血风险与其它抗栓药物一样，不推荐以下出血风险较高的患者使用利伐沙班：先天性或获得性出血性疾病；未控制的严重高血压；其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病（如，炎症性肠病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）；血管源性视网膜病；支气管扩张症或肺出血史。髋部骨折手术的静脉血栓预防尚无利伐沙班用于髋部骨折手术患者的干预性临床研究，以评价利伐沙班的疗效和安全性。使用人工心脏瓣膜患者尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和疗效；因此，没有任何数据支持利伐沙班可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐沙班应用于此类患者。血流动力学不稳定的PE患者或需要溶栓或肺动脉取栓术的患者对于血流动力学不稳定、或可能需要溶栓、或肺动脉栓子切除术的PE患者，不推荐将利伐沙班作为普通肝素的替代治疗，因为尚未在这些临床情况下研究利伐沙班的安全性和疗效。有创性操作和手术治疗（择期髋或膝关节置换手术除外）之前及之后的剂量建议如果需要接受有创性操作或手术治疗，在情况允许并基于医生的临床判断下，应在利伐沙班停药至少24小时之后再实施干预。如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性。有创性操作或手术完成之后，如临床状况允许且已达到充分止血，应尽早重新开始利伐沙班治疗。辅料信息利伐沙班片内含有乳糖。有罕见的遗传性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用该药物。对驾驶及操作机器能力的影响利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。曾报告过晕厥（频率：少见）和头晕（频率：常见）等不良反应。患者出现这些不良反应时，不宜驾车或操作机械。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。育龄妇女在接受利伐沙班治疗期间应避孕。分娩尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性。然而，在动物研究中，在40mg/kg的利伐沙班剂量下（约为在20mg/日的人用剂量下，人体未结合药物最高暴露量的6倍），发生了母体出血以及母体及胎儿死亡。哺乳期尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。生育力尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中，未观察到任何影响。育龄妇女需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师。

临床试验

预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成设计临床试验是为了验证利伐沙班预防下肢骨科大手术患者中静脉血栓栓塞事件(VTE)的疗效，即：近端和远端深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。在随机、对照、双盲的Ⅲ期临床研究(RECORD研究)中，对9500例以上患者(7050例接受全髋关节置换术，2531例接受全膝关节置换术)进行了研究。研究中，患者服用利伐沙班10mg每日一次(术后至少6小时后开始给药)，或注射依诺肝素40mg每日一次(术前12小时开始给药)，比较了两者疗效。在全部三项Ⅲ期研究中(参见表10)，利伐沙班显著减少所有VTE(所有通过静脉造影术检测到的或症状性DVT，非致死性PE及死亡)以及重大VTE事件(近端DVT、非致死性PE和VTE相关的死亡)的发生率，这些都是预先设定的主要和次要疗效终点。此外，在所有三项研究中，利伐沙班组症状性VTE的发生率(症状性DVT、非致死性PE以及VTE相关的死亡)低于依诺肝素组。利伐沙班10mg治疗组与依诺肝素40mg治疗组的主要安全终点—大出血的发生率相当。对III期临床研究的合并分析进一步确证了在单个研究中获得的数据：与依诺肝素40mg每日一次相比，利伐沙班10mg每日一次明显减少了总VTE、重大VTE和症状性VTE。除了III期RECORD项目外，还在17,413名接受髋部或膝部骨科大手术的患者中开展了一项上市后、非干预性、开放性队列研究（XAMOS），以在临床实践环境中对利伐沙班与其他血栓预防药物疗法（标准疗法）进行比较。在利伐沙班组（n=8,778）和标准疗法组（n=8,635）中，分别有57名（0.6％）和88名（1.0％）患者出现了症状性VTE（HR0.63；95％CI0.43-0.91；安全性分析集人群）；分别有35名（0.4％）和29名（0.3％）患者出现了大出血（HR1.10；95％CI0.67-1.80）。因此，该研究结果与已有的关键性随机临床研究结果一致。治疗DVT和PE；降低DVT和PE复发的风险EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究在EINSTEINDVT及EINSTEINPE两项国际、开放标签、非劣效性研究中，通过对比利伐沙班（前三周内给予15mg，每日两次的初始剂量，与食物同服，之后给予利伐沙班20mg，每日一次，与食物同服）和依诺肝素1mg/kg联用VKA（持续至少五天），并在达到目标INR（2.0-3.0）后仅继续给予VKA，研究了利伐沙班治疗DVT及/或PE以及降低DVT及PE复发风险的作用。需要接受血栓切除术、植入腔静脉滤器或使用纤溶药的患者，以及肌酐清除率<30mL/min、有显著肝脏疾病或活动性出血的患者均从研究中排除。随机前根据研究者的评估，预期治疗周期为3、6或12个月。共8281例（EINSTEINDVT3449例，EINSTEINPE4832例）患者被随机分配并持续接受治疗，利伐沙班组平均疗程为208天，依诺肝素/VKA组为204天。平均年龄约为57岁。该人群中55％为男性、70％为高加索人、9％为亚洲人以及3％为黑种人。EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究中，分别约73％及92％接受利伐沙班治疗的患者接受了平均疗程2天的初始非口服抗凝治疗。EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究中，接受依诺肝素/VKA治疗的患者接受了平均疗程8天的初始非口服抗凝治疗。两个治疗组中均有约12％的患者合并使用阿司匹林抗栓治疗。被随机分配接受VKA的患者中，INR在目标范围2.0至3.0内的平均时间百分比（未校正），在EINSTEINDVT研究中有58％，在EINSTEINPE研究中有60％，在研究的第一个月内数值较低。在EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究中，49％的患者在基线时患有特发性DVT/PE。其他危险因素包括既往DVT/PE病史（19％）、近期手术或创伤（18％）、制动（16％）、使用含雌激素的药物（8％）、已知的易栓症（6％）或活动性肿瘤（5％）。EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究证明，利伐沙班在主要复合终点方面（首次发生复发性DVT或非致死性或致死性PE所需时间）非劣于依诺肝素/VKA[EINSTEINDVTHR（95％CI）：0.68（0.44，1.04）；EINSTEINPEHR（95％CI）：1.12（0.75，1.68）]。在每项研究中，根据风险比的95％置信区间上限低于2.0得出非劣性的结论。表11显示EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究主要复合终点及其组成部分的总体结果。图2及图3为EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究的两个治疗组中，自随机分配至发生首次主要疗效终点事件的时间图。图2：各治疗组的首次发生复发性DVT或非致死性或致死性PE的复合终点的时间（意向性治疗人群）——EINSTEINDVT研究图3：各治疗组首次发生复发性DVT或非致死性或致死性PE的复合终点的时间（意向性治疗人群）——EINSTEINPE研究EINSTEINExtention研究EINSTEINExtension研究，为国际、双盲、优效性研究，在急性DVT和/或PE患者完成了6至14个月的治疗后，利伐沙班（20mg每日一次，与食物同服）与安慰剂比较，研究利伐沙班对DVT及PE复发风险的降低作用。基于随机分配前研究者的评估，计划疗程为6或12个月。共1196例患者被随机分配并持续接受研究治疗，利伐沙班及安慰剂治疗组的平均疗程均为190天。平均年龄约为58岁。该人群中58％为男性、78％为高加索人、8％为亚洲人以及2％为黑种人。两个治疗组中均有约12％的患者合并使用阿司匹林抗栓治疗。在EINSTEINExtension研究中，约有60％的患者有近端DVT指征事件而无PE事件，而29％的患者有PE而无症状性DVT事件。约59％的患者有特发性DVT/PE。其他危险因素包括既往DVT/PE病史（16％）、制动（14％）、已知的易栓症（8％）或活动性肿瘤（5％）。EINSTEINExtension研究证明，利伐沙班在主要复合终点方面（首次发生复发性DVT或非致死性或致死性PE所需时间）优于安慰剂[HR（95％CI）：0.18（0.09，0.39）]。表12显示EINSTEINExtension研究主要复合终点及其组成部分的总体结果。图4为两个治疗组自随机分配至发生首次主要疗效终点事件的时间图。图4各治疗组首次发生复发性DVT或非致死性或致死性PE的复合终点的时间（意向性治疗人群）——EINSTEINExtension研究EinsteinChoice研究在EinsteinChoice研究中，纳入了3,396例已完成6-12个月抗凝治疗且经证实有症状性DVT和/或PE的患者，研究致死性PE或非致死性症状性复发性DVT或PE的预防。研究中排除需要继续接受治疗剂量的抗凝剂的患者。根据各患者的随机化日期，疗程最长为12个月（中位数：351天）。将利伐沙班20mg每日一次和利伐沙班10mg每日一次与阿司匹林100mg每日一次进行比较。主要疗效终点是症状性VTE复发，定义为由复发性DVT或致死性或非致死性PE构成的复合终点。在EinsteinChoice研究中（表13），在主要疗效终点上利伐沙班20mg和10mg均优于阿司匹林100mg。在主要安全性终点（大出血事件）方面，利伐沙班20mg和10mg每日一次与阿司匹林100mg相似。除了Ⅲ期EINSTEIN项目外，还进行了一项前瞻性、上市后、非干预性、开放性、队列研究（XALIA），其中心终点裁定包括VTE复发、大出血和死亡。5,142例急性DVT患者进行了利伐沙班的长期安全性研究，并与临床实践中的标准抗凝治疗进行比较，利伐沙班的长期安全性。利伐沙班的大出血、VTE复发和全因死亡率分别为0.7％、1.4％和0.5％。患者基线特征有差异，包括年龄、癌症和肾损伤。使用预设的倾向评分分层分析来调整测量值的基线差异，但即便如此，残留的混淆因素仍有可能会影响结果。比较利伐沙班和标准治疗的大出血、VTE复发和全因死亡率，调整后的风险比分别为0.77（95％CI0.40-1.50）、0.91（95％CI0.54-1.54）和0.51（95％CI0.24-1.07）。上述临床实践中的结果与该适应症已确定的安全性特征一致。非瓣膜性房颤成年患者降低卒中和体循环栓塞风险利伐沙班临床项目用于证明利伐沙班在非瓣膜性房颤患者降低卒中和体循环栓塞风险方面的疗效。在关键的、双盲ROCKETAF研究中，将14,264例患者随机分配到接受利伐沙班20mg每日一次（肌酐清除率30-49mL/min的患者为15mg每日一次）或剂量调整的华法林（INR目标值2.5，范围2.0-3.0）。治疗时间的中位数是19个月，总的治疗时间最长达41个月。有34.9％的患者接受了乙酰水杨酸治疗，有11.4％接受了第III类抗心律失常药治疗（包括胺碘酮）。对于主要复合终点（卒中和非中枢神经系统(CNS)体循环栓塞），利伐沙班与华法林相比具有非劣效性。在接受治疗的符合方案人群中，卒中或体循环栓塞事件的发生数量分别为188例（利伐沙班组，每年1.71％）和241例（华法林组，每年2.16％）（HR0.79；95％CI，0.66–0.96；非劣效性：P<0.001）。在进行意向性治疗（ITT）分析的所有随机化患者中，发生主要终点事件的患者数分别为269例（利伐沙班组，每年2.12％）和306例（华法林组，每年2.42％）（HR0.88；95％CI，0.74–1.03；非劣效性：P<0.001；优效性：P=0.117）。在ITT分析中，分层次序检验得到的次要终点结果请见表14。在华法林组的患者中，有平均55％的时间（中位数：58％；四分间距：43至71），INR值在治疗范围内（2.0至3.0）。在等同的四分位数内，中心的各个TTR（目标INR范围2.03.0内的时间）水平之间，利伐沙班的作用无差异（交互作用：P=0.74）。每个中心的最高四分位数中，利伐沙班相对于华法林的风险比为0.74（95％CI，0.491.12）。两个治疗组中主要安全性终点事件（大出血事件和临床相关的非大出血事件）的发生率相似（参见表15）。除了III期ROCKETAF研究之外，还进行了一项前瞻性、单组、上市后、非干预性、开放性、队列研究（XANTUS），其中心结局裁定包括血栓栓塞事件和大出血。该研究在临床实践中纳入了6,785例非瓣膜性房颤患者，预防其卒中和非中枢神经系统（CNS）体循环栓塞。在XANTUS研究中平均CHADS2和HAS-BLED评分均为2.0，而在ROCKETAF研究中平均CHADS2和HAS-BLED评分分别为3.5和2.8。大出血的发生率为2.1例每100患者年。据报告，致死性出血为0.2例每100患者年，颅内出血为0.4例每100患者年。卒中或非CNS体循环栓塞的发生率为0.8例每100患者年。上述临床实践中的结果与该适应症已确定的安全性特征一致。接受心脏复律的非瓣膜性房颤成年患者本品完成了一项国际多中心、前瞻性、随机、开放式、多中心、探索性研究（X-VERT研究），比利时、德国、丹麦、西班牙、芬兰、法国、英国、希腊、意大利、荷兰、葡萄牙、南非、加拿大、美国、中国和新加坡的141个研究中心参加了该研究，受试对象为1504名患有非瓣膜性心房颤动计划进行心脏复律治疗的患者（且为口服抗凝剂初治或接受过口服抗凝剂预治疗的患者），受试者按2:1随机分组接受利伐沙班和剂量调整的VKA，研究期间对终点进行了盲态评价，旨在评估两种药物对心血管事件的预防作用。研究期间使用了TEE引导下的心脏复律（预治疗1-5天）或常规的心脏复律（预治疗至少3周）。利伐沙班组（n=978）和VKA组（n=492）各有5名患者（占比分别为0.5％和1.0％）出现了主要有效性终点事件（卒中、短暂性脑缺血发作、非CNS的体循环栓塞、心肌梗塞（MI）和心血管死亡）（RR0.50；95％CI：0.15-1.73；改良ITT人群）。利伐沙班组（n=988）和VKA组（n=499）各有6名（0.6％）和4名（0.8％）受试者出现了主要的安全性终点事件（大出血）（RR=0.76；95％CI0.21-2.67；安全性人群）。该探索性研究显示，在心脏复律的治疗过程中，利伐沙班和VKA治疗组的有效性及安全性相当。儿童人群欧洲医药评价署已批准延期提交下列研究结果，即利伐沙班用于一个或多个儿童亚群以治疗血栓栓塞的研究。欧洲医药评价署也免除了提交用于所有儿童亚群以预防血栓栓塞的研究结果。关于儿科用药的信息参见(儿童用药)。QT/QTc间期延长在年龄50岁及以上的健康男性及女性中进行的一项全面的QT间期研究中，利伐沙班（15mg及45mg，单剂量）给药，并未观察到QTc间期的延长。

药理毒理

药理作用利伐沙班是/一种口服，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的`活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶III）以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子（FXa），在凝血级联反应中发挥重要作用。利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Xa因子活性，应用Neoplastin?试剂测定的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）及HepTest?肝素定量检测可见剂量依赖^性延长。抗Xa因子活性同样受利伐沙班影响。毒理研究遗传毒性：利伐沙班Ames试验、体外V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠经口给予利伐沙班达200mg/kg/日，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量（AUC），该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量20mg时药物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高，妊娠兔经口给予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推荐剂量20mg/日未结合药物AUC约4倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班120mg/kg，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物AUC约14倍。围产期生殖毒性，大鼠经口给予利伐沙班达40mg/kg（约为人未结合药物AUC的6倍），可见母体出血及母体及胎鼠死亡。致癌性：小鼠或大鼠经口给药2年，未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC分别为人体剂量20mg/日时未结合药物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC分别为相应人体AUC的2倍及4倍。

药代动力学

吸收利伐沙班吸收迅/速，服用后2-4小时达到最大浓度(Cmax)。口服利伐沙班几乎完全吸收。不管是`在空腹还是在饱腹状态下，10mg片剂的口服生物利用度高(80％-100％)。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或Cmax无影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。空腹条件下服用20mg片剂之后，由于吸收程度降低，口服生物利用度为66％。利伐沙班20mg片剂与食物同服之后，与空腹服药相比，平均AUC提^高39％，提示几乎完全吸收，有较高的口服生物利用度。利伐沙班15mg和20mg应与食物同服。空腹条件下，利伐沙班药代动力学几乎呈线性升高，直至达到约15mg（每日一次）。在饱腹条件下，利伐沙班10mg、15mg和20mg片剂的吸收显示出与剂量成比例。在较高剂量水平时，利伐沙班的吸收受到限制；随着剂量的升高，生物利用度以及吸收率均出现下降。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性（CV％）范围是30％-40％，但在手术当日和术后第一天暴露中变异性高(70％)。利伐沙班的药代动力学并不因胃部pH值的改变而受到影响。利伐沙班（30mg单剂量）与H2-受体拮抗剂雷尼替丁（150mg每日两次）、氢氧化铝/氢氧化镁抗酸剂（10mL）或利伐沙班（20mg单剂量）与质子泵抑制剂（PPI）奥美拉唑（40mg每日一次）同时给药并未显示出对利伐沙班生物利用度及暴露量的影响。利伐沙班的吸收取决于药物在胃肠道中释放的部位。当利伐沙班颗粒在近端小肠释放时，AUC及Cmax相比片剂降低29％及56％。当药物在远端小肠或升结肠中释放时，暴露量进一步降低。避免在胃远端进行利伐沙班给药，这可能导致吸收及相关药物暴露量的降低。在一项44名健康受试者参与的研究中，将压碎的20mg利伐沙班药片与苹果酱混合后口服，平均AUC和Cmax数值与整片吞服是相似的。然而，将压碎的药片放入水中制备成混悬液，通过鼻胃管给药，随后给予流质食物，以这种方式给药后，只有平均AUC与整片吞服相似，而Cmax降低18％。分布利伐沙班与人体血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，约为92％~95％。分布容积中等，稳态下分布容积约为50L。生物转化和消除在利伐沙班用药剂量中，约-有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和非依赖CYP机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐药蛋白)的底物。利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清除率约为10L/h，为低清除率物质。以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。口服给予利伐沙班片后，药物消除受到吸收率的限制。利伐沙班从血浆内消除的终末半衰期如下：年轻人为5-9小时，老年人体内为11-13小时。特殊人群性别在药代动力学和药效学方面，男性和女性患者之间不存在有临床意义的差异。老年人老年患者的血浆浓度比年轻患者高，其平均AUC值约为年轻患者的1.5倍，主要是由于老年患者（表观）总清除率和肾脏清除率降低。老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。在60-76岁老年受试者中的终末消除半衰期为11～13小时。体重差异极端体重(<50kg或>120kg)对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响(小于25％)。种族差异在白种人、非洲裔美国人、拉丁美洲人、日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有显著临床意义的种族间差异。肝功能损害在轻度肝功能损害(ChildPughA类)的肝硬化患者中，利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化(平均AUC升高1.2倍)，与健康对照组相近。在中度肝功能损害(ChildPughB类)的肝硬化患者中，利伐沙班的平均AUC与健康志愿者相比显著升高了2.3倍。非结合AUC升高了2.6倍。与中度肾功能损害患者相似，中度肝功能损害患者的利伐沙班肾脏清除降低。尚无重度肝功能损害患者的数据。与健康志愿者相比，在中度肝损害患者中对于Xa因子活性的抑制作用升高了2.6倍；与之类似，PT也延长了2.1倍。中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感，导致浓度和PT之间PK/PD关系的斜率更高。利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括：肝损害达到ChildPughB和C级的肝硬化患者。肾功能损害通过对肌酐清除率的测定，发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退相关。利伐沙班血浆浓度(AUC)在轻度(肌酐清除率50-80mL/min)、中度(肌酐清除率30-49mL/min)和重度(肌酐清除率15-29mL/min)肾功能损害患者中分别升高1.4、1.5和1.6倍。药效的相应增强更为明显。与健康受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中对Xa因子的总抑制率分别增加了1.5、1.9和2.0倍；与之类似，凝血酶原时间分别延长了1.3、2.2和2.4倍。尚无肌酐清除率<15mL/min的患者的数据。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此利伐沙班不易被透析。预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成对于轻度(肌酐清除率：50-80mL/min)或中度肾脏损害(肌酐清除率：30-49mL/min)的患者，无需调整利伐沙班剂量。关于严重肾功能损害(肌酐清除率：15-29mL/min)患者的有限临床资料表明，利伐沙班的血药浓度在这一患者人群中明显升高。因此，这些患者应避免使用利伐沙班。肌酐清除率<30mL/min的患者避免使用利伐沙班。治疗DVT和PE；降低DVT和PE复发的风险在CrCl＜30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞风险肌酐清除率<15mL/min的患者避免使用利伐沙班。肌酐清除率为15-29mL/min的患者慎用利伐沙班。患者药代动力学数据在服用10mg，每日1次利伐沙班预防VTE的患者中，给药后2～4小时（90％的预测区间）和24小时（大致代表给药间期的最高浓度和最低浓度）的几何平均浓度分别为101（7～273）和14（4～51）μg/L。在使用20mg（每日一次）利伐沙班治疗急性DVT的患者中，给药后2～4h以及约24h时（大致代表给药期间的最高浓度和最低浓度），浓度的几何平均值（90％预测区间）分别为215（22～535）和32（6239）μg/L。药代动力学/药效学关系宽范围剂量(5～30mg，每日两次)给药之后评价了利伐沙班血浆浓度与多个药效学终点(Xa因子抑制、PT、aPTT、Heptest)之间的药代动力学/药效学(PK/PD)关系。通过Emax模型可以最佳地描述利伐沙班浓度和Xa因子活性之间的关系。对于PT，使用线性截距模型通常可以更好地描述数据。根据所使用的PT试剂不同，斜率有相当大的差异。使用Neoplastin?PT时，基线PT约为13s，斜率约为3～4s/(100μg/L)。II期和III期研究中PK/PD分析结果与在健康受试者中所确定的数据一致。在患者中，基线因子Xa和PT会受到手术影响，导致手术后第一天和稳态之间的浓度-PT斜率有差异。

贮藏

密封保存

包装

铝塑包装，5片/盒7片/盒10片/盒14片/盒20片/盒28片/盒30片/盒

有效期

24个月

执行标准

YBH03322020

批准文号

国药准字H20203470

药品上市许可持有人

名称：江苏嘉逸医药有限公司地址：江苏省南通经济技术开发区通旺路29号

生产企业

企业名称：江苏嘉逸医药有限公司生产地址：江苏省南通经济技术开发区通旺路29号