爱克兰2mg*25片

药品名称

通用名称:美法仑片
英文名称:MelphalanTablets 商品名称:爱克兰/Alkeran

成分

化学名称：L-3-[对-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丙氨酸 化学结构式： 分子式：C13H18Cl2N2O2 分子量：305.20

性状

本品为白色至类白色、圆形、双凸、薄膜包衣片。一面刻有“A”字，另一面刻有“GXEH3”字样。

适应症

美法仑片适用于治疗多发性骨髓瘤及晚期卵巢腺癌。 美法仑单独应用或与其他药物合用，对于部分晚期乳腺癌病人有显著疗效。 美法仑对部分真性红细胞增多症病人有效。 美法仑亦曾作为外科治疗乳腺癌的辅助药。

规格

2mg

用法用量

本品与其它烷化剂一样具有细胞毒活性。在治疗恶性疾病时应在有经验的医师指导下进行。 因为美法仑具有骨髓抑制作用，故在治疗期间，必需频繁监测血象(血细胞计数)，必要时暂缓用药或调整剂量。在每个治疗期前至少应确定一项，即应紧密监控患者的骨髓抑制，包括严重感染、出血、症状性贫血(参见[注意事项])。 口服美法仑的吸收是易变的。为了确保达到可能的治疗水平，应谨慎增加剂量，直到出现骨髓抑制作用为止。 多发性骨髓瘤：美法仑与强的松合用，可能比单用美法仑更有效。通常联合用药须间歇进行。典型的给药剂量是：每日每公斤体重0.15毫克，分次服用，连用4天，6周后重复下一疗程。对于治疗有反应者延长治疗超过一年，未见病情改进。 晚期卵巢腺癌：典型的治疗方案是，按体重每日每公斤体重0.2mg，共5天，每4～8周或当外周血象恢复时给予下一个疗程的治疗。 晚期乳腺癌：按体重每日每公斤体重0.15mg或按体表面积每日6mg/m2，连用5日，每六周重复疗程： 真性红细胞增多症：诱导缓解期，每日6～10毫克，共5～7天，之后可每日2～4毫克，直至能满意地控制病情。维持剂量可每周一次，一次2～6毫克，在持续使用本品时，考虑到可能出现重度骨髓抑制，应在治疗期间经常监控血细胞计数，随时调整剂量或终止治疗，以达到血液学的控制。 肾功能不全患者：尽管存在变异，肾损害患者中美法仑清除降低。根据血液学抑制的程度，对于中重度肾损害患者应考虑将其剂量减少到50％。(参见[注意事项])。

不良反应

血液学：美法仑最常见的不良反应是骨髓抑制，以及所导致的白细胞和血小板减少。在治疗2-3周后白细胞计数和血小板计数降至极低，在治疗4-5周后恢复。有不可逆骨髓损害的报道。罕见溶血性贫血。 胃肠道：有30％的患者口服常规剂量的美法仑后，出现恶心和呕吐等胃肠道不适。腹泻很常见，口腔溃疡很少发生。接受常规剂量美法仑治疗的患者，罕见口腔炎发生，接受高剂量治疗的患者，口腔炎发生很常见。 过敏反应：为治疗骨髓瘤而注射美法仑的425例患者中有2.4％报告发生包括过敏性反应在内的急性过敏反应(见[注意事项])。这些反应包括风疹、搔痒症、皮疹、水肿，在一些患者中还包括心动过速、支气管痉挛、呼吸困难和血压过低。抗组胺和类固醇治疗显示出对这些病人有效。如果出现过敏反应，无论静脉内给药还是口服美法仑均应停止，因为口服本品也有过敏反应的报道。这些反应罕有伴发心搏停止的报道。 其它不良反应的报道包括：皮肤过敏反应、罕有需要皮肤移植的皮肤坏疽、斑丘疹、搔痒症、脉管炎、变态反应和间质性肺炎。 接受高剂量治疗的患者脱发很常见，接受常规剂量的患者脱发常见。 有肝脏受损的报道，其中轻者仅肝功异常，重者出现临床症状，如：肝炎和黄疸。有这些病例伴发静脉-闭塞性疾病的报道。 有伴发这些病例的报道。 有间质性肺炎和肺纤维化的病例报告；曾有肺纤维化和溶血性贫血的死亡报告。 在接受美法仑治疗的早期，有观察到肾功能受损的骨髓瘤患者的血尿素氮水平暂时性显著升高。

禁忌

对美法仑曾有过敏反应者禁用。

注意事项

美法仑是一种活性细胞毒药物，只限于在对此类药物有经验的医师指导下使用。 对免疫受损患者接种活疫苗有引发感染的潜在可能性。因此，对于该类病人不推荐使用活疫苗进行免疫接种。 美法仑片的安全管理 应根据当地通用的安全处置细胞毒药物的规章或建议(如：《大英不列颠皇家药学会细胞毒类药品工作手册》)管理美法仑片。 接触薄膜包衣完整的美法仑片无害。 美法仑片绝不可分割。不要弄碎，碾碎或咀嚼本品。 销毁处理 需按照当地有关的细胞毒性药物处置法规销毁美法仑片。 用药监测 由于美法仑是一种强效骨髓抑制剂，因此整个治疗期间必须监测血象(血细胞计数)，避免出现过度骨髓抑制，以及不可逆性骨髓再生不良的危险。因此，在治疗前以及后序各治疗周期前，应进行以下检测：血小板计数、血红蛋白、白细胞计数和分型。当出现血小板减少和/或白血球减少时，应停止进一步治疗，直到血细胞计数恢复正常。经常检测血细胞计数对于确定最佳剂量和避免毒性反应是非常必要的。因此，应考虑根据血细胞计数最低值以及治疗天数进行剂量调整。(见[用法用量]) 对照临床试验表明，与口服美法仑比较，静脉给药产生更大的骨髓抑制，但严重的致感染和出血的骨髓抑制还是可能在口服美法仑后出现。对近期接受过放疗和化疗，骨髓储备能力下降的患者，以及以前接受过细胞毒药物治疗，骨髓功能尚在恢复的患者应尤其慎用。 肾功能不全者 肾功能不全的患者中美法仑的清除率可能会下降，这些患者还可能会有尿毒症性骨髓抑制，所以有必要对这些患者进行剂量减低(见[用法用量]部分)，并密切监护。 致突变性 美法仑对动物有致突变作用，也曾有患者使用美法仑引起染色体改变的报道。 美法仑同其它烷化剂一样有导致人类白血病的可能。曾有报道，淀粉样变性，恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、冷凝综合征和卵巢癌患者在接受美法仑治疗时，由于延长疗程而导致急性白血病。 一项研究试验表明，接受包括美法仑在内的烷化剂治疗后发生急性白血病的卵巢癌患者明显多于未接受烷化剂的患者。在使用美法仑前应谨慎权衡治疗带来的益处和患白血病的危险。 有报道称，患者在使用烷化剂(包括美法仑)治疗肿瘤时有继发性危害产生，包括急性非淋巴细胞白血病、骨髓增生综合症和癌症。一些患者同时接受其它化疗药和放疗，要精确预示产生急性非淋巴细胞白血病、骨髓增生综合症和癌症的风险是不可能的。有已发表报道，接受美法仑(和其它烷化剂)治疗白血病的患者，随着治疗时间的延长和剂量的蓄积，其引起白血病的风险增大。因此，以美法仑治疗应根据个体情况权衡给患者带来的潜在利益是否远远大于其继发性危害。 虽然尚未在动物中进行足够的配对严格的致癌研究，但是从动物研究已清楚证明美法仑有致癌性。大鼠(5.4或10.8mg/m2)和小鼠(2.25或4.5mg/m2)腹膜内给药(IP)，每周3次，共6月，停药后进行为期12月的观察，大鼠出现腹腔肉瘤，小鼠出现肺部肿瘤和淋巴肉瘤(雄性)。在其他两项研究的大鼠中也出现肺部肿瘤(总剂量：144mg/m2，经皮注射，10针，共10周；3.2-51mg/m2，腹腔内给药(IP)，12针，4周)，在其中之一的经皮给药的实验中，皮肤刺瘤增加，但无显著性。 人单剂静脉给药美法仑20mg(～10.6mg/m2，相较于治疗剂量16mg/m2)和大鼠单剂肌肉给药6mg/m2，可观察到引起人体淋巴细胞和大鼠骨髓细胞染色单体及染色体损害； 对生育影响： 本品对相当多的绝经期前妇女的卵巢功能有抑制，从而导致无月经.可逆和不可逆的睾丸抑制亦有报道。 没有进行动物的生育研究。但是从动物研究已清楚证明美法仑对精子形成有不利影响。因此，本品对男性患者有可能引起暂时的或永久的不育。 对驾驶和机械操纵的影响 未知。

孕妇及哺乳期妇女用药

孕妇使用：分类D 和所有的细胞毒化疗药一样，建议接受美法仑治疗的患者采取充分的避孕措施。 与其它细胞毒药物类似，本品能导致自发性早产、流产和出生缺陷。虽未曾研究美法仑的致畸作用，但鉴于美法仑的致遗传突变性和其化学结构与已知的其它致畸化合物相似，推测美法仑可能会导致患者的后代先天缺陷。 任何有可能怀孕的患者，应禁用美法仑，尤其在妊娠最初三个月内。任何病例均应谨慎权衡用药对胎儿的潜在危险和对母亲所期望的益处。 动物试验表明本品在胚胎形成期有致畸性。妊娠后第6天或第9天大鼠单剂腹膜内给药5mg/kg(30mg/m2)，大鼠出现死胎和畸胎，妊娠后第6天单剂腹膜内给药3mg/kg(18mg/m2)，大鼠出现畸胎。服用本品的畸形表现包括：大脑改变(发育不全、变形、脑膜突出、脑突出)，眼睛(无眼、小眼)，下颚和尾部变短，脐突出(脐疝)。 在大鼠多剂给药胚胎毒性研究中，(0.33，1和3mg/kg/dayPO，妊娠7-17天；总剂量：22，66和198mg/m2PO；cf.临床剂量16mg/m2IV)，所有剂量均有母体毒性(体重减少和在高剂量时出现致死)。在中高剂量组可观察到子宫内死亡、胎儿数目减少、幼崽体重减轻及哺乳期后幼崽体重增加的减少，但在所有剂量组，可观察到哺乳期后幼崽存活率的降低。应用本品≥1mg/kg/day可观察到骨化减少，及在高剂量组可观察到肋骨异常发生率增加和幼崽发育损害(门牙冒出延迟、开放场地行为异常)。 没有研究美法仑对出生前后的影响。 哺乳：未知药物是否经人乳分泌，使用美法仑的母亲不能哺乳。

儿童用药

本品对儿童的安全性和有效性还不确定。

老年用药

尽管本品按照通常剂量可应用于老年患者，但仍没有关于该患者亚群用药的特别信息。临床试验表明本品在老年患者和青年患者之间无明显差异。一般来说，老年患者用药应谨慎，应考虑其肝功、肾功或心功能衰弱的发生率增加，及任何一伴发疾病或其它药物治疗。

药物相互作用

免疫受损患者不推荐免疫接种活疫苗(见[注意事项])。 应用本品时应尽量避免同时服用萘啶酮酸.曾有接受高剂量静注美法仑与萘啶酮酸合并治疗的儿童患者，因出血性小肠结肠炎而死亡的报告。 骨髓移植患者由于术前采用静注高剂量美法仑控制病情，术后再接受环磷酰胺防止宿主排斥反应，而引起肾功能损伤。 顺铂因引起肾功能紊乱和改变美法仑清除从而影响本品药代动力学。静脉内给药美法仑亦可降低卡氯芥对肺部毒性的阈值。

药物过量

症状：有药物过量导致死亡的报道。当药物过量达290mg/m2，会产生以下症状：重度恶心和呕吐，意识减弱，惊厥，肌肉麻痹和拟胆碱作用。在高剂量(＞100mg/m2)发生有重度粘膜炎，口腔炎，大肠炎，腹泻和胃肠道出血等胃肠道系统损害。罕见肝酶升高和静脉-闭塞性疾病。可观察到因伴发抗利尿激素(ADH)综合症分泌失调而引起的显著低纳血症。肾毒性和成人呼吸窘迫综合症的报道罕见。 处理：本品常见毒性反应为骨髓抑制，导致白血球减少症，血小板减少症，贫血。在药物过量后至少应监测血液学参数4周，直到有明显恢复。一项非对照研究表明引入自体同源性骨髓或造血生长因子(如非格司亭)可缩短全血细胞减少周期。医师可根据需要选择一般支持性疗法协同输血，注入血小板和使用抗生素等治疗。血液透析和血液灌注并不能将药物从血浆中除去。一名药物过量(254mg/m2)的儿科患者采用标准的支持性治疗曾获得幸存。

药理毒理

美法仑是一双功能的烷化剂。它的两个双-2-氯乙基团，可分别形成中间产物：正碳离子，再与DNA中的鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生烷基化作用，使DNA双链内交叉联接，从而阻止细胞复制。与其它双功能烷化剂类似，本品对静止期和快速分裂期肿瘤细胞均有活性。

药代动力学

一项研究中，18例患者口服美法仑(0.2～0.25mg/kg)后，达最大血药浓度(87～350ng/ml)的时间为0.5～2.0小时，平均清除半衰期为1.12±0.15小时。 美法仑的稳态分布容积为0.5L/kg。透过脑脊髓液(CSF)的较低。本品血浆蛋白的结合率约从60％-90％，主要结合物是血清蛋白，同时与α1-酸糖蛋白结合也约有20％。大约有30％的药物与血浆蛋白不可逆结合，本品与免疫球蛋白的相互作用可忽略不计。 美法仑在血浆中的消除主要水解成单羟基美法仑和二羟基美法仑。除这些水解物，本品在人体中未见其它代谢物。虽本品经肾脏清除较少，但在一项研究中观察到经10周治疗后，随着患者血中尿素氮的升高，其重度白血球减少症的发生率亦随之增高。

贮藏

2～8℃保存。

包装

28片/盒

有效期

24个月

执行标准

JX20160333

批准文号

国药准字HJ20171317

生产企业

ExcellaGmbH&CoKG