全可利125mg

肝损伤和致畸性风险

肝损伤 在临床研究中，本品可导致11％的患者出现至少高于正常上限（ULN）3倍的肝脏转氨酶（ALT，AST）升高，少数病例中伴有胆红素升高。因为这些改变是潜在严重肝损伤的标志，因此必须在给药开始前和用药后每月1次检查血清转氨酶浓度。在上市后阶段，在密切监测的条件下，患有多种合并症并接受多种药物治疗的患者中长时间给予（>12个月）本品后，报告发生原因不明的肝硬化罕见病例。还有肝衰竭的报告。不能排除本品与这些事件的关联。 在至少1例病例中，所出现的初始表现症状（>20个月给药后）包括伴有非特异性症状的转氨酶和胆红素水平明显升高，所有这些现象在停用本品后缓慢恢复。这个病例强调了在给药期间严格遵守每月1次监测方案和治疗方案的重要性，治疗方案包括出现伴有肝功能障碍体征或症状的转氨酶升高时停用本品。 需密切关注转氨酶升高的情况。通常应避免基线时肝脏转氨酶较高（?3×ULN）的患者使用本品，因为对其肝损伤的监测可能会更加困难。如果肝脏转氨酶升高伴有肝损伤临床症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或异常怠倦或疲劳）或胆红素增高≥2×ULN，应停止本品治疗。没有在这种情况下重新使用本品的经验。 致畸性 根据动物实验数据，如果妊娠妇女使用本品有可能导致重大出生缺陷。因此，在开始使用本品治疗前必需排除妊娠。在给药过程中和停用本品1个月内育龄妇女必需使用2种可靠的避孕方法避孕，除非患者采用输卵管绝育或植入CopperT380AIUD或LNg20IUS时不再需要其他避孕措施。不能使用激素类避孕药（包括口服、注射、透皮和植入避孕药剂型）作为唯一的避孕方式，因为激素类避孕药可能对给予本品的患者无效。必须每月进行1次妊娠试验。

药品名称

商品名：全可利 通用名：波生坦片 英文名：BosentanTablets

成份

化学名称：4-叔丁基-N-[6-（2-羟基-乙氧基）-5-（2-甲氧基-苯氧基）-[2,2‘]联嘧啶-4-基]-苯磺酰胺单水合物 分子式：C27H29N5O6S.H2O 分子量：569.64

性状

本品为橙白色薄膜衣片。

适应症

本品适用于治疗WHO功能分级II级-IV级的肺动脉高压（PAH）（WHO第1组）的患者，以改善患者的运动能力和减少临床恶化。支持本品有效性的研究主要包括WHO功能分级II级-IV级的特发性或遗传性PAH（60％）、与结缔组织病相关的PAH（21％）及与左向右分流先天性心脏病相关的PAH（18％）患者。 使用注意事项 WHO功能分级II级的患者中显示出临床恶化率下降和步行距离的改善趋势。医生应充分考虑这些益处是否足够抵消对于WHO功能分级II级患者的肝损伤风险，随着疾病进展，该风险可能导致将来无法使用本品。

规格

125mg(以C27H29N5O6S计)

用法用量

本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。 推荐剂量和剂量调整 本品的初始剂量为一天2次、每次62.5mg，持续4周，随后增加至推荐的维持剂量125mg，一天2次。高于一天2次、一次125mg的剂量不会带来足以抵消肝毒性风险增加的额外益处。本品应在早、晚进食前或后服用。 转氨酶持续升高患者的剂量调整 在治疗前必须检测肝脏转氨酶水平，并在治疗期间每月复查一次。如果发现转氨酶水平升高，就必须改变监测和治疗。下表为本品治疗过程中，转氨酶持续增高＞3倍正常值上限患者剂量调整和推荐监测的总结。如果肝脏转氨酶升高并伴有肝损害临床症状（如贫血、恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、嗜睡和乏力、流感样症状（关节痛、肌痛、发热））或胆红素升高≥2倍正常值上限时，必须停药且不得重新应用本品。 ALT/AST水平>3且≤5×ULN应再做一次肝脏功能检查进行确证；如确证，则应减少每日剂量或者停药，并至少每2周监测一次转氨酶水平。如果转氨酶恢复到用药前水平，可以酌情考虑继续或者重新用药。 ALT/AST水平>5且≤8×ULN应再做一次肝脏功能检查进行确证；如确证，应停药，并至少每2周监测一次转氨酶水平。一旦转氨酶恢复到治疗前水平可考虑重新用药。 ALT/AST水平>8×ULN必须停药，且不得重新用药。 重新用药： 仅当使用本品的潜在益处高于潜在风险，且转氨酶降至治疗前水平时，方可考虑重新用药。重新用药时应从初始剂量开始，且必须在重新用药后3天内进行转氨酶检测，2周后再进行一次检测，随后根据上述建议进行监测。 治疗前有肝损伤患者的用药 中度和重度肝脏损伤患者应禁用本品，轻度肝损伤患者不需调整剂量。（见[禁忌]、[注意事项]、[药代动力学]）。 低体重患者用药 体重低于40kg且年龄大于12岁的患者推荐的初始剂量和维持剂量均为62.5mg，每天2次。本品在12岁到18岁患者中应用的安全性和有效性数据有限。 与利托那韦联合使用 服用利托那韦的患者联合使用本品： 在接受利托那韦治疗至少10天的患者中，本品的起始剂量为62.5mg，根据个体患者的耐受性每天1次或隔天1次。 服用本品的患者联合使用利托那韦： 开始给予利托那韦前至少应停用本品36个小时。使用利托那韦至少10天后，再恢复给予本品的剂量为62.5mg，根据个体患者的耐受性每天1次或隔天1次。 漏服 如果本品预定给药过程中出现了漏服，不得服用双倍剂量来弥补漏服的那次剂量。患者应在规定的下次给药时间再服用本品。 治疗中止 尚无肺动脉高压患者在推荐剂量下突然中止使用本品的经验。但是为了避免同类疾病的其它治疗药物停药时出现临床情况突然恶化，应对患者进行密切监测，并考虑逐步减量（停药前的3~7天将剂量减至一半）。在停药期间应加强病情监测。

不良反应

在20项安慰剂对照研究中，患者因各种适应症应用波生坦治疗。共有2486例患者接受波生坦治疗（每日剂量100mg–2000mg），1838例患者接受安慰剂治疗。平均治疗时间为45周。最常见的药物不良反应（波生坦治疗组发生率超过1％，且其发生率较安慰剂组发生率高0.5％）包括头痛（11.5％和9.8％）、水肿/体液潴留（13.2％和10.9％）、肝功能检查异常（10.9％和4.6％）和贫血/血红蛋白减少（9.9％和4.9％）。 波生坦治疗与剂量依赖的肝转氨酶升高和血红蛋白浓度下降相关（见[注意事项]）。 按照发生频率对20项安慰剂对照波生坦研究中的不良反应/非预期作用进行排列：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；偶见（≥1/1,000至<1/100）；罕见（≥1/10,000至<1/1,000）；十分罕见（<1/10,000）。上市后经验用斜体字书写，频率分类基于20项安慰剂对照研究中波生坦治疗组的不良事件报告率。 不良反应发生率分类并未考虑其它影响因素，包括研究时间长短、基础疾病及患者基线特征。在每个频率分组内，不良反应按照严重程度由高到低排序。总数据集与已批准适应症之间不良反应发生率的差异不具有临床意义。 波生坦在20项安慰剂对照研究及上市后经验中的不良反应数据 血液及淋巴系统疾病常见：贫血，血红蛋白降低（见[注意事项]）；未知1：需要输注红细胞的贫血或血红蛋白下降；偶见：血小板减少，中性粒细胞减少，白细胞减少 免疫系统疾病常见过敏反应（包括皮炎、皮肤瘙痒、皮疹）2;罕见过敏性反应和/或血管性水肿 神经系统疾病十分常见头痛3;常见晕厥 心脏疾病常见心悸4 血管疾病常见面部潮红低血压4 胃肠道疾病常见胃食管反流性疾病，腹泻 肝胆疾病十分常见肝功能检测结果异常（见[注意事项]）;偶见伴随肝炎的转氨酶升高和/或黄疸（见[注意事项]）;罕见肝硬化，肝功能衰竭 皮肤及皮下组织疾病常见红斑 全身性疾病及用药部位状况十分常见水肿,体液潴留5; 1从现有数据不能评估不良反应发生率 2波生坦治疗组和安慰剂治疗组的过敏反应发生率分别为9.9％和9.1％。 3波生坦治疗组和安慰剂治疗组的头痛发生率分别为11.5％和9.8％。 4此类不良反应可能与基础疾病有关。 5波生坦治疗组和安慰剂治疗组的水肿或体液潴留发生率分别为13.2％和10.9％。 全可利上市后，在患有多种合并症并采用了多种药物治疗的患者中使用本品进行长期治疗后，有罕见的原因不明的肝硬化病例报告。同时也有罕见的肝脏衰竭报告。这些病例说明，在本品治疗期间严格进行每月一次肝功能监测非常重要。 肺动脉高压儿童患者的非对照研究（AC-052-356[BREATHE-3]） 在PAH儿童患者中开展的非对照临床研究AC-052-356(BREATHE-3)中，儿童人群（n=19，波生坦2mg/kg，每日2次，治疗12周）的安全性与在关键性临床试验的PAH成人患者中观察到的相似。在这项研究中，最常见的不良事件为面部潮红（21％）、头痛、肝功能检测结果异常（各16％）。 实验室检测结果异常 肝功能检测结果异常 在临床项目中，剂量依赖性的肝脏转氨酶升高一般发生于开始用药的前26周内，通常逐步进展，且多无症状。本品上市后有肝硬化和肝衰竭的罕见病例报道。 发生这类不良反应的机制尚不清楚。当患者维持原剂量或降低剂量后，转氨酶升高可逆转。但可能需要中断或停止全可利治疗（见[注意事项]）。 在对20项安慰剂对照研究的数据整合后发现，波生坦治疗组和安慰剂治疗组发生肝转氨酶升高≥3倍正常值上限的患者比例分别为11.2％和2.4％，≥8倍正常值上限的比例分别为3.6％和0.4％。波生坦治疗组和安慰剂治疗组发生转氨酶升高伴胆红素升高（≥2倍正常值上限），且没有胆管梗阻证据的患者比例分别为0.2％（5例）和0.3％（6例）。 血红蛋白 波生坦治疗组和安慰剂治疗组血红蛋白浓度从基线水平降至10g/dL以下的比例分别为8.0％和3.9％（见[注意事项]）。

禁忌

以下病人禁用本品： 1.对于本品任何组分过敏者； 2.孕妇或者未采取充分避孕措施（至少采用2种可靠的避孕措施）的育龄期妇女。在动物中曾有胎仔畸形的报道； 3.中度或重度肝功能损伤患者和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶（ALT）的基线值高于正常值上限3倍(ULN)，尤其是总胆红素增加超过正常值上限2倍的患者； 4.合并使用环孢素A者； 5.合并使用格列本脲者。

孕妇及哺乳期妇女用药

本品具有潜在致畸性。当给予大鼠剂量≥60mg/kg/天（按mg/m2折算相当于人口服剂量每次125mg，每日2次的2倍）时，本品显示致畸性。在大鼠的胚胎-胎仔毒性研究中，本品显示剂量相关的致畸作用，包括头部、脸部和大血管畸形。剂量高达1500mg/kg/天时，在家兔中没有观察到出生缺陷；但其血浆浓度低于大鼠的血浆浓度。本品诱导的畸形与其它内皮素受体拮抗剂在内皮素-1基因敲除小鼠及其它动物中所观察到的畸形相似，表明致畸性是这一类药物的类效应。 孕妇：尚无关于本品用于妊娠妇女的可靠数据，其对人类的潜在风险尚不明确。本品禁用于妊娠妇女。 育龄期妇女：对有妊娠可能的妇女在开始本品治疗前，应明确其是否妊娠，然后对其避孕措施给予合理的建议，并开始采取可靠的避孕措施。患者和医生都必须知道，由于药物代谢动力学的相互作用，本品可能会导致激素类避孕药失效（见[药物相互作用]）。因此，有妊娠可能的女性患者不应单独应用激素类避孕药（包括口服、注射、透皮和植入式等剂型），应加用或换用其他可靠的避孕方式。如果对应给予患者何种避孕建议有任何疑问，建议咨询妇科医生。因为应用本品治疗可能会导致激素类避孕药无效，且妊娠可能会使重度肺动脉高压病情恶化，因此建议应用全可利治疗的患者应每月进行一次妊娠试验，以便早期发现妊娠。 哺乳期妇女：尚不清楚本品是否分泌进入人乳汁。但因很多药物都可分泌到达乳汁，故建议服用本品的哺乳期妇女应停止哺乳。

儿童用药

本品在儿童患者中应用的安全性和有效性尚未确立。仅有在儿童患者中应用的少量经验（见[临床试验]）。

老年用药

本品的临床研究没有包括足够的年龄在65岁及65岁以上的患者来确定他们的反应是否与年轻患者相同。

药物过量

健康志愿者单次给药最高达2400mg，或非肺动脉高压患者给药最高达2000mg/天持续2个月，最常见的不良反应是轻中度的头痛。药物相互作用研究中，患者合用500mg或1000mg本品与环孢素A，本品的初始血浆谷浓度增加30倍，结果导致严重头疼、恶心和呕吐，但没有出现严重不良事件。同时还观察到轻度血压降低和心率加快。 本品严重过量时可能导致显著的低血压，需要给予积极的心血管支持治疗。本品上市后报告了1名成年男性患者过量服用本品10000mg的事件。该患者出现了恶心、呕吐、低血压、头晕、出汗、视力模糊的症状。在进行血压支持治疗后，该患者在24小时内完全恢复。波生坦不能通过透析被清除。

药理毒理

本品为双重内皮素受体拮抗剂，对ETA(内皮素受体A)和ETB(内皮素受体B)均有亲和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。 神经激素内皮素为强效的血管收缩剂，能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。在包括肺动脉高压在内的许多心血管疾病中，血浆和组织的内皮素浓度均会增加，提示内皮素在这些疾病中的病理作用。对于肺动脉高压，血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。 波生坦对于内皮素受体是特异性的。波生坦与内皮素竞争性地结合ETA和ETB受体，它与ETA受体的亲和力稍高于与ETB受体的亲和力。在肺动脉高压的动物模型中，波生坦长期口服给药能降低肺血管阻力、重构肺血管和逆转右心室肥大。在肺纤维化动物模型中，波生坦可减少胶原沉积。（具体药理学和毒理学详细见说明书）

贮藏

室温保存，15-30°C。

包装

铝塑包装，56片/盒。

有效期

有效期48个月。

执行标准

进口药品注册标准JX20050160

批准文号

125mg:H20170013

生产企业

公司名称：ActelionPharmaceuticalsLtd. 公司地址：Gewerbestrasse16,4123Allschwil,Switzerland 生产厂名称：PatheonInc. 生产厂地址：TorontoRegionOperations，2100SyntexCourt,Mississauga, Ontario,L5N7K9,Canada