福美加70mg/5600IU*1片

药品名称

通用名称：阿仑膦酸钠维D3片（Ⅱ）
英文名称：AlendronateSodiumandVitaminD3Tablets
汉语拼音：AlunlinsuannaWeiD3Pian（Ⅱ）

成份

本品为复方制剂，其组份为阿仑膦酸钠和维生素D3。 阿仑膦酸钠的化学名称为：(4-氨基-1-羟基亚丁基)二膦酸单钠盐三水合物。 分子式：C4H12NNaO7P2·3H2O 分子量：325.12 维生素D3的化学名称为：(3β，5Z，7E)-9，10-开环胆甾-5，7，10(19)-三亚乙基四胺-3-醇 分子式：C27H44O 分子量：384.6

性状

本品为白色或类白色异形片。

适应症

本品适用于： 1.治疗绝经后妇女骨质疏松症以增加骨量，并降低骨折发生率，包括髋部和椎骨骨折（椎体压缩性骨折）。 2.治疗男性骨质疏松症以增加骨量。

规格

每片含阿仑膦酸钠70mg（以阿仑膦酸计）和维生素D35600IU（相当于140ug）

用法用量

本品必须在每天第一次进食，喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服（见注意事项：上消化道不良反应），因为其它饮料（包括矿泉水）、食物和一些药物有可能会降低福美加的吸收（见注意事项：上消化道不良反应）。等待时间少于30分钟，或与食物，饮料(非白水)或其它药物一起服下，会因减少吸收而减弱阿仑膦酸钠的效果。 为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，福美加应在清晨用一满杯白水(175-250ml)送服，并且在服药后至少30分钟之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧，福美加不应在就寝时及清早起床前服用。否则会增加发生食道不良事件的危险（见注意事项上消化道不良反应）。 如果饮食中钙摄入不足，患者可额外补充钙剂（见注意事项：矿物质代谢)。对于维生素D缺乏的高风险患者（如年龄大于70岁，哺乳或慢性疾病），除了服用福美加可能需要增加维生素D的补充量。对于胃肠道吸收不良综合症患者，可能需要补充较高剂量维生素D，可以考虑检测25-羟维生素D水平。 维生素D的推荐摄入量为400IU-800IU/每天。阿仑膦酸钠维D3片的目的是每周应用一片能提供相当于每天400IU的维生素D。 对于老年人或轻中度肾功能不全患者（肌酐清除率35-60ml/分）不需要进行剂量调整。由于缺乏相关用药经验不推荐在更严重的肾功能不全（肌酐清除率＜35ml/分）患者中应用阿仑瞵酸钠维D3片。 治疗绝经后妇女骨质疏松症 推荐剂量是福美加每周一次，每次一片。对于大多数绝经妇女骨质疏松症患者，适宜的剂量是本品每周一次。 治疗男性骨质疏松症以增加骨量 推荐剂量是福美加每周一次，每次一片。对于大多数男性骨质疏松症患者，适宜的剂量是本品每周一次。

不良反应

临床研究 阿仑膦酸钠（FOSAMAX） 为期五年的临床研究表明，和阿仑瞵酸钠（FOSAMAX）有关的不良事件一般较轻度，通常不需要停止治疗。 在临床研究中，已在大约8000例接受阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗的绝经后女性中进行了的安全性评估。 治疗骨质疏松症 绝经后女性 阿仑膦酸钠（FOSAMAX）每日一次。 在两个研究设计完全一致的、为期三年、安慰剂对照、双盲、多中心研究中(美国和多国；n=994)，在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10mg/天组的196例患者和安慰剂组的397例患者中，因任何临床不良事件而导致的中止治疗率分别为4.1％和6.0％。在骨折干预试验中(FractureInterventionTrial，FIT,n=6459)，在接受阿仑膦酸钠（FOSAMAX）5mg/天(2年)及10mg/天(延伸1年或2年)治疗的3236例患者中，因所有临床不良事件而导致的中止治疗率为9.1％，在3223例接受安慰剂治疗的患者中中止治疗率为10.1％。因上消化道不良事件而导致的中止率：阿仑膦酸钠（FOSAMAX）组为3.2％；安慰剂组为2.7％。在这些研究人群中，49-54％的患者在基线时具有胃肠道疾病史，54-89％的患者在研究的某个时间使用了非甾体类抗炎药或阿司匹林。在这些试验中，研究者判定为可能、很可能或明确与药物相关的且在≥1％患者(阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗或安慰剂治疗)中发生的不良事件列于下表。 在绝经后女性中进行的骨质疏松症治疗试验被研究者判定为可能、很可能和明确与药物相关的， 并且≥1％的患者报告的不良事件 　　美国/多国试验骨折干预试验 阿仑膦酸钠*安慰剂阿仑膦酸钠**安慰剂 ％％％％ (n=196)(n=397)(n=3236)(n=3223) 胃肠道 腹痛6.64.81.51.5 恶心3.64.01.11.5 消化不良3.63.51.11.2 便秘3.11.80.00.2 腹泻3.11.80.60.3 肠胃气胀2.60.50.20.3 返酸2.04.31.10.9 食管溃疡1.50.00.10.1 呕吐1.01.50.20.3 吞咽困难1.00.00.10.1 腹胀1.00.80.00.0 胃炎0.51.30.60.7 肌肉骨骼 肌肉骨骼(骨、肌肉或关节)疼痛4.12.50.40.3 肌肉痉挛0.01.00.20.1 神经/精神系统 头痛2.61.50.20.2 头昏0.01.00.00.1 特殊感觉　　 味觉倒错0.51.00.10.0 *10mg/天治疗3年 **5mg/天治疗2年及10mg/天，延伸治疗1年或2年。 罕见皮疹和红斑。 在美国和多国试验中，在401例接受阿仑膦酸钠5mg或20mg治疗的患者中，不良事件发生情况相似。在这些试验中，296例接受阿仑膦酸（FOSAMAX）5mg或10mg延期2年治疗的患者中(治疗4年和5年)，不良事件的发生与3年安慰剂对照试验中的所观察到的结果相似。在延期试验阶段，151例接受了阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10mg/天治疗的患者中，因所有临床不良事件而导致的中止治疗的患者比例与该试验前3年的结果相似。 在一项为期1年、双盲、多中心试验中，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）70mg每周一次与阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10mg每日一次的总体安全性和耐受性相似。被研究者判定为可能、很可能或明确与药物相关的，并且在任意一治疗组中的≥1％患者中发生的不良事件列于下表。 在绝经后女性中进行的骨质疏松症治疗试验 研究者判定为可能、很可能或明确与药物相关的，并且≥1％患者报告的不良事件 每周一次阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 70mg10mg/天 ％％ (n=519)(n=370) 胃肠道 腹痛3.73.0 消化不良2.72.2 返酸1.92.4 恶心1.92.4 腹胀1.01.4 便秘0.81.6 肠胃气胀0.41.6 胃炎0.21.1 胃溃疡0.01.1 肌肉骨骼 肌肉骨骼(骨、肌肉或关节)疼痛2.93.2 肌肉痉挛0.21.1 男性 两项安慰剂对照、双盲、多中心，在男性患者中进行的研究中(阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10mg/天为期2年研究和阿仑膦酸钠（FOSAMAX）70mg每周一次为期1年研究)，因所有临床不良事件而导致的中止治疗率分别为：阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10mg/天组为2.7％，安慰剂组10.5％；阿仑膦酸钠（FOSAMAX）70mg每周一次组为6.4％，安慰剂组8.6％。在这些试验中，研究者判定为可能、很可能或明确与药物相关的且在≥2％患者(阿仑膦酸钠（FOSAMAX）或安慰剂)中发生的不良事件列于下表。 伴随使用雌激素或雌激素/黄体酮产品 在绝经后妇女中进行的2项研究中(分别为期1年和2年，n=853)，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10mg/天与雌激素和/或黄体酮联合治疗(n=354)的安全性和耐受性与单药治疗相似。 阿仑膦酸钠（FOSAMAX）的其它研究 预防绝经后女性的骨质疏松症 在3项双盲、安慰剂对照研究中，对1,400多例服用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）5mg/天治疗2年或3年的40-60岁的绝经后女性进行了安全性评价，在这些试验中，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）5mg/天的总体安全性与安慰剂相似。在接受阿仑膦酸钠（FOSAMAX）5mg/天治疗的642例患者中，因不良事件而中止治疗的比率为7.5％，在648例接受安慰剂治疗的患者中该比率为5.7％。 在一项为期1年、双盲、多中心研究中，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）35mg每周一次与阿仑膦酸钠（FOSAMAX）5mg/天的总体安全性和耐受性相似。 以下表格所列出的为这些试验中的研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的、并且在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）35mg每周一次或阿仑膦酸钠（FOSAMAX）5mg/天或安慰剂治疗患者中发生率≥1％的不良事件。 治疗糖皮质激素诱导性骨质疏松症 在两项为期1年、安慰剂对照、双盲、多中心研究中，正在接受糖皮质激素治疗的患者服用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）5mg/天和10mg/天的总体安全性和耐受性与安慰剂相似。以下表格所列出的为研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的、并且在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）5mg/天或10mg/天或安慰剂治疗患者中的发生率≥1％的不良事件。 在研究的第2年(阿仑膦酸钠（FOSAMAX）:n=147)，糖皮质激素诱导性骨质疏松症患者继续接受治疗，其总体安全性和耐受性与第1年的结果相似。 Paget骨病(畸形性骨炎) 在临床试验中(骨质疏松症和Paget骨病)，175例患者服用了3-12个月阿仑膦酸钠（FOSAMAX）40mg/天所报告的不良事件与服用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10mg/天的绝经后女性报告的相似。然而，在服用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）40mg/天的患者中，上消化道不良事件发生率明显升高(阿仑膦酸钠（FOSAMAX）组和安慰剂组分别为17.7％和10.2％)。1例因食管炎，2例因胃炎而中止治疗。 此外，Paget骨病患者接受其它二膦酸盐治疗时发生的肌肉骨骼疼痛(骨、肌肉或关节)，在本研究中被研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关，在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）40mg/天治疗的患者中的发生率大约为6％，而安慰剂治疗患者中为1％，很少导致中止治疗。在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）40mg/天治疗和安慰剂治疗的Paget骨病患者中，因临床不良事件所致的中止治疗率分别为6.4％和2.4％。 阿仑膦酸钠维D3片 一项在绝经后女性骨质疏松症患者(n=682)和男性骨质疏松症患者(n=35)中进行的为期15周、双盲、多国试验中，阿仑膦酸钠维生素D3片(70mg/2800IU)的安全性与阿仑膦酸钠（FOSAMAX）70mg每周一次相似。在其为期24周双盲、延伸研究中，包括女性（n=619）和男性（n=33），研究显示服用阿仑膦酸钠维D3片（70mg/2800IU）的安全性与服用阿仑膦酸钠维D3片（70mg/2800IU）加维生素D32800IU（相当于维生素5600IU）相似。 实验室结果 在双盲、多中心、安慰剂对照试验中，阿仑膦酸钠组分别有18％和10％的病人发生无症状性、轻微且短暂的血清钙和血清磷的下降，安慰剂组的发生率分别为12％和3％。但是血清钙<8.0mg/dL(2.0mM)或血清磷≤2.0mg/dL(0.65mM)发生率，两组情况相似。 上市后经验 在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）和本品被批准后，已确定了下列不良反应。因为这些反应自愿报告于一个无法确定数量的人群中，所以并不能可靠地估计发生频率，也不能可靠地确定与药物暴露量之间的因果关系。 全身反应：过敏反应，包括荨麻疹和罕见的血管性水肿。曾经报告服用阿仑膦酸钠后发生一过性肌痛、不适和乏力症状，罕见发热，通常与初始治疗相关。在存在诱因条件时,会发生罕见的低钙血症。罕见外周水肿。 胃肠道：恶心、呕吐、食管炎、食管糜烂、食管溃疡、罕见食管狭窄或穿孔及口咽溃疡。曾经报告有胃或十二指肠溃疡，某些较为严重并伴并发症（见“注意事项”及“用法用量”）。 偶尔有报道局限性颌骨坏死，可能与拔牙和/或局部感染（包括骨髓炎）愈合延迟有关（见“注意事项”颌骨坏死）。 肌肉骨骼：骨、关节和/或肌肉疼痛，罕见严重和/或致残的情况（见“注意事项”）；关节肿胀，股骨干低能量骨折（见“注意事项”肌肉骨骼疼痛）。 神经系统：头晕，眩晕，味觉障碍。 皮肤：皮疹(偶伴对光过敏)、搔痒、脱发。罕见严重的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征和毒性表皮坏死溶解。 特殊感觉：罕见眼葡萄膜炎，巩膜炎或巩膜外层炎。

禁忌

1.导致食管排空延迟的食管异常，例如狭窄或弛缓不能 2.不能站立或坐直至少30分钟者 3.低钙血症（见“注意事项”矿物质代谢） 4.对本产品任何成份过敏者

注意事项

警告和注意事项 上消化道不良反应 阿仑膦酸钠维D3片和其它二膦酸盐类产品一样，可能对上消化道粘膜产生局部刺激。 在服用阿仑膦酸钠治疗的病人中，曾经报道的食管不良事件有食管炎、食管溃疡和食管糜烂，偶尔出血，罕有食管狭窄或穿孔的报告。其中有些病例，因这些病情严重而需要住院治疗。因此，医生应该警惕可能发生食管反应的任何症状和体征，应指导病人如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重，停用本品并就医。 在下列患者中，发生严重食管不良事件的风险更大：在服用本品后躺卧、和/或不用一满杯水（175-250ml）送服，和/或出现提示食管刺激的症状后仍继续服药的病人，发生严重食管不良事件的危险性较大。因此，向病人提供详尽的用药指导，让其充分理解是很重要的（见“用法用量”）。对于那些因智力残疾而不能遵守用药指南的患者，应在适当的监护下应用本品治疗。 因为本品对上消化道粘膜有刺激作用并有可能加重潜在的疾病，故应慎用于患有活动性上消化道疾病如吞咽困难、食管疾病（包括已知的巴雷特食管）、胃炎、十二指肠炎、溃疡或最近有胃肠道病史（近1年内）。 曾经有上市后报告表明，使用本品会发生胃和十二指肠溃疡，一些很严重，并伴并发症，不过对照临床试验中没有发现这些风险增加。 矿物质代谢 阿仑膦酸钠 在开始本品治疗前，必须纠正低钙血症（见“禁忌”）。应对其它可影响矿物质代谢的疾病（如维生素D缺乏）进行有效治疗。对于这些患者，在本品治疗期间，应监测血清钙和低钙血症的症状。 推测可能是因为阿仑膦酸钠的增加骨密度的作用，可能会发生轻度无症状的血清钙和磷水平下降。 维生素D3 不应单独应用本品治疗维生素D缺乏（通常定义为25-羟维生素D水平低于9ng/mL）。维生素D缺乏高风险患者可能需要补充较高剂量的维生素D的补充量（见“用法用量”）。对于胃肠道吸收不良综合症患者，可能需要补充较高剂量维生素D，并考虑检测25-羟维生素D水平。 对于与1，25二羟维生素D过度生成相关的疾病患者中(如白血病、淋巴瘤、肉状瘤病)，补充维生素D3可能会加重高钙血症和/或高钙尿。在这些患者中，应该监测血钙和尿钙水平。 肌肉骨骼疼痛 据上市后经验报告，在使用二膦酸盐（批准用于预防和治疗骨质疏松症）的患者中，曾偶尔发生严重骨、关节和/或肌肉疼痛（见“不良反应”）。在这些药物中包括阿仑膦酸钠（FOSAMAX）。多数患者为绝经后女性。应用药物后至症状发作的时间从1天至数月不等。如果出现严重症状，应停用。多数患者停药后症状减轻。重新使用同一药物或其它二膦酸盐后，一些患者可再次出现症状。 在接受二膦酸盐长期治疗（通常超过三年）的少数患者中，曾经报告了股骨转子下及股骨干近端低能量骨折。一些是非创伤性的应力性骨折（一些报告也称为不全性骨折）。在发生完全性骨折前数周至数月，一些患者发生了受累区域的前驱疼痛，常常伴有应力性骨折的影像学特点。大约三分之一的患者发生双侧性骨折，因此对于已发生过股骨干应力性骨折的患者应该检查对侧股骨。类似临床特征的应力性骨折也发生于未接受二膦酸盐治疗的患者中。应该对怀疑有应力性骨折的患者进行评估，包括对已知原因和危险因素评估（如维生素D缺乏、吸收障碍、糖皮质激素使用、既往应力性骨折、下肢关节炎或骨折、过度活动或活动量增加、糖尿病、长期酗酒），并需要接受适当的矫正治疗。对于发生了应力性骨折的患者，在未评估确定之前，基于个体获益/风险评估，应慎重考虑中断二膦酸盐治疗。 在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）的安慰剂对照临床试验中，在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）组和安慰剂组之间，发生肌肉骨骼疼痛的患者百分比相似。 颌骨坏死 在服用二膦酸盐的患者中，曾经报道发生颌骨坏死（ONJ），通常与拔牙和/或局部感染（包括骨髓炎）相关，并导致愈合延迟。在报告的与二膦酸盐相关的颌骨坏死中，多数见于接受二膦酸盐静脉治疗的癌症患者，但是，一些也见于口服二膦酸盐的绝经后骨质疏松症患者。颌骨坏死的已知风险因素包括癌症、伴随治疗（如化疗、放疗和皮质类固醇类药物）、口腔卫生差、伴随疾病（如先前存在的牙齿疾病、贫血、凝血障碍、感染）和吸烟。 在接受二膦酸盐治疗时发生了颌骨坏死的患者应接受口腔外科医生的医治。牙科手术可能会使疾病加重。对于需要牙科手术的患者，没有数据证明停止二膦酸盐治疗是否会减少颌骨坏死(ONJ)的风险。应该基于个体的获益/风险评估，根据医生的临床判断指导每个患者的治疗计划。 漏服剂量须知 本品应该在每周固定的一天晨起时使用。应当告诉病人，如果漏服了一次每周剂量，应当在记起后的早晨服用一片。不可在同一天服用两片，而应按其最初选择的日期计划，仍然每周服用一片。 肾功能不全 不推荐在肾功能不全(肌酐清除率<35mL/分)患者中应用本品（见“用法用量”）。

孕妇及哺乳期妇女用药

未在孕妇以及哺乳期妇女中做过研究，不宜使用。

儿童用药

本品不适用于儿童。

老年患者用药

在骨折干预试验(FIT)中，接受阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗的患者中，年龄≥65岁的占71％(n=2302)，年龄≥75岁的占17％(n=550)。在美国和多国的女性骨质疏松症治疗研究以及男性骨质疏松症治疗研究中（见“临床研究”），接受阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗的65岁或以上的患者分别为45％和54％。在这些患者和较年轻患者之间所观察到的有效性和安全性总体而言没有差异，但并不能排除某些老年个体更加敏感。老年人对食物中维生素D3的需求增加。

药物相互作用

钙补充剂/制酸剂 钙补充剂、制酸剂和某些口服药物很可能干扰阿仑膦酸钠(alendronate)的吸收。因此，患者服用本品后必须至少一个半小时才能服用任何其它口服药物。 阿司匹林 在临床研究中，在合并使用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）（日剂量高于10mg）和含阿司匹林药物的患者中，上消化道的不良事件发生率增加。 非甾体类抗炎药（NSAIDs） 正在服用非甾体抗炎药的患者可使用复方阿仑膦酸钠。在一项为期3年的对照临床研究中(n=2027)，大多数患者伴随使用非甾体抗炎药，服用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）5或10mg/天的患者中上消化道不良事件与那些服用安慰剂的患者相似。但是，因为非甾体抗炎药的使用与胃肠道刺激有关，因此在伴随使用本品期间必须予以警告。 由于非甾体类抗炎药会引起胃肠道刺激，当与阿仑膦酸钠同时使用时应该谨慎。 可以干扰维生素D3吸收的药物 Olestra（油脂代用品）、矿物油、奥利司他及胆酸螯合剂（例如，消胆胺、考来替泊）可以干扰维生素D的吸收。此时应考虑补充维生素D。 可以增加维生素D3分解代谢的药物 抗惊厥药、甲氰咪胍和噻嗪类药物可以增加维生素D的分解代谢。此时应考虑补充维生素D。

药物过量

阿仑膦酸钠 分别经口单次给予雌性大鼠和小鼠552mg/kg(3256mg/m)和966mg/kg(2898mg/m)阿仑膦酸钠后具有明显的致死性。这些值在雄性中稍高，分别为626和1280mg/kg。犬经口给予剂量直至200mg/kg(4000mg/m)亦未出现死亡。 口服过量可能引起低血钙、低血磷和上胃肠道不良事件，如胃部不适、胃灼热、食道炎、胃炎或溃疡。应给予牛奶或制酸剂以结合阿仑膦酸钠。由于存在对食管刺激的风险，因此应避免引起呕吐，患者应保持充分的直立状态。 不宜进行透析治疗。 维生素D3 经口单次给予小鼠高剂量维生素D3的激素代谢物骨化三醇(4mg/kg)具有明显的致死性。尽管以高达600,000IU的剂量间歇性(每年一次或每年两次)单次给予钙化醇(维生素D2)没有出现有关毒性的报道，但仅有有限的与维生素D3有关的急性毒性信息。维生素D中毒引起的体征和症状包括高血钙症、高钙尿症、厌食、恶心、呕吐、多尿、烦渴、乏力和嗜睡。对怀疑有维生素D中毒的患者应监测血清和尿钙水平。对于严重高血钙患者的标准治疗包括限制食源性钙摄入、大量饮水和全身糖皮质激素治疗。 透析治疗并不利于维生素D的消除。

临床研究

治疗绝经后妇女骨质疏松症 对骨折发生率的影响 有关阿仑膦酸钠（FOSAMAX）对骨折发生率的疗效数据是从3个临床研究中得出的：1)美国和多国研究结果联合分析：在试验中，患者腰椎骨密度（骨密度(BMD)）T值≤2.5，伴或不伴椎骨骨折史，2)骨折干预研究FractureInterventionTrial（FIT3年期）：患者在基线时至少具有一处椎骨骨折，3)骨折干预研究(FIT4年期)：患者基线时具有低骨量，但不伴椎骨骨折。 为评估阿仑膦酸钠（FOSAMAX）对椎骨骨折发生率的影响（使用定量X线检查，大约三分之一患者具有临床症状），将2项研究设计几乎完全一致的美国研究（入选478例患者）和多国研究（15个国家入选516例患者）的结果进行汇总，对比分析安慰剂组和阿仑膦酸钠（FOSAMAX）汇总剂量组（5或10mg治疗3年，或20mg治疗2年，随后为5mg治疗1年）。与安慰剂组相比，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）组发生了一次或多次新发椎骨骨折的比例显著下降，具有统计学显著性（阿仑膦酸钠组和安慰剂组发生率分别为3.2％和6.2％；相对危险度下降48％）。新发椎骨骨折总数量也有所下降（分别为每100例患者4.2和11.3例）。在汇总分析中，与接受安慰剂的患者相比，接受阿仑膦酸钠（FOSAMAX）患者的身高缩短减少，且具有统计学意义（阿仑膦酸钠组和安慰剂组分别为-3.0mm和-4.6mm）。 骨折干预试验(FIT)包括两项在绝经后女性中进行的研究：在3年期研究中，根据放射学检查，患者在基线水平至少具有一处放射学椎骨骨折，在4年期研究中，患者在基线水平有低骨量，但无椎骨骨折。在FIT的两项研究中，96％的随机化患者完成了研究（即在研究结束时，按照预定安排接受了结束随访）；研究完成时，大约仍有80％患者在服用试验药物。 骨折干预试验：三年期研究（根据放射学检查，患者在基线时具有1处以上椎骨骨折）。 这是一项在2027例患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究(阿仑膦酸钠（FOSAMAX），n=1022；安慰剂，n=1005)，研究证明，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗3年可显著降低骨折发生率（见下表）： 此外，在基线有椎骨骨折的患者人群中，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗可显著降低住院率(分别为25.0％和30.7％)。 三年期FIT研究，安慰剂组1005例患者中发生了22例(2.2％)髋部骨折，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）组1022例患者发生了11例(1.1％)(p=0.047)。下图显示的为该研究中髋部骨折的累积发生率。 在三年期FIT试验中，髋部骨折的累积发生率（患者基线时经放射学诊断有椎骨骨折）： 骨折干预试验：四年期研究（患者基线水平有低骨量，但不伴椎骨骨折[根据放射学检查]） 一项在4432例患者（阿仑膦酸钠（FOSAMAX），n=2214；安慰剂，n=2218）中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，进一步研究了阿仑膦酸钠（FOSAMAX）对骨折发生率的降低作用。该研究目的是招募具有骨质疏松症的女性患者，定义为基线股骨颈骨密度(BMD)至少比年轻成年女性低2个标准差。然而，由于后来对股骨颈骨密度(BMD)标准化数值的修订，发现31％的患者不符合入选标准，因此，这一试验纳入的既有骨质疏松症女性患者，也有非骨质疏松症女性。下面的表中显示的为骨质疏松症患者的结果： 各项研究中的骨折结果 在三年期FIT研究中，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）使至少发生一次新发椎骨骨折(经放射学检查诊断)的女性百分比从15.0％下降到7.9％（相对危险度下降47％，p<0.001）；在四年期FIT试验中，该百分比从3.8％下降到2.1％（相对危险度下降44％，p=0.001）；在美国/多国汇总研究结果中，该百分比从6.2％下降到3.2％（相对危险度下降48％，p=0.034）。 在美国/多国研究汇总结果中，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）使发生多次(2次或以上)新发椎骨骨折的患者百分比从4.2％降低为0.6％（相对危险度下降87％，p<0.001），在三年期FIT研究中，从4.9％下降为0.5％（相对危险度下降90％，p<0.001）。在四年期FIT研究中，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）使发生多次新发椎骨骨折的患者百分比从0.6％降低为0.1％（相对危险度下降78％，p=0.035）。 因此，无论女性骨质疏松症患者先前是否具有椎骨骨折（放射学诊断），阿仑膦酸钠（FOSAMAX）均能降低椎骨骨折发生率（放射学诊断）。 无论有无基线椎骨骨折（放射学诊断）的患者中，在3年或4年治疗阶段中，与安慰剂相比，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗后身高缩短减慢，具有统计学显著性。在FIT研究3年期中，研究结束时治疗组间差异为3.2mm，四年期研究中的治疗组间差异为1.3mm。 对骨密度的影响 四项为期2年或3年的双盲、安慰剂对照的临床研究证明了每日服用阿仑膦酸钠10mg对绝经后妇女骨质疏松症的疗效腰椎骨密度[骨密度(BMD)]至少比绝经前均数低2个标准差。其中包括两项研究设计完全相同的多中心为期3年的研究，一项在美国进行，另一项在15个国家(国际性)进行，分别入选了478例和516例患者。下图显示的为：3年时每日服用阿仑膦酸钠10mg的患者相对于安慰剂治疗的患者的腰椎、股骨颈和股骨大转子的骨密度(BMD)平均增加百分数。 绝经后女性骨质疏松症治疗研究 每日服用阿仑膦酸钠10mg三年时骨密度（骨密度(BMD)）增加 在每项研究中，治疗3年后，与基线和安慰剂相比，阿仑膦酸（FOSAMAX）10mg/天治疗患者的每个测量部位的骨密度(BMD)均有显著升高。在每个试验中，全身骨密度(BMD)也显著升高，这表明，髋部和椎骨骨量的升高并非以其它部位骨量丢失为代价。骨密度(BMD)增加早在治疗3个月时就已明显，并在整个3年期间持续增加（腰椎骨密度结果见下图）。在这些研究的2年延伸研究中，147例接受阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10mg/天治疗患者的腰椎和股骨大转子的骨密度(BMD)继续增加（3－5年期间的绝对增长为：腰椎0.94％；股骨大转子0.88％）。股骨颈，前臂以及全身骨密度(BMD)均得以维持。无论年龄、种族、基线骨转换率和基线骨密度(BMD)(比绝经前的均数至少低2个标准差)，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）的有效性相似。因此，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）可总体上逆转骨密度下降，而这是骨质疏松症进展的重要因素。 绝经后女性骨质疏松症患者的治疗试验 阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10mg/天治疗3年时的骨密度(BMD)升高 在接受了1年或2年阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10mg/天治疗的绝经后骨质疏松症患者中，对中止治疗的影响进行了评估。停止用药后，骨量没有继续增加，骨丢失率与安慰剂组相似。这些数据表明，为了维持药物的作用，需要继续使用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗。 1项在绝经后女性骨质疏松症患者中进行的1年、双盲、多中心研究证明了阿仑膦酸钠（FOSAMAX）70mg每周一次治疗(n=519)与阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10mg每日一次治疗的治疗等效性。对完成研究者进行的初步分析表明，治疗1年时与基线值相比，70mg每周一次治疗组(n=440)的腰椎骨密度(BMD)平均增加5.1％（4.8，5.4％；95％CI），10mg每天一次组(n=330)平均增加5.4％（5.0，5.8％；95％CI[可信区间]）。 在其它骨骼部位，两治疗组在其它骨骼部位骨密度(BMD)增加相似。意向性治疗分析结果与在完成者中进行的初步分析结果一致。 骨组织学 在270例绝经后女性骨质疏松症患者中进行了骨组织学试验，患者接受了1～20mg/天的阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗1、2或3年。结果表明，骨矿化及骨结构均正常，并且正如所预期，与安慰剂相比骨转换降低。根据这些数据以及正常的骨组织学结果，以及在长期接受阿仑膦酸钠治疗的大鼠和狒狒中所观察到的骨强度增加结果，可以得出结论：在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗中形成的骨具有正常骨质量。 伴随使用激素替代治疗（HormoneReplacementThearpy，HRT） 在一项子宫切除的绝经后骨质疏松症女性患者(n=425)中进行的2年、双盲、安慰剂对照研究中，评估阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10mg每日一次治疗和雌激素(0.625mg/天)单药治疗或联合治疗对骨密度(BMD)的影响。治疗2年时，与雌激素或阿仑膦酸钠（FOSAMAX）单药组相比(均为6.0％)，联合治疗组的腰椎骨密度(BMD)相对于基线显著增加(8.3％)。 在一个在绝经后骨质疏松症女性患者(n=428)中进行的一项为期1年、双盲、安慰剂对照研究中，评估了在稳定剂量(至少1年)HRT(雌激素±黄体酮)治疗基础上添加阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗对骨密度(BMD)的影响。在HRT基础上，联合使用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10mg每日一次治疗1年后，腰椎骨密度(BMD)(3.7％)比HRT单用组(1.1％)的显著增加。 在这些研究中，联合治疗组与单用HRT组相比，全髋、股骨颈和股骨转子的骨密度(BMD)均显著增加，或具有有利趋势。对全身骨密度(BMD)没有显著影响。 在92例受试者中进行的髂骨活检的组织形态学测量表明，骨结构正常。与安慰剂相比，治疗18个月后，在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）+HRT联合治疗组，以及在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）或HRT单用组，骨转换抑制分别为98％、94％和78％。尚未对阿仑膦酸钠（FOSAMAX）和HRT联合治疗对骨折发生率和骨折愈合的长期影响进行研究。 治疗男性骨质疏松症以增加骨量 两个临床研究证明，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）可有效治疗性腺机能减退所致的骨质疏松症或特发性骨质疏松症。 一项研究为2年期、双盲、安慰剂对照、多中心、阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10mg每日一次研究，总计入选了241例31-87岁(平均63岁)的男性患者。所有患者符合下列条件之一：1)基线股骨颈骨密度(BMD)T值≤-2，腰椎骨密度(BMD)T值≤-1；或2)基线时有骨质疏松性骨折及股骨颈骨密度(BMD)T值≤-1。治疗2年后与安慰剂相比，接受阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10mg/天治疗的男性患者在以下部位骨密度(BMD)分别平均升高：腰椎，5.3％；股骨颈，2.6％；股骨转子，3.1％；全身，1.6％。阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗还显著减少身高缩短(阿仑膦酸钠（FOSAMAX）和安慰剂组分别为-0.6mm和-2.4mm)。 一项研究为1年期、双盲、安慰剂对照、多中心、阿仑膦酸钠（FOSAMAX）70mg每周一次研究，总计入选了167例38-91岁(平均66岁)的男性患者。在试验中，患者具有下列各项之一：1)股骨颈骨密度(BMD)T值≤-2和腰椎骨密度(BMD)T值≤-1；2)腰椎骨密度(BMD)T值≤-2，和股骨颈骨密度(BMD)T值≤-1，或3)基线时有骨质疏松性骨折且股骨颈骨密度(BMD)T值≤-1。治疗1年后与安慰剂相比，接受阿仑膦酸钠（FOSAMAX）70mg每周一次治疗的男性患者在以下部位骨密度(BMD)分别显著升高：腰椎，2.8％；股骨颈，1.9％；股骨转子，2.0％；全身，1.2％。骨密度(BMD)升高与在为期1年阿仑膦酸钠10mg每日一次研究中结果相似。 在两个研究中，无论年龄(≥65岁对比<65岁)、性腺功能(基线睾酮<9ng/dL对比≥9ng/dL)、基线骨密度(BMD)(股骨颈和腰椎T值≤-2.5对比>-2.5)如何，骨密度(BMD)增加均相似。

药理毒理

作用机制 阿仑膦酸钠 动物研究发现本品有下述作用方式。在细胞水平，阿仑膦酸钠对破骨细胞介导的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但缺乏皱褶，而皱褶的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附，但它确实能抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射活性的[3H]阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的10倍。标记有放射活性的[3H]阿仑膦酸钠分别给予大鼠6天和小鼠49天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于阿仑膦酸钠之上，后者与基质结合后不再具有药理活性，因此，阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换（即，骨重建部位的数量），而且在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量逐渐增加。 维生素D3 维生素D3是皮肤在紫外线的作用下由7-脱氢胆固醇光化学转换为维生素D3前体，然后非酶同分异构化而生成维生素D3。在缺乏充足阳光照射下，维生素D3主要来自饮食中的营养成分。皮肤和饮食中的维生素D3（吸收入乳糜微粒）在肝脏转换为25-羟基维生素D3，在甲状旁腺素和低磷血症的刺激下，进一步在肾脏转化为具有钙调节活性的1，25-二羟基维生素D3（骨化三醇）。1，25-二羟基维生素D3的基本作用是增加肠道对钙磷的重吸收，以及调节血清钙、肾脏钙和磷排泄、骨形成和骨吸收。 正常骨形成需要维生素D3。当缺乏阳光照射或营养不良时会引起维生素D不足。维生素D不足与负钙平衡、骨量丢失、骨折危险性增高相关。严重时，维生素D缺乏会引起继发性甲状旁腺功能亢进症、低磷血症、近端肌肉乏力、骨软化，进一步增加骨质疏松症患者跌倒和骨折的风险。 动物毒理 急性毒性 阿仑膦酸钠 对雌性大鼠和小鼠来说，口服阿仑膦酸钠的LD50值分别为552mg/kg(3256mg/m)和966mg/kg（2898mg/m)（相当于人类口服剂量27600和48300mg)。对雄性鼠，这些值要略高一些，分别为626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服剂量达200mg/kg(4000mg/m)仍未见致死作用（相当于人类口服剂量10000mg）。 *以患者的体重为50公斤计 维生素D3 给予小鼠单次口服大剂量维生素D3代谢产物——骨化三醇（4mg/kg）治疗，会引起明显的致死性。 慢性毒性 阿仑膦酸钠 对大鼠和狗分别进行的长达一年和三年的重复剂量-毒性研究发现，阿仑膦酸钠的相关变化有以下几个方面：在内源性软骨骨形成区保留了最初的松质骨；碱性磷酸酶活性持续下降；血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与阿仑膦酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种（如狗）出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用100mg。大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是由于对黏膜的直接作用，且仅发生在剂量超过2.5mg/kg/天时。 维生素D3 一项为期26周、重复剂量口服的毒性研究观察了维生素D3对大鼠相关的影响，包括肾脏钙化和肾上腺髓质嗜铬细胞瘤。这些改变见于剂≥5000IU/kg/天。 致癌作用 阿仑膦酸钠 口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天3.75mg/kg观察105周以及口服给予小鼠阿仑膦酸钠10mg/kg/天观察92周均未发现有致癌作用。 维生素D3 维生素D3的致癌作用在啮齿类动物中尚未进行研究。 致突变作用 阿仑膦酸钠 无论有无代谢活性，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变作用。同样，体外哺乳细胞致突变试验、体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验以及静脉给予小鼠阿仑膦酸钠每天25mg/kg（75mg/m）体内染色体畸变试验也均未发现其有致突变作用。但是，中国仓鼠卵细胞的体外染色体畸变试验发现：阿仑膦酸钠浓度大于5mM时有弱细胞毒作用，这对人类来说无相关性，因为，体内的治疗剂量不可能达到同样浓度。而且，五项基因毒性研究中有四项都是纯阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的研究（体内染色体畸变试验和微生物致突变试验），以及大鼠和小鼠体内的致癌研究阴性结果均表明阿仑膦酸钠对人类没有基因毒性或致癌的危险。 维生素D3 在具有或不具有代谢活性的微生物基因突变分析中，以及在小鼠的体内微核研究中，骨化三醇——维生素D3的代谢产物，未发现具有基因毒性。 繁殖 阿仑膦酸钠 口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天5mg/kg对两性的生育和繁殖能力都没有影响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难。这与药物介导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天1.25mg/kg的剂量没有任何影响。 维生素D3 餐前给予大剂量（150,000到200,000IU/kg/天）麦角骨化醇（维生素D2）引起发情周期改变，并抑制大鼠妊娠。维生素D3对雄性大鼠生殖力的影响尚不清楚。 生长发育 阿仑膦酸钠 有关生长发育的毒性研究中，给予大鼠阿仑膦酸钠每天25mg/kg和给予兔子每天35mg/kg均未发现有不良影响。 维生素D3 维生素D3的资料尚未获得。给予妊娠兔子大剂量（隔日≥10000IU）维生素D2，与对照组相比，胚胎主动脉狭窄的发生率较高。给予怀孕大鼠维生素D2（40000IU/天），可引起新生小鼠死亡、出生体重下降、产后长骨发育不良。

药代动力学

吸收 阿仑膦酸钠 以静脉剂量（Ⅳ）作参考，空腹及标准早餐前2小时给予阿仑膦酸钠5-70mg，其平均口服生物利用度在女性为0.64％，在男性为0.6％，两者相似。 阿仑膦酸钠维D3片(70mg/2800IU)片剂中的阿仑膦酸钠和阿仑膦酸钠70mg片剂中的具有生物等效性。 在49例绝经期妇女中进行研究，以考察进食时间对阿仑膦酸钠生物利用度的影响。当10mg阿仑膦酸钠于进食标准早餐前0.5或1小时给予时，与进食前2小时给药相比，生物利用度减少(大约40％)。在治疗和预防骨质疏松症的研究中，至少于进食早餐前30分钟给予阿仑膦酸钠都是有效的。 不管阿仑膦酸钠于进食标准早餐的同时给予或进食2小时后给予，其生物利用度均可以忽略不计。伴随使用阿仑膦酸钠和咖啡或橙汁均减少生物利用度大约60％。 维生素D3 空腹，在进食标准膳食前两小时给予阿仑膦酸钠维D3片，维生素D3的血清-浓度-时间曲线下的基线校正平均面积(AUC0-120hrs)为120.7ng-hr/mL。维生素D3的基线校正平均最大血清浓度(Cmax)为4.0ng/mL，基线校正平均达峰时间(Tmax)为10.6小时。阿仑膦酸钠维D3片中的2800IU维生素D3的生物利用度与单用2800IU维生素D3相似。 分布 阿仑膦酸钠 临床前研究（雄性大鼠）表明，静脉给予大鼠阿仑膦酸钠1mg/kg后，其瞬间分布于软组织，但接着迅速再分布于骨组织或通过尿排泄。其在人体内的平均稳态分布容积，除了骨组织外，至少为28L。口服给予治疗剂量的阿仑膦酸钠由于其在血浆内的浓度过低，难以进行检验分析（小于5ng/ml）。其血浆蛋白结合率约为78％。 维生素D3 药物吸收后，维生素D3作为乳糜颗粒的一部分进入血液，绝大部分维生素D3快速分布于肝脏，在肝脏代谢为主要贮存形式----25-羟基维生素D3。少部分以维生素D3的形式贮存于脂肪和肌肉组织，以后释放入血循环。循环中的维生素D3与维生素D结合蛋白相结合。 代谢 阿仑膦酸钠 还没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。 维生素D3 维生素D3在肝脏快速羟化代谢为25-羟基维生素D3，然后在肾脏代谢为1，25-二羟基维生素，后者是维生素D3生物活性形式，并在清除前进一步羟化，小部分维生素D3在排泄前被糖脂化。 清除 阿仑膦酸钠 一次性静脉给予C14标记的阿仑膦酸钠发现，约50％的放射活性在72小时内由尿排泄，粪便中没有或只有很少量的放射性活性。一次性静脉给予10mg阿仑膦酸钠后测定其肾清除率为71ml/min（64，78；90％CI[可信区间]），系统清除率不超过200ml/min。静脉给药后6小时内其血浆浓度下降95％以上。其在人体内的终末半衰期估计大于10年，这提示阿仑膦酸钠从骨骼中释放。根据上述结果，估计用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）（10mg/天）口服治疗10年后，每日从骨骼中释放的阿仑膦酸钠量大约占从胃肠道吸收的量的25％。 维生素D3 给予健康个体放射活性的维生素D3，48小时后尿液放射活性的平均清除率是2.4％，而4天后粪便放射活性的平均清除率是4.9％。两种情况下，清除的放射性几乎均来自代谢产物。口服阿仑膦酸钠维生素D3片后血清维生素D3的平均半衰期大约为24小时。 特殊人群 儿童 阿仑膦酸钠在儿童中的口服生物利用度与成人相似；但是，没有证据表明阿仑膦酸钠维D3片适用于儿童。 性别 阿仑膦酸钠在男性和女性中的生物利用度以及静脉内给药后排泄入尿中的部分相似。 老年人 阿仑膦酸钠 阿仑膦酸钠在老年人和较年轻患者中的生物利用度和分布（尿排泄）相似。对阿仑膦酸钠无需进行剂量调整（见“用法用量”）。 维生素D3 老年人对食源中维生素D3的需求量增加。 种族 对由于种族差异所致药代动力学差异未进行研究。 肾功能不全 阿仑膦酸钠 临床前研究表明肾功能衰竭大鼠的血浆、肾、脾和胫骨中的药物浓度增加。在健康对照中，未在骨中沉积的药物被快速排泄入尿中。年轻雄性大鼠静脉内给药3周后，累积剂量达35mg/kg亦未发现骨摄取达饱和的迹象。尽管没有可供使用的临床信息，但很可能如同动物体内一样，在肾功能低下的患者中经肾消除的阿仑膦酸盐将减少。由此预计阿仑膦酸盐在肾功能低下患者骨中的蓄积可能会稍高。 对轻到中度肾功能不全（肌酐清除率为35－60mL/min）患者无需进行剂量调整。由于缺乏在肾功能衰竭患者中的应用经验，因此不推荐将阿仑膦酸钠维D3片用于更加严重的肾功能不全患者(肌酐清除率<35mL/min)。 维生素D3 肾功能不全患者产生活性1,25-二羟维生素D3代谢物的能力降低。 肝功能不全 阿仑膦酸钠 因为有证据表明阿仑膦酸钠不在胆汁中代谢或排泄，因此未在肝功能不全患者中进行研究。无需进行剂量调整。 维生素D3 维生素D3在由于胆汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不能够被充分地吸收。 病人特征 临床前研究表明此药不在骨内沉积而迅速由尿排泄。在动物身上长期累积静脉给药35mg/kg没有发现骨吸收饱和的证据。尽管还没有临床资料，但肾功能受损时，和动物研究的结果一样，阿仑膦酸钠通过肾的清除很可能会下降。因此，当肾功能受损时，阿仑膦酸钠在体内的蓄积可能会增加（见“用法用量”）。

贮藏

避光、密闭，20-25℃干燥处保存。

包装

铝塑板，1片/盒，4片/盒。

有效期

18个月

执行标准

JX20090094

批准文号

国药准字J20140144 进口药品注册证号：H20150109

生产企业

公司名称：MerckSharp&Dohmetd.UK 公司地址：54-68FerndellStreet,SouthGranville,NSW2142,Australia. 生产厂名称：FrosstlbericaSA(Spain) 生产厂地址：ViaComlutense14028805AlcalaDellenaresMADRID,Spain 进口药品分包装企业名称：杭州默沙东制药有限公司 进口药品分包装企业地址：杭州市杭州经济技术开发区文海路199号 邮政编码：310018 联系电话：（021）22118888 传真：（021）22118500