舒发泰30片/瓶

药品名称

通用名称：恩曲他滨替诺福韦片 商品名称：舒发泰 英文名：Emtricitabineandtenofovirdisoproxilfumaratetablets
汉语拼音：EnqutabinTinuofuweiPian

成份

本品为复方制剂。每片含200mg恩曲他滨和300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯。

性状

本品为淡蓝色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适应症

恩曲他滨替诺福韦适用于与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人和12岁（含）以上儿童的HIV-1感染。 当开始使用本品治疗HIV-1感染时，应考虑下列因素： 建议本品不要作为三联核苷治疗方案的一个组分使用； 本品不应与恩曲他滨、替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定或含有三者的固定剂量复方合并使用； 接受过治疗的患者，本品的使用应按照实验室检査结果和患者治疗史进行。

规格

30片/盒

用法用量

成人和12岁（含）以上、体重大于或等于35kg的儿童患者，本品的推荐剂量为每日口服一次，每次一片，随食物或单独服用均可。

不良反应

研究934是一项依法韦仑、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯的阳性对照临床试验，研宄中最常见的不良反应（发生率大于或等于10％，任何严重程度）为腹泻、恶心、疲劳、头痛、头晕、抑郁、失眠、异常梦魇和皮疹。

禁忌

禁用于已知对替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨或任何一种辅料有过敏反应的患者。

注意事项

药物相互作用 　　去羟肌苷 　　恩曲他滨替诺福韦与去羟肌苷联合给药时应当谨慎，接受联合用药的患者应当密切监测与去羟肌苷有关的不良反应。在出现与去羟肌苷相关的不良反应的患者中，应当停用去羟肌苷。 　　与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药时，去羟肌苷缓释片或肠溶制剂的最大血清浓度（Cmax_)和血浆浓度时间曲线下面积（AUC)显著升高（参见[药代动力学]）。这种相互作用的机制尚未明确。较高的去羟肌苷浓度有可能导致与去羟肌苷有关的不良反应，包括胰腺炎和神经病变。在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌苷每天400mg的患者中，观察到CD4+细胞计数下降。 　　在体重>60kg的患者中，与恩曲他滨替诺福韦联用时，去羟肌苷的剂量应当减至250mgo在体重<60kg的成人或儿童患者中，目前还没有去羟肌苷剂量调整建议的数据。联合给药时，恩曲他滨替诺福韦和去羟肌苷肠溶剂可以在空腹状态下或与清淡食物（<400Kcal，20％脂肪）同时给药。去羟肌苷缓释片与恩曲他滨替诺福韦应当在空腹状态下联合给药。 　　阿扎那韦 　　阿扎那韦可使替诺福韦浓度增加（参见[药代动力学]）。这种相互作用的机制尚未明确。在接受阿扎那韦和恩曲他滨替诺福韦的患者中，应当监测其与恩曲他滨替诺福韦相关的不良反应。在出现与恩曲他滨替诺福韦相关的不良反应的患者中，应当停用恩曲他滨替诺福韦。 　　替诺福韦降低阿扎那韦的AUC和(参见[药代动力学]）。与恩曲他滨替诺福韦合用时，建议阿扎那韦300mg与利托那韦100mg同时给药。如果没有利托那韦，阿扎那韦不应与恩曲他滨替诺福韦联合给药。 　　洛匹那韦/利托那韦 　　洛匹那韦/利托那韦可使替诺福韦浓度增加（参见[药代动力学]）。这种相互作用的机制尚未明确。在接受洛匹那韦/利托那韦和恩曲他滨替诺福韦的患者中，应当监测其与恩曲他滨替诺福韦相关的不良反应。在出现与恩曲他滨替诺福韦相关的不良反应的患者中，应当停用恩曲他滨替诺福韦。 　　影响肾功能的药物 　　恩曲他滨和替诺福韦主要通过肾小球过滤和肾小管主动清除结合的方式经肾脏清除（参见[药代动力学]）。未观察到因肾清除竞争产生的药物相互作用。但是，恩曲他滨替诺福韦与通过肾小管主动清除的药物合用，能够使恩曲他滨、替诺福韦和/或合并药物的浓度升高。此类药物包括但不限于无环鸟苷、阿德福韦酯、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦和缬更昔洛韦。能够降低肾功能的药物也有可能增加恩曲他滨和/或替诺福韦的血清浓度。 　　骨矿物质密度下降 　　在有病理性骨折或有骨质疏松或骨流失风险的HIV-1感染成人和12岁（含）以上儿童患者中，应当考虑进行骨矿物质密度（BMD)评估。尽管没有对补充钙和维生素D的作用进行研宄，但这样的补充可能对所有患者都有益。如果怀疑有骨异常，应当进行适当的会诊。 　　富马酸替诺福韦二吡呋酯:一项在初次接受治疗的成人受试者中开展的为期144周的试验表明，两组患者的腰椎和髋部的骨矿物质密度（BMD)均下降。在第144周，与接受司他夫定XxX拉米夫定XxX依法韦伦的受试者相比，接受富马酸替诺福韦二吡呋酯XxX拉米夫定XxX依法韦伦治疗的受试者腰椎骨矿物质密度相对于基线值的下降平均百分比明显较高。这两个治疗组中髋部骨矿物质密度的变化相似。两个治疗组中，骨矿物质密度的下降大部分发生在试验的前24?48周，直至第144周，下降保持稳定。接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中有28％,对照组中有21％的受试者腰椎的骨矿物质密度丢失至少为5％或髋部的骨矿物质密度丢失至少为7％。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中有4名受试者、对照组中有6名受试者报告了临床上相关的骨折（手指和脚趾除外）。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中骨代谢的生化标记物（血清骨特异性碱性磷酸酶、血清骨钙素、血清羧基端肽、尿氨基端肽）显著升高，提示骨转化增加。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中受试者的血清甲状旁腺激素水平和1，25维生素D水平也较高。 　　在一项对12岁（含）以上感染HIV-1的儿童受试者进行的临床试验（321号研究）中，骨影响和成人受试者相似。在正常情况下，该年龄段中，BMD迅速增加。而在本试验中，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组的骨增量平均速率低于安慰剂组。在48周内，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组的6名受试者和安慰剂治疗组的1名受试者在其腰椎处出现BMD明显丢失（大于4％)。在接受96周富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的28名受试者中,其腰椎和全身的Z-分值分别下降了-0.341和-0.458。骨骼生长（高度）似乎未受影响。在富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的12岁（含）以上的儿童受试者中，其骨转化标记物表明，骨转化增加，这和在成人中观察到的效果相一致。 　　富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的骨矿物质密度和生化标记物变化对长期骨健康和未来骨折风险的影响仍然未明确。要获取额外信息，请参阅富马酸替诺福韦二吡呋酯处方信息。 　　曾经报道过与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨软化症（与近端肾小管病变有关，并可能导致骨折）病例（参见[不良反应]）。 　　脂肪重新分布 　　接受抗逆转录病毒治疗的患者中，曾经观察到体脂重新分布/堆积包括向心性肥胖、项背脂肪增加（水牛背）、周围消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯兴氏样面容。这些现象发生的机制和长期后果目前未明确。因果关系尚未确立。 　　免疫重建综合征 　　接受包括恩曲他滨替诺福韦在内抗逆转录病毒联合治疗的患者中，曾经报告过免疫重建综合征。在抗逆转录病毒联合治疗的初期，免疫系统应答的患者有可能对顽固性或残余的机会性感染（例如鸟结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒、肺孢子菌肺炎（PCP)或结核）产生炎症性应答，对此有必要更进一步评价和治疗。 　　此外，曾有在免疫重建的过程中发生自身免疫失调（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林_巴利综合征）的报告，然而，发病的时间更多样化，也可能在开始治疗后数个月内发生。 　　早期病毒学失败 　　HIV-1感染受试者中的临床试验证明，与包含两种核苷逆转录酶抑制剂（NRTI)和一种非核苷逆转录酶抑制剂或一种HIV-1蛋白酶抑制剂的三联药物治疗方案相比，某些只包含三种核苷逆转录酶抑制剂的药物治疗方案总体上效用性较弱。尤其应考虑到己有早期病毒学失败和高耐药性替代的报告。因而应谨慎使用三联核苷治疗方案。对使用三联核苷类方案治疗的患者，应仔细监测并考虑改进疗法。 孕妇及哺乳期妇女用药 美国妊娠分级B类： 　　抗逆转录病毒妊娠登记处：为了监测暴露于恩曲他滨替诺福韦的妊娠妇女的胎儿结局，建立了一个抗逆转录病毒妊娠登记处（APR)。欢迎医疗人员拨打XxX1011-910-256-0238(对方付费电话）登记患者，或通过传真：XxX1011-910-256-0637或登陆网址www.apregistry.com联系登记处。 　　风险总结 　　在数量有限的妊娠期和产后期妇女中对恩曲他滨替诺福韦进行了评估。现有的人体和动物数据表明，和背景率相比，恩曲他滨替诺福韦总体上不会增加重大出生缺陷风险。然而，没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的试验。由于人体研究并不能排除造成伤害的可能性，所以，只有确实需要的情况下才能在妊娠期使用恩曲他滨替诺福韦。 　　临床考虑 　　截至2011年7月，抗逆转录病毒妊娠登记处己收到了在孕早期分别有764和1219例、孕中期分别有321和455例、孕晚期分别有140和257例暴露于含恩曲他滨和含替诺福韦疗法的前瞻性研究报告。在孕早期，含恩曲他滨疗法组的出生缺陷率为18/764(2.4％)，而含替诺福韦疗法组为27/1219(2.2％)；在孕中期/晚期，含恩曲他滨疗法组的出生缺陷率为10/461(2.2％),而含替诺福韦疗法组为15/714(2.1％)。在美国参考人群孕妇中，出生缺陷的背景率为2.7％。在APR中没有观察到恩曲他滨或替诺福韦和总体出生缺陷之间存在相关性。 　　动物数据 　　恩曲他滨：胚胎及胎儿毒性研宄表明，小鼠和家兔分别暴露在约比推荐的人日常剂量高60倍和120倍的恩曲他滨时，胎仔变异和畸形的发生率并没有增加。 　　富马酸替诺福韦二吡呋酯：在大鼠和家兔中进行了生殖研宄，根据体表面积比较的剂量最高分别为人的14和19倍，结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害。 　　哺乳妇女：美国疾病控制和预防中心建议，HIV-1感染的妇女不应以母乳喂养她们的婴儿，以避免出生后HIV-1传播的风险。人体研究表明，替诺福韦和恩曲他滨都被分泌到人乳中。由于婴儿暴露于低水平恩曲他滨和替诺福韦的风险还不清楚，所以母亲如果正在接受恩曲他滨替诺福韦治疗,应当要求她们不要以母乳喂养。 　　恩曲他滨 　　从5名HIV-1感染妇女所获得的母乳样本显示，恩曲他滨被分泌到人乳中。母乳喂养婴儿的母亲正在接受恩曲他滨治疗时，该婴儿有可能具有产生对恩曲他滨耐药的风险。对于其母亲正在接受恩曲他滨治疗的母乳喂养婴儿，还不清楚和恩曲他滨相关的其它风险。 　　富马酸替诺福韦二吡呋酯 　　从5名HIV-1感染妇女所获得的母乳样本显示，替诺福韦被分泌到人乳中。对于其母亲正接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的母乳喂养婴儿，还不清楚包括对恩曲他滨耐药风险在内的替诺福韦相关的风险。

孕妇及哺乳期妇女用药

美国妊娠分级B类： 　　抗逆转录病毒妊娠登记处：为了监测暴露于恩曲他滨替诺福韦的妊娠妇女的胎儿结局，建立了一个抗逆转录病毒妊娠登记处（APR)。欢迎医疗人员拨打XxX1011-910-256-0238(对方付费电话）登记患者，或通过传真：XxX1011-910-256-0637或登陆网址www.apregistry.com联系登记处。 　　风险总结 　　在数量有限的妊娠期和产后期妇女中对恩曲他滨替诺福韦进行了评估。现有的人体和动物数据表明，和背景率相比，恩曲他滨替诺福韦总体上不会增加重大出生缺陷风险。然而，没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的试验。由于人体研究并不能排除造成伤害的可能性，所以，只有确实需要的情况下才能在妊娠期使用恩曲他滨替诺福韦。 　　临床考虑 　　截至2011年7月，抗逆转录病毒妊娠登记处己收到了在孕早期分别有764和1219例、孕中期分别有321和455例、孕晚期分别有140和257例暴露于含恩曲他滨和含替诺福韦疗法的前瞻性研究报告。在孕早期，含恩曲他滨疗法组的出生缺陷率为18/764(2.4％)，而含替诺福韦疗法组为27/1219(2.2％)；在孕中期/晚期，含恩曲他滨疗法组的出生缺陷率为10/461(2.2％),而含替诺福韦疗法组为15/714(2.1％)。在美国参考人群孕妇中，出生缺陷的背景率为2.7％。在APR中没有观察到恩曲他滨或替诺福韦和总体出生缺陷之间存在相关性。 　　动物数据 　　恩曲他滨：胚胎及胎儿毒性研宄表明，小鼠和家兔分别暴露在约比推荐的人日常剂量高60倍和120倍的恩曲他滨时，胎仔变异和畸形的发生率并没有增加。 　　富马酸替诺福韦二吡呋酯：在大鼠和家兔中进行了生殖研宄，根据体表面积比较的剂量最高分别为人的14和19倍，结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害。 　　哺乳妇女：美国疾病控制和预防中心建议，HIV-1感染的妇女不应以母乳喂养她们的婴儿，以避免出生后HIV-1传播的风险。人体研究表明，替诺福韦和恩曲他滨都被分泌到人乳中。由于婴儿暴露于低水平恩曲他滨和替诺福韦的风险还不清楚，所以母亲如果正在接受恩曲他滨替诺福韦治疗,应当要求她们不要以母乳喂养。 　　恩曲他滨 　　从5名HIV-1感染妇女所获得的母乳样本显示，恩曲他滨被分泌到人乳中。母乳喂养婴儿的母亲正在接受恩曲他滨治疗时，该婴儿有可能具有产生对恩曲他滨耐药的风险。对于其母亲正在接受恩曲他滨治疗的母乳喂养婴儿，还不清楚和恩曲他滨相关的其它风险。 　　富马酸替诺福韦二吡呋酯 　　从5名HIV-1感染妇女所获得的母乳样本显示，替诺福韦被分泌到人乳中。对于其母亲正接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的母乳喂养婴儿，还不清楚包括对恩曲他滨耐药风险在内的替诺福韦相关的风险。

儿童用药

只能对年龄在12岁（含）以上、体重大于或等于35kg(大于或等于77lb)的儿童使用恩曲他滨替诺福韦，因为其是一种含富马酸替诺福韦二吡呋酯成分的固定剂量联用片剂，而富马酸替诺福韦二吡呋酯在年龄小于12岁、体重低于35kg的儿童患者中的安全性和疗效尚未建立。

药物过量

如果发生服用过量，必须监测患者是否有中毒的证据，如有必要，应采用标准的支持性治疗方案。 　　恩曲他滨：在高于恩曲他滨治疗剂量下的临床经验很有限。一项临床药理学试验中，11名受试者服用了单剂量1200mg的恩曲他滨。无严重不良反应报告。 　　恩曲他滨给药后1.5小时内开始进行为期3小时的血液透析，透析治疗约能清除30％的恩曲他滨剂量（血液流速：400mL/min；透析液流速：600mL/min)。恩曲他滨是否可通过腹膜透析清除尚不清楚。 　　富马酸替诺福韦二吡呋酯：在高于富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg治疗剂量下的临床经验很有限。一项试验中，有8名受试者接受了持续28天的口服富马酸替诺福韦二吡呋酯600mg治疗。没有发生严重不良反应的报告。更高剂量可能产生的影响尚不清楚。 　　替诺福韦能够被血液透析有效清除，萃取系数大约为54％。富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单次给药后，一次4小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的10％。

临床试验

临床研宄934支持使用恩曲他滨替诺福韦片剂治疗HIV-1感染。支持恩曲他滨替诺福韦使用的补充数据来自于临床研宄903，该研宄的受试者为未接受过治疗的成人，给药方案为拉米夫定与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合用药；临床研宂303证明了恩曲他滨和拉米夫定作为多药治疗方案一部分的疗效、安全性以及耐药方式具有可比性。要了解更多关于这些试验的信息，请参阅富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的处方信息。 　　研宄934是一项随机、开放标签、活性药物对照的多中心试验，在511例未接受过抗逆转录病毒治疗的受试者中，对恩曲他滨XxX富马酸替诺福韦二吡呋酯与依法韦伦合用，与齐多夫定/拉米夫定固定剂量复合制剂与依法韦伦合用进行比较，报告了144周期间的数据。在该试验的96周至144周期间，恩曲他滨替诺福韦与依法韦伦合用代替恩曲他滨XxX富马酸替诺福韦二吡呋酯与依法韦伦合用。受试者平均年龄为38岁（范围为18?80)，86％为男性，59％为高加索人，23％为黑人。基线CD4XxX细胞计数平均值为245个细胞/mm3(范围为2?1191),基线血浆HIV-1RNA中位值是5.01logic拷贝/mL(范围为3.56?6.54)。根据基线CD4XxX细胞计数（〈或多200个细胞/mm)对受试者进行分层；41％受试者CD4XxX细胞计数<200个细胞/mm，51％受试者基线病毒载量>100,000拷贝/mL。48周和144周期间在基线时没有依法韦伦耐药性的受试者的治疗结果见表9。 　　http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201608221338130427.png 　　a.作为第48或第96周期间（HIV-1RNA<400拷贝/mL)的应答者但不同意在第48或第96周后继续进行试验的受试者不在分析范围之内。 　　b.在48周和144周期间受试者达到并维持确认的HIV-1RNA<400拷贝/mL的水平。 　　c.包括在48周和144周期间确认的病毒反弹和不能达到<400拷贝/mL的水平。 　　d.包括失访、受试者中途退出、依从性不良、违反方案以及其他原因。 　　在第48周期间，恩曲他滨XxX富马酸替诺福韦二吡呋酯组和齐多夫定/拉米夫定组分别有84％和73％的受试者达到并维持HIV-1RNA<400拷贝/mL(在第144周期间分别有71％和58％)。在这个开放标签试验中，48周期间达到并维持HIV-1RNA<400拷贝/mL水平的受试者的比例有差异，主要是因为齐多夫定/拉米夫定组中因不良事件和其他原因而中断研宄的患者数量较多。此外，在恩曲他滨XxX富马酸替诺福韦二吡呋酯组和齐多夫定/拉米夫定组分别有80％和70％的受试者在第48周达到并维持HIV-1RNA<50拷贝/mL的水平（在第144周期间分别有64％和56％)。在第48周，恩曲他滨XxX富马酸替诺福韦二吡呋酯组的CD4XxX细胞计数相对于基线值增加的平均值为190个细胞/mm,而齐多夫定/拉米夫定组为158个细胞/mm3(在第144周分别为312和271细胞/mm)。 　　经过48周治疗，恩曲他滨XxX富马酸替诺福韦二吡呋酯组有7名受试者、齐多夫定/拉米夫定组有5名受试者出现新的CDCC类事件（经过144周治疗，分别有10和6名受试者）。

药理毒理

恩曲替诺福韦吡呋酯片为抗病毒药恩曲他滨与富马酸替诺福韦二吡呋酯组成复方制剂。 　　作用机制 　　恩曲他滨：恩曲他滨是一种合成的胞嘧啶核苷类似物,经细胞酶磷酸化后生成5’-三磷酸恩曲他滨。5’-三磷酸恩曲他滨通过与天然底物5’-三磷酸脱氧胞苷竞争并且整合到新合成的病毒DNA中 　　使链终止，从而抑制HIV-1逆转录酶（RT)的活性。5’-三磷酸恩曲他滨对哺乳动物DNA聚合酶a、 　　0、e和线粒体DNA聚合酶y的抑制活性弱。 　　富马酸替诺福韦二吡呋酯：富马酸替诺福韦二吡呋酯是一磷酸腺苷的非环状核苷磷酸化二酯类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯先进行二酯酶水解转化成替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5’-三磷酸脱氧腺苷竞争，然后与DNA整合后终止DNA链，从而抑制HIV-1逆转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物DNA聚合酶a、0和线粒体DNA聚合酶y的抑制活性弱。 　　抗病毒活性 　　恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯:通过细胞培养评估恩曲他滨和替诺福韦联合抗病毒活性，结果显示恩曲他滨和替诺福韦具有协同抗病毒效应。 　　恩曲他滨:在类淋巴母细胞系、MAGI-CCR5细胞系和外周血单核细胞中评估了恩曲他滨对实验室和临床分离的HIV-1病毒株的抗病毒活性。恩曲他滨的EC50值在0.0013-0.64uM(0.0003-158ug/mL)之间。在恩曲他滨与核苷逆转录酶抑制剂（阿巴卡韦、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定）、非核苷逆转录酶抑制剂（地拉韦定、依法韦伦、奈韦拉平）、蛋白酶抑制剂（安普那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦）联合用药的试验中，显示有相加至协同作用。恩曲他滨在细胞培养中显示出对HIV-1亚型A、B、C、D、E、F和G的抗病毒活性（EC50值在0.007?0.075uM之间），并显示对HIV-2有毒株特异性的活性（EC50值在0.007-1.5uM之间）。 　　富马酸替诺福韦二吡呋酯:在类淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评估了替诺福韦对实验室和临床分离的HIV-1病毒株的抗病毒活性。替诺福韦的EC5。值在0.04-8.5uM之间。在替诺福韦与核苷逆转录酶抑制剂（阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定）、非逆转录酶抑制剂（地拉韦定、依法韦伦、奈韦拉平）和蛋白酶抑制剂（安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦）联合用药的试验中，显示有相加至协同作用。在细胞培养中替诺福韦显示出对HIV-1亚型A、B、C、D、E、F、G和0的抗病毒活性（EC50在0.5-2.2uM之间），并显示对HIV-2有毒株特异性的活性（EC50值在1.6-5.5uM之间）。 　　耐药性 　　恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋在细胞培养中筛选出了对恩曲他滨及替诺福韦联合用药敏感性下降的HIV-1分离病毒株，对这些病毒株的基因型分析显示，病毒逆转录酶出现了M184V/I和/或K65R氨基酸替代。 　　在一项初次接受治疗的受试者中开展的临床试验（研宄934)中，对从所有证实抗病毒治疗失败的受试者中分离的HIV-1病毒株进行了耐药性分析。这些受试者在144周或提前终止用药时HIV-1RNA大于400拷贝/mL。与依法韦伦相关的耐药性变异发生率最高，且该变异在各治疗组之间的发生率相近。在恩曲他滨XxX富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组分离的19例分析样本中观察到2例出现M184V氨基酸替代，而齐多夫定/拉米夫定治疗组分离的29例分析样本中观察到10例，该氨基酸替代与恩曲他滨和拉米夫定耐药性相关。研宄934的144周过程中，对受试者进行标准基因型分析，未检测到HIV-1病毒株中产生K65R置换。 　　恩曲他滨:通过细胞培养和在人体内筛选到了对恩曲他滨产生耐药性的HIV-1病毒株。对这些病毒株的基因型分析显示其对恩曲他滨敏感性降低与HIV-1逆转录酶基因上184位点的密码子发生碱基置换有关，该置换导致甲硫氨酸被缬氨酸或异亮氨酸(M184V/I)替代。 　　富马酸替诺福韦二吡呋酯:通过细胞培养分离到了对替诺福韦敏感性降低的HIV-1病毒株。这些病毒株的逆转录酶出现K65R置换，且对替诺福韦的敏感性下降2至4倍。 　　在初次接受治疗的受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组在144周的治疗过程中，有8/47(17％)出现K65R置换；其中7例发生在治疗的前48周，1例发生在第96周。在以往接受过富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中，14/304(5％)在96周之内治疗失败，其病毒株对替诺福韦的敏感性下降超过1.4倍(中位值2.7倍)。对产生耐药性的病毒株进行基因型分析，显示有HIV-1逆转录酶基因置换，导致K65R氨基酸替代。 　　交叉耐药性 　　恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯:目前已确认有些核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)之间会产生交叉耐药性。从细胞培养中筛选出恩曲他滨和替诺福韦合用后发生M184V/I和/或K65R置换病毒株，此类变异病毒株在替诺福韦与拉米夫定或恩曲他滨联合用药、以及替诺福韦与阿巴卡韦、去经肌苷联合用药治疗失败的患者分离的病毒株中也有发现。因此，交叉耐药性可在携带含一个或两个此类(置换）基因突变病毒的患者中产生。 　　恩曲他滨:恩曲他滨耐药病毒株（M184V/I)对拉米夫定和扎西他滨产生交叉耐药性，但其在细胞培养中对去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦、齐多夫定、非核苷逆转录酶抑制剂（地拉韦定、依法韦伦、奈韦拉平）仍保持敏感性。接受阿巴卡韦、去羟肌苷、替诺福韦和扎西他滨治疗的患者中分离出的含有K65R置换的HIV-1病毒株，其对恩曲他滨抑制作用的敏感性降低。对齐多夫定和司他夫定（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E置换）和去羟肌苷（L74V置换）敏感性降低的HIV-1病毒仍保持对恩曲他滨的敏感性。含有与非核苷逆转录酶抑制剂耐药性相关的K103N置换的HIV-1病毒株对恩曲他滨仍敏感。 　　富马酸替诺福韦二吡呋酯:从20例受试者中分离出的平均带有3种与齐多夫定相关的逆转录酶氨基酸置换(M41L、D67N、K70R、L210ff、T215Y/F或K219Q/E/N)的HIV-1病毒株对替诺福韦的敏感性下降了3.1倍。产生L74V置换但无齐多夫定耐药性相关置换的受试者（N=8)对富马酸替诺福韦二吡呋酯的疗效反应降低。有限资料显示，含有Y115F置换（N=3)、Q151M置换（N=2)或T69插入（N=4)的患者疗效反应均降低。 　　毒理研究 　　恩曲他滨： 　　遗传毒性：恩曲他滨Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 　　生殖毒性：雄性大鼠给予恩曲他滨人推荐剂量200mg/日的约140倍暴露量，或雄/雌性小鼠给予人推荐剂量的约60倍暴露量时，对生育力未见影响。胚胎-胎仔毒性试验中，小鼠、家兔分别给予人推荐剂量的约60倍、120倍的暴露量（AUC)时，未见胎仔异常和畸形的发生率升高。子代小鼠从出生前(胎仔)到性成熟期间每日给予人推荐剂量（200mg/日）的约60倍暴露量（AUC),小鼠子代生育力正常。 　　致癌性：恩曲他滨经口给药的长期致癌性试验中，小鼠给药剂量达750mg/kg/天(相当于治疗剂量200mg/天下的人全身暴露量的26倍)或大鼠给药剂量达600mg/kg/天(相当于治疗剂量下的人全身暴露量的31倍)时未发现与药物相关的肿瘤发生率升高。 　　富马酸替诺福韦二吡呋酯: 　　遗传毒性：富马酸替诺福韦二吡呋酯体外小鼠淋巴瘤试验结果为阳性，Ames试验与小鼠微核试验结果为阴性。 　　生殖毒性：雄性大鼠于交配前28天开始给药，雌性大鼠于交配前15天开始给药直至妊娠第7天，富马酸替诺福韦二吡呋酯给药剂量为相当于人用剂量的10倍（以体表面积计算），未见对生育力、交配能力或早期胚胎发育的影响，但是雌性大鼠的动情周期发生变化。胚胎-胎仔毒性试验中，大鼠、家兔分别给予人给药剂量的14倍、19倍（根据体表面积计算）时，未见替诺福韦所致的生育力损害或胎仔毒性。 　　致癌性：富马酸替诺福韦二吡呋酯口服给药的长期致癌性试验中，暴露量最高约为人HIV-1感染治疗剂量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠）。雌性小鼠在16倍于人暴露量时,肝脏腺瘤的发生率升高。大鼠在最高达5倍人治疗剂量的暴露量时，致癌性试结果为阴性。 　　其他毒性：毒理学试验中，大鼠、犬和猴给予高于或等于6倍人体暴露量（基于AUC)的替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，发现引起骨毒性。猴的骨毒性诊断为骨软化症。猴中观察到的骨软化症在降低替诺福韦剂量或停用时是可逆的。大鼠和犬中的骨毒性表现为骨矿物质密度减小。引起骨毒性的机制目前尚不清楚。 　　在四种动物中均观察到了肾脏毒性，在这些动物中可观察到不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸盐尿和/或钙尿的升高，以及血清磷酸盐的降低。这些毒性是在比人体暴露量高2至20倍的暴露量（基于AUC)下观察到的。肾脏异常（特别是磷酸盐尿）与骨毒性之间的关系尚不清楚。

药代动力学

恩曲他滨替诺福韦:空腹服用一片恩曲他滨替诺福韦与服用一个恩曲他滨胶囊（200mg)加一片富马酸替诺福韦二吡呋酯（300mg)在健康受试者（N=39)中证明具生物等效性。 　　恩曲他滨:恩曲他滨的药代动力学特性总结在表10中。口服恩曲他滨后，恩曲他滨迅速被吸收，并在服药后1至2小时达到血药峰浓度。体外实验显示恩曲他滨在0.02至200ng/mL的浓度范围内，与人血浆蛋白结合率小于4％并与浓度无关。服用放射性标记的恩曲他滨后，约86％剂量通过尿液排出，13％以代谢物形式排出。恩曲他滨的代谢物包括3’-亚砜非对映异构体及葡萄糖醛酸结合物。恩曲他滨经肾小球过滤和肾小管主动吸收这两种方式结合消除。单次口服恩曲他滨后，恩曲他滨的血浆半衰期约为10小时。 　　富马酸替诺福韦二吡呋酯:富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学特性总结在表10中。口服富马酸替诺福韦二吡呋酯后,替诺福韦的达峰时间为1.0±0.4小时。体外实验显示替诺福韦在0.01至25ug/mL的浓度范围内，与人血浆蛋白结合率小于0.7％并与浓度无关。替诺福韦静脉注射时约70至80％剂量以原型药物经尿排出。替诺福韦经肾小球过滤和肾小管主动吸收这两种方式结合消除。单剂量口服富马酸替诺福韦二吡呋酯后，替诺福韦的最终消除半衰期约为17小时。 　　表10成人中恩曲他滨和替诺福韦的单剂量药代动力学参数1 　　http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201608221353200455.png 　　a.NC=未计算 　　b.中位值（范围） 　　c.平均值（士标准差） 　　d.该数据为稳态条件下获取的数据。 　　食物对口服吸收的影响 　　恩曲他滨替诺福韦可随食物或单独服用。高脂肪饮食（784kcal;49g脂肪）或清淡饮食（373kcal；8g脂肪）后服用恩曲他滨替诺福韦，会使替诺福韦的达峰时间大约延长0.75小时。与空腹服用相比，高脂肪或清淡饮食后服用后替诺福韦的AUC和Cmax平均增加约35％和15％。之前的安全性和疗效研究中，替诺福韦均为在进食状态下服用。不管恩曲他滨替诺福韦是随高脂肪或是清淡饮食服用，恩曲他滨的全身暴露量（AUC和Cmax)均不受影响。 　　特殊人群 　　盤 　　恩曲他滨：服用恩曲他滨后，未发现与种族相关的药代动力学差异。 　　富马酸替诺福韦二吡呋酯：除了高加索人以外，没有足够的种族和民族数据能够充分判断这些人群之间服用富马酸替诺福韦二吡呋酯后可能存在的药代动力学差异。 　　性别 　　在男性和女性受试者中，恩曲他滨和替诺福韦的药代动力学相似。 　　儿童患者 　　对于12岁以下或体重低于35kg(低于77lb)的儿童患者，不应使用恩曲他滨替诺福韦。 　　恩曲他滨:在年龄13?17岁、接受剂量为每日6mg/kg至最高240mg口服溶液或一粒200mg胶囊的27例HIV-1感染的儿童受试者中，对稳态的恩曲他滨药物代谢动力学进行了测定；在本年龄组中，27位受试者中有26位接受200mg恩曲他滨胶囊。平均（士标准差）和AUC分别为2.7±0.9％/11^和12.6±5.4Hg*hr/mL。年龄在12岁（含）至18(不含）岁以下的儿童受试者所达到的暴露量和成人接受每日一次200mg所达到的暴露量相似。 　　富马酸替诺福韦二吡呋酯:在8例HIV-1感染的儿童受试者（12岁（含）以上、18岁以下）中对稳态的替诺福韦药物代谢动力学进行了评估。平均（±标准差）C_和AUCtau分别为0.38士0.13Hg/mL和3.39士1.22ug·hr/mL。每日口服300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯的儿童患者所到达的替诺福韦暴露量和每日接受300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯的成人所达到的暴露量相似。 　　老年患者 　　未在老年患者（65岁（含）以上）中充分评价恩曲他滨和替诺福韦的药代动力学。 　　肾功能受损患者 　　在肾功能受损受试者中，恩曲他滨和替诺福韦的药代动力学发生改变（参见警告）。在肌酐清除率小于50mL/min的成人受试者中，恩曲他滨和替诺福韦的Cmax和AUC0-∞均增加。对肌酐清除率为30至49mL/min的成人患者，建议调整恩曲他滨替诺福韦的给药间隔。对于肾功能受损的儿童患者，没有提供建议剂量的数据。肌酐清除率小于30mL/min以及晚期肾病且需要透析的患者禁用恩曲他滨替诺福韦（参见用法用量）。 　　肝功能受损患者 　　在中度到重度肝功能受损的非HIV感染受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单次给药后，对替诺福韦的药代动力学进行了研究。与肝功能无受损受试者比较，肝功能受损受试者的替诺福韦药代动力学无实质性改变。尚未在肝功能受损受试者中开展恩曲他滨替诺福韦或恩曲他滨的药代动力学研宄。但是，由于恩曲他滨并非主要通过肝酶代谢，因此肝功能受损对其影响是有限的。

贮藏

30°C以下保存。

包装

本品包裝在带有防儿童开启式瓶盖的高密度聚乙烯瓶内。每瓶内装30片

有效期

48个月

批准文号

进口药品注册证号H20171147

企业名称

PatheonInc.