在售 拜万戈 40mg*28片*1瓶

警告

肝脏毒性 在临床研究中发生了严重的、有时是致命性的肝脏毒性; 在治疗前及治疗中进行肝功能监测; 在使用瑞戈非尼片治疗中，可根据肝功检测或肝细胞坏死所表现出来的肝脏 毒性的严重程度和持续性，暂停后降低剂量或停药。

药品名称

通用名称:瑞戈非尼片 商品名称:Stivarga?拜万戈@
英文名称:RegorafenibTablets
汉语拼音:RuigefeiniPian

成份

主要成份:瑞戈非尼 化学名称:4-[4-(([4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰)氨基)-3-氣苯氧基1-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物

性状

本品为浅粉色椭圆形薄膜衣片。

适应症

1.适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠瘤(mCRC)患者。 2.既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤(GIST)患者。 3.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。

规格

40mg

用法用量

瑞戈非尼应由在抗癌治疗给药方面有经验的医生开具。 推荐剂量 推荐剂量为160mg(4片，每片含40mg瑞戈非尼)，每日一次，于每一疗程的前21天口服，28天为一疗程。 服用方法 瑞戈非尼片应在每天同一时间，在低脂早餐(脂肪含量30％)后随水整片吞服。患者不得在同一天服用两剂药物以 弥补(前一天)漏服的剂量。如果服用瑞戈非尼后出现呕吐，同一天内患者不得再次服药。 治疗时间 应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。 剂量调整及特殊使用说明 基于个人的安全性及耐受性考虑，可能需要中断给药或降低剂量。应采用每次40mg(一片)的剂量调整。建议每 日最低剂量为80mg。每日最高剂量为160mg 发生手足皮肤反应[HFSR/PPE(掌跖红肿疼痛综合征)时的剂量调整及措施请参见表1。 特殊人群 肝损伤患者 在临床研究中，肝功能Child-PughA患者不必调整剂量。由于肝功能Child-PughB患者数据有限，因此不能提供 剂量调整建议。建议对此类患者严密监测总体安全性(见“注意事项”)。 由于尚未对瑞戈非尼治疗肝功能Child-PughC患者进行研究，因此不建议瑞戈非尼用于此类人群 肾损伤患者 现有临床数据表明，轻度、中度或重度肾损伤患者与肾功能正常患者相比，瑞戈非尼及其代谢产物M-2和M-5的暴 露量相似。轻度、中度或重度肾损伤患者不必调整剂量。见“药代动力学”肾损伤。) 性别 在临床研究中，男性患者与女性患者间在暴露量、安全性或有效性方面无相关差异。无需根据性别调整剂量。 种族差异 在临床研究中，不同种族患者在暴露量或有效性方面无相关差异，无需根据种族调整剂量。

不良反应

安全性特征总结 瑞戈非尼的总体安全性特征基于来自4800多名在临床研究中接受治疗的患者的数据，其中包括来自安慰剂对照的 111期临床研究的636名转移性结直肠癌(mCRC)患者，132名胃肠道间质瘤(GIST)患者以及374名肝细胞癌(HCC) 患者。 在接受瑞戈非尼治疗的患者中最常见的药物不良反应(≥30％)为疼痛、手足皮肤反应、无力/疲乏、腹泻、食欲下 降及进食减少、高血压及感染。 在接受瑞戈非尼治疗的患者中最严重的药物不良反应为重度肝损伤、出血及胃肠道穿孔及感染。 瑞戈非尼在上述研究中的安全性与一项在2872名标准治疗后发生疾病进展的转移性结直肠癌患者中开展的Шb期 研究的安全性结果一致。 不良反应列表 临床研究中接受瑞戈非尼治疗的患者中报告的药物不良反应见表3。根据系统器官分类对这些反应进行了分类，并 采用最合适的MedDRA术语，以描述一种特定的反应及其症状和相关病情 临床研究中的药物不良反应根据它们的发生率分组。发生率分组根据以下规范定义:非常常见:≥1/10;常见:≥1/100至<1/10:少见:≥1/1000至<1/100;罕见:≥1/10000至<1/1000。 在每个发生率组中，按照严重程度降序的顺序列示不良反应。 特定的不良反应描述 对于多数重度肝损伤病例，肝功能障碍发生在治疗两个月内，其特征在于肝细胞性损伤模式，转氨酶升高>20倍ULN，随 后出现胆红素升高。在临床试验中，日本患者在瑞戈非尼治疗期间出现致命结局的重度肝损伤事件的发生率(约1.5％)高于非 日本患者(<0.1％)。 在安慰剂对照的全球Ⅲ期研究中，瑞戈非尼治疗组患者出血事件的总发生率为18.2％，安慰剂治疗组患者相应的总发生率 则为9.5％。瑞戈非尼治疗组患者发生的大多数出血事件的严重程度为轻度至中度(1级和2级:15.2％)，大多数为明显的鼻 出血(6.1％)。瑞戈非尼治疗组患者出现的致命事件为少见(0.7％)，包括脑、呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道。 在安慰剂对照的全球Ⅲ期研究中，感染在瑞戈非尼治疗组患者中比安慰剂组患者中更常见(所有级别:31.6％和17.2％)。 瑞戈非尼治疗组患者发生的大多数感染严重程度为轻度至中度(1级和2级:23.0％)，包括尿道感染(5.7％)、鼻咽炎(4.2％) 黏膜皮肤感染和全身性真菌感染(3.3％)及肺炎(2.6％)。与感染相关的致命结局方面瑞戈非尼治疗组患者中(1.0％)比安慰 剂组患者中(0.3％)更常见，并且以呼吸道事件为主。 在安慰剂对照的全球Ⅲ期研究中,瑞戈非尼治疗组患者手足皮肤反应的总发生率高于安慰剂组患者。所有等级:CRC,51.4％ VS.6.5％:GIST，66.7％VS,15.2％:HC，516％vs.7.3％。瑞戈非尼治疗组患者发生的多数手足皮肤反应病例出现于治疗第- 周期,严重程度为轻度至中度(1级和2级:CRC34.4％和GIST44.7％和HCC39.3％).3级手足皮肤反应的发生率为17.1％(CRC) 和22.0％(GIST)和12.3％(HCC)。瑞戈非尼治疗组亚洲患者手足皮肤反应的总发生率高于其他种族(CRC74.8％，GIST88.2％ 和HCC67.1％)。亚洲患者3级手足皮肤反应的发生率为20.4％(CRC)和235％(GIST)以及13.5％(HCC)。 在安慰剂对照的Ⅲ期研究中，瑞戈非尼治疗组患者中高血压的总发生率高于安慰剂组患者发生率(CRC，29.6％vs.7.5％; GIST，60.6％VS.25.8％;HCC，31.0％vs.6.2％)。瑞戈非尼治疗组患者发生的多数高血压病例出现于治疗第一周期，严重程 度为轻度至中度(1级和2级:CRC20.9％，GIST31.8％和HCC15.8％)。3级高血压的发生率为8.7％(CRC)和28.0％(GIST) 以及15.2％(HCC)。在GIST研究中报告1例4级高血压。 在安慰剂对照的Ⅲ期研究中，瑞戈非尼治疗组患者治疗中出现的蛋白尿的总发生率为9.1％，而安慰剂组患者的总发生率为 1.9％。在这些事件中，瑞戈非尼组35.6％的患者和安慰剂组54.5％的患者报告为未恢复或未痊愈。 在所有临床研究中，心脏疾病事件(所有级别)在75岁或75岁以上的瑞戈非尼治疗组患者(N=78)中比在75岁以下的 瑞戈非尼治疗的患者(N=4108)中更常见(13.7％和6.5％)。 实验室检查异常 在安慰剂对照的I期研究中观察到的治疗期实验室异常见表4，4a。 表4:在转移性CRC(CORRECT)、GIST(GRID)和HCC(RESORCE)患者中开展的安慰剂对照Ш期试 验中报告的治疗中出现的实验室检查异常 BSC=最佳支持治疗 与入选患者主要(约80％)为高加索人的全球Ш期CRC研究(CORRECT)相比，入选患者主要(>90％)为东亚人的亚 洲Ш期CRC研究(CONCUR)中瑞戈非尼治疗组患者肝酶升高的发生率更高。 在安慰剂对照的全球Ⅲ期研究中，促甲状腺激素(TSH)检查显示，基线后TSH>ULN的接受瑞戈非尼治疗组患者比例 为34.6％，安慰剂组患者比例为17.2％。报告基线后TSH>4倍UIN的瑞戈非尼治疗组患者比例为6.5％，安慰剂组患者比例 为1.3％。报告基线后游离三碘甲腺原氨酸(FT3)浓度低于正常值下限(禁忌

对活性物质或辅料有超敏反应的患者。

注意事项

肝脏毒性 肝功能检查(ALT、AST及胆红素)异常常见于瑞戈非尼治疗组患者。少部分患者中报告了重度肝功能检查异常(3 至4级)和伴有临床表现(包括致命结局)的肝功能障碍(见"不良反应”)。与高加索人相比，在临床研究中接受瑞 戈非尼治疗的亚洲(尤其是日本)患者重度肝功能检查异常以及肝功能障碍的发生率较高。 建议在开始瑞戈非尼治疗之前进行肝功能检查(ALT、AST及胆红素)，并在治疗开始的2月内严密监测(至少两 周一次)。此后，应至少每月定期监测或有临床指征时监测。 瑞戈非尼是一种尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1抑制剂(见“药物相互作用”)。Gilberl综合征患者可能 出现轻度间接(未结合)高胆红素血症。 观察到肝功能检查恶化且认为与瑞戈非尼治疗有关的患者(即没有明显的其他原因,如肝后胆汁淤积或疾病进展)， 应采取表2中的剂量改变和监测建议。 瑞戈非尼主要经肝脏途径消除。建议对轻度或中度肝损伤患者严密监测总体安全性(见“用法用量”和“药代动力学”)。 由于尚米对瑞戈非尼治疗肝功能Child-PughC患者进行研究，并且此类患者体内暴露量可能增加，因此不建议瑞戈非 尼用于此类人群。 感染 研究表明，瑞戈非尼与感染事件发生率升高相关，其中一些事件是致命的(见“不良反应”)。 在出现感染恶化的情况下，应考虑中断瑞戈非尼治疗。 出血 研究表明，瑞戈非尼与出血事件发生率升高相关，其中一些事件是致命的(见“不良反应”)。对患诱发出血疾病 的患者，使用抗凝药(如华法林和苯并羟基香豆素)或其他由于伴随用药增加出血风险的患者，应监测血细胞计数和 凝血参数。开始瑞戈非尼治疗前，肝硬化患者的食管静脉曲张饰查和后续治疗应根据标准治疗实践进行。如果出现需 要紧急医学干预的重度出血，应考虑永久停用瑞戈非尼。 胃肠道穿孔及瘘管 瑞戈非尼治疗的患者报告出现胃肠道穿孔(包括致命结局)和(见“不良反应”)。这些事件也是腹腔内恶性肿 瘤患者常见的与疾病有关的并发症。建议对出现胃肠道穿孔或瘘的患者停用瑞戈非尼。 心肌缺血及梗死 研究表明，瑞戈非尼与心肌缺血和心肌梗死发生率升高相关(见“不良反应”)。不稳定型心绞痛或新发心绞痛(开始瑞戈 非尼治疗之前3个月内)、近期心肌梗死(开始瑞戈非尼治疗之前6个月内)的患者和纽约心脏病协会(NYHA)2级或以上 的心力衰竭患者均未被纳入临床研究。 有缺血性心脏病史的患者应监测心肌缺血的临床体征和症状。对于出现心肌缺血和(或)梗死的患者，建议中断瑞戈 非尼直至恢复。对个例患者潜在获益和风险进行仔细考虑后，可做出重新开始瑞戈非尼治疗的决定。如果未恢复，应永久 停用瑙戈非尼。 可逆性后部脑病综合征(PRES) 据报告PRES与瑞戈非尼治疗相关(见“不良反应”)。PRES的体征和症状包括癫痫发作、头痛、精神状态改变、 视力障碍或皮质肓，伴随或不伴随有高血压。PRES的诊断需要脑成像证实。对于患PRES的患者，建议停用瑞戈非尼 并控制高血压，对其他症状采取支持性医学管理。 动脉高血压 研究表明，瑞戈非尼可导致动脉高血压发生率升高(见“不良反应”)。开始瑞戈非尼治疗之前应控制血压。建议 监测血压并依照标准医疗实践处置高血压。如果尽管采取足够的医学管理仍出现重度或持久性高血压，经临床医生同 意，应暂时中断治疗和(或)减少剂量。如果出现高血压危象，应终止瑞戈非尼治疗。 皮肤毒性 手足皮肤反应(HFSR)或掌跖红肿疼痛综合征和皮疹是瑞戈非尼治疗时最常见的皮肤不良反应(见“不良反应”)。 与高加索人比，在临床研究中接受瑞戈非尼治疗的亚洲(尤其是日本)患者HFSR的发生率更高。预防HFSR的措施包 括控制胼胝，使用鞋垫和手套，防止对足底和手掌的压迫。HFSR的管理可能包括使用角质层分离剂乳剂(如含尿素 水杨酸或a羟基酸的乳剂，仅局部涂覆于受累区域)和保湿霜(随意涂)缓解症状。如果出现不良反应，应考虑减 少剂量或暂时中断瑞戈非尼，如果不良反应是重度或持续性的，应考虑永久停用瑞戈非尼(见“用法用量”)。 生化及代谢实验室检查异常 研究表明，瑞戈非尼与电解质异常(包括低磷酸血症、低钙血症、低钠血症及低钾血症)及代谢异常(包括促甲 状腺激素、脂肪酶及淀粉酶升高)的发生率升高有关。这些异常一般为轻度至中度，并无临床表现，且通常不需要中 断给药或降低剂量。建议在瑞戈非尼治疗期间监测生化及代谢参数，并在需要时根据标准临床实践开始适当的替代疗 法。如果出现持续或反复的显著异常，应考虑中断给药或降低剂量，或永久性停止瑞戈非尼治疗。 伤口愈合并发症 由于具有抗血管生成性质的药品可能抑制或妨碍伤口愈合，为预防起见，建议对接受大手术的患者暂时中断瑞戈 非尼。在大手术后，只有经临床判断伤口愈合充分，可做出恢复瑞戈非尼治疗的决定。 关于辅料的重要信息 每160mg的日剂量含2.427mmol(或55.8mg〉的钠。患者应考虑在饮食中控制钠的摄入量。每个160mg的日剂量含1.68 mg的卵磷脂(来源于大豆)。 对驾驶和使用机器能力的影响 没有关于瑞戈非尼对驾驶或使用机器的能力影响的研究。如果患者在瑞戈非尼治疗期间出现影响其注意力和反应的症状, 建议其在影响消除后再驾驶或使用机器。 疾病特异性注意事项-肝细胞癌(HCC) 在关键性安慰剂对照III期研究中，患者既往接受过索拉非尼治疗。因索拉非尼相关毒性或仅耐受低剂量(每日< 400mg)而中止索拉非尼治疗的患者的数据不足。尚未确定瑞戈非尼在这些患者中的耐受性。

孕妇及哺乳期妇女用药

百龄妇女/男性与女性避孕 必须告知育龄妇女瑞戈非尼可能伤害胎儿。 育龄妇女和男性应在治疗期间和治疗后达8周内确保有效避孕。 妊娠 没有关于瑞戈非尼用于孕妇的数据。 根据作用机制，妊娠期间服用瑞戈非尼疑似伤害胎儿。动物研究显示出生殖毒性(见“药理毒理”)。 妊娠期间不得使用瑞戈非尼，除非明显必要，并且经过仔细考虑对母亲的获益和对胎儿的风险之后，方可使用。 啸乳 目前不清楚瑞戈非尼或其代谢产物是否经人乳排泄。 在大鼠体内，瑞戈非尼或其代谢产物经乳汁排泄。不能排除对母乳喂养婴幼儿的风险。瑞戈非尼可能损害婴儿生 长和发育(见“药理毒理”)。 瑞戈非尼治疗期间必须停止哺乳。 生育力 没有关于瑞戈非尼对人类生育力影响的数据。动物研究的结果表明，瑞戈非尼可损害男性和女性生育力(见“药理 毒理”)。

儿童用药

没有瑞戈非尼用于患转移性结直肠癌的儿童人群的相关数据。 尚未确定瑞戈非尼在18岁以下胃肠道间质瘤(GIST)患者中的安全性和有效性。无相关数据。 没有瑞戈非尼用于患肝细胞癌的儿童人群的相关数据。

老年用药

在临床研究中，老年患者(年龄在65岁及以上)与青年患者间在暴露量、安全性或有效性方面无相关差异。

药物相互作用

CYP3A4和UGT1A9的抑制剂或CYP3A4的诱导剂 体外数据表明，瑞戈非尼由细胞色素CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT1A9代谢。 酮康唑是一种强CYP3A4抑制剂，该药(400mg，给药18天)联合单剂量瑞戈非尼(160mg，第5天给药)给药， 导致瑞戈非尼的平均暴露量(AUC)增加约33％，活性代谢产物M-2(氮氧化物)和M5(氮氧化物和N-去甲基)的平 均暴露量减少约90％。由于尚未研究CYP3A4活性的强抑制剂(如克林霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康 唑、泰利霉素和伏立康唑)对瑞戈非尼及其代谢产物的稳态暴露量的影响，建议避免同时使用这些药物。 由于尚未研究强UGT1A9抑制剂(如甲灭酸、二氟尼柳和尼氣酸)对瑞戈非尼及其代谢产物的稳态暴露量的彩响， 建议瑞戈非尼治疗期间应避免同时给药。 利福平是一种强CYP3A4诱导剂，该药(600mg，给药9天)联合单剂量瑞戈非尼(160mg，第7天给药)给药，导 致瑞戈非尼的AUC减少约50％，活性代谢产物M-5的平均暴露量增加3至4倍，活性代谢产物M-2的暴露量没有变化。其 他强CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和贯叶连翘)可能也促进瑞戈非尼的代谢。应避免同时服用强 CYP3A4诱导剂，或者应考虑选择无诱导CYP3A4可能性或诱导可能性极小的替代合并用药。 UGT1A1和UGT1A9底物 体外数据表明，瑞戈非尼及其活性代谢产物M-2抑制UGT1A1和UGT1A9介导的葡萄糖醛酸背化，而M-5仅在体内达 到稳态时的浓度下才抑制UGT1A1。瑞戈非尼给药中断5天后给予伊立替康，导致SN-38(一种UGT1A1的底物和伊立 替康的活性代谢产物)的AUC增加约44％。同时，也观察到伊立替康的AUC增加约28％。这表明联合使用瑞戈非尼可 能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。 乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和P-糖蛋白底物 瑞舒伐他汀(5mg)(BCRP的一种底物)单次给药前给予瑞戈非尼(160mg，共14日)，可导致瑞舒伐他汀的暴 露量(AUC)均值升高3.8倍，Cmax升高4.6倍。 此结果表明，瑞戈非尼合并用药可能会增加其他BCRP底物合并用药(如甲氨蝶呤、氟伐他汀及阿托伐他汀)的血 浆浓度。因此，建议密切监测患者因BCRP底物暴露量增加而出现的相关体征及症状。 临床数据表明，瑞戈非尼对于地高辛的药代动力学性质没有影响，因此本品可与地高辛等P-糖蛋白底物合并用药 不会出现具有临床意义的药物相互作用。 P-糖蛋白和BCRP的抑制剂或P-糖蛋白的诱导剂 体外研究表明活性代谢产物M-2和M-5是P-糖蛋白和BCRP的底物。BCRP和P-糖蛋白的抑制剂和诱导剂可能妨碍 M-2和M-5的暴露。这些发现的临床意义不明。 CYP亚型选择性底物 体外数据表明，在体内达到稳态(峰浓度8.1微摩尔)的浓度下，瑞戈非尼是细胞色素CYP2C8(Ki值0.6微摩尔)、 CYP2C9(Ki值4.7微摩尔)、CYP2B6(Ki值5.2微摩尔)的竞争性抑制剂。对CYP3A4(Ki值11.1微摩尔)和CYP2C19 (Ki值16.4微摩尔)的体外抑制效力不太显著。 为评价瑞戈非尼160mg给药14天对CYP2C8(罗格列酮)、CYP2C9(S型华法林)、CYP2C19(奥美拉唑)和CYP3A4 (咪达唑仑)的探针底物的药代动力学影响，实施了一项探针底物临床研究。 药代动力学数据表明，瑞戈非尼可以与CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4和CYP2C19底物同时给药，而不会发生有临床 意义的药物相互作用(见“注意事项”)。 抗生素 浓度时间曲线显示，瑞戈非尼及其代谢产物可能经历肝肠循环(见“药代动力学”)。在与新霉素联合使用的情况 下，由于新霉素是一种体内吸收较差、用于根除胃肠微生物菌群的抗菌药物(可能会干扰瑞戈非尼的肝肠循环)，尽 管瑞戈非尼的暴露量没有受到影响，但是与瑞戈非尼具有类似体内外药理作用的活性代谢产物M-2及M-5的暴露量则 下降了约80％。与新霉素这种相互作用的临床意义仍有待闸明，但是可能会降低瑞戈非尼的有效性。目前尚未对其他 抗生素在药代动力学方面的相互作用进行研究。 胆盐整合剂 瑞戈非尼、M-2和M-5可能经历肝肠循环。考来烯胺和考来胶等胆盐整合剂可能通过形成不溶性复合物与瑞戈非尼 发生相互作用，这种复合物可能影响吸收(或再吸收)，从而可能导致暴露量减少。这些潜在相互作用的临床意义不 明，但可能导致瑞戈非尼有效性降低。

药物过量

临床研究的瑞戈非尼的最高剂量为每天220mg。此剂量下最常见的药物不良反应为皮肤病学事件、发声困难、腹 泻、粘膜炎症、口干、食欲下降、高血压和疲乏。 瑞戈非尼用药过量没有专门的解毒药。如果出现疑似用药过量，应立即停用瑞戈非尼，由医学专业人士采取最佳支 持治疗，并应对患者观察，直至临床稳定。

临床研究

转移性结直肠瘤(mCRC) 在标准治疗失败后疾病进展的760例转移性结直肠癌患者中进行的一项国际、多中心、随机(2:1)、双官、安慰 剂对照I期研究(CORRECT)中，评估了瑞戈非尼的临床有效性及安全性。 主要有效性终点为总生存期(OS)。次要终点为无进展生存期(PFS)、客观肿瘤应答率和疾病控制率。 患者随机口服160mg的瑞戈非尼，每日一次加最佳支持治疗(N=505)，或匹配安慰剂加最佳支持治疗(N-255)， 28天为一疗程，每一疗程的前21天予以治疗。患者持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 在760例随机化的患者中，中位年龄61岁，61％为男性，78％为高加索人，所有患者ECOG基线体力状态为0或1分。 在瑞戈非尼治疗期间11.4％的患者报告PS22。中位治疗时间和日剂量以及剂量改变和剂量减少率与接受安慰剂PS22的 患者(8.3％)的报告相似。大多数PS>2的患者因疾病进展停止治疗。疾病的原发部位为结肠(65％)、直肠(29％) 或两者皆有(6％)。 多数患者(52％)因转移性疾病接受过3线或更少线的治疗。治疗包括氟啶化疗治疗、一种抗VEGF治疗和一种 抗EGFR治疗(如果患者为KRAS野生型)。 瑞戈非尼加最佳支持治疗对比安慰剂加最佳支持治疗的总生存期显著延长，风险比0.774(p=0005178，分层对数 秋检验)，中位OS分别为6.4个月和5.0个月[95％CI0.636，0.942](见表6和图1)。接受瑞戈非尼加最佳支持治疗治 疗的患者PFS显著增长(风险比:0.494，p<0.000001，见表6)。瑞戈非尼和安慰剂治疗的患者缓解率(完全缓解或 部分缓解)分别为1％和0.4％(p=0.188432，单侧)。瑞戈非尼治疗的患者疾病控制率(完全缓解或部分缓解或疾病稳 定)显著提高(41.0％和14.9％，p<0.000001，单侧)。 表5:CORRECT研究的有效性结果 另一项Ⅲ期、国际、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究(CONCUR)在204例以前接受氣嘧啶化疗失败后出现进展 的转移性结直肠癌亚洲患者(84.3％为中国患者)中评价瑞戈非尼的有效性和安全性。CONCUR研究中，59.5％的患者以前曾 接受过VEGF和/或EGFR靶向药物治疗。主要有效性终点是OS。与安慰剂加最佳支持治疗相比，瑞戈非尼加最佳支持治疗的 生存期显著延长，风险比0.550(p=0.000159，分层对数秋检验)，中位OS分别为8.8个月和6.3个月[95％CI0.395,0.765] 接受瑞戈非尼加最佳支持治疗的患者的PFS显著延长(风险比:0.311，p<0.000001)，瑞戈非尼组和安慰剂组的中位PFS分 别为3.2个月和1.7个月。CONCUR研究中，瑞戈非尼加最佳支持治疗的安全性特征与CORRECT研究中观察到的安全性特征 一致。在中国患者中未观察到新的、非预期的安全性问题。 胃肠道间质瘤(GIST) 在一项国际、多中心、随机化、双自、安慰剂对照Ш期研究(GRID)中评价了瑞戈非尼的临床有效性和安全性，研究对象 是经2种酪氨酸激酶抑制剂(伊马替尼和舒尼替尼)既往治疗过的胃肠道间质瘤(GIST)患者。 在144例PFS事件后进行了主要有效性终点无进展生存期的分析(中心设育评估)。也评估了次要终点,包括进展时间(TTP) 和总生存期(OS)(中期分析)。 共199例GIST患者以2:1的比例随机接受160mg瑞戈非尼加最佳支持治疗(N=133)口服一天一次或匹配安慰剂加最佳 支持治疗(N=66)治疗3周，然后停止治疗1周。接受瑞戈非尼的平均日剂量为140mg。 患者持续治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。向出现疾病进展的接受安慰剂的患者提供开放性的瑞戈非尼治疗(交 叉选择)。接受瑞戈非尼的患者如果出现疾病进展并且研究者认为患者接受瑞戈非尼治疗仍然有临床获益，则提供继续服用开 放性的瑞戈非尼的机会。 在199例随机化的患者中，平均年龄58岁，64％为男性，68％为白种人，所有患者ECOG基线体力状态为0或1分。从最 近进展或复发至随机化的总中位时间为6周。 瑞戈非尼加最佳支持治疗的PFS比安慰剂加最佳支持治疗要显著延长，风险比0.268[95％CI0.185,0.388]，中位PFS分别 为4.8个月和0.9个月(p<0.000001)。瑞戈非尼治疗的患者疾病进展或死亡的相对风险比安慰剂治疗的患者下降约73.2％(见 表7、图3)。PFS延长具有一致性，与年龄、性别、地区、既往治疗线数、ECOGPS无关。 瑞戈非尼加最佳支持治疗导致TTP显著长于安慰剂加最佳支持治疗，风险比0.248T95％CI0.170,0.364]，中位TTP分别为 5.4个月和0.9个月(p<0.000001)(见表7)。 OS的HR为0.772(95％C1，0.423，1.408;p=0.199;两组均未达到中位OS);85％的初始随机至安慰剂组的患者接受进 展后瑞戈非尼治疗(见表7)。 此外，56例安慰剂加最佳支持治疗患者在疾病进展后接受开放性的瑞戈非尼治疗，41例瑞戈非尼加最佳支持治疗患者疾病 进展后继续瑞戈非尼治疗。中位PFS(由研究者评估测量)分别为5.0和4.5个月。 肝细胞癌H 在一项国际多中心、随机化、双盲、安慰剂对照Ш期研究(RESORCE)中评价了瑞戈非尼针对既往经索拉非尼治疗的肝 细胞癌患者的临床有效性和安全性。 主要有效性终点为总生存期(OS)。次要终点为无进展生存期(PFS)、至疾病进展时间(TTP)、客观肿缓解率(ORR) 及疾病控制率(DCR)。 共计573名受试者(包括156名中国受试者和417名非中国受试者以2:1的比例随机分组接受瑞戈非尼口服一天一次加最 佳支持治疗(BSC)(n=379)或匹配安慰剂加BSC(n=194)，治疗3周，随后停止治疗1周。接受的瑞戈非尼平均日剂量为 144mg。符合以下要求的患者可入组研究，在索拉非尼治疗期间出现影像学疾病进展，并且肝功能为Child-PughA级。本研究 排除了因索拉非尼相关毒性反应永久性终止索拉非尼治疗，或者停药前索拉非尼耐受剂量低于400mg/日的患者。要求患者在索 拉非尼末次用药后10周之内进行随机分组。患者持续接受瑞戈非尼治疗，直至出现临床或影像学疾病进展或不可接受的毒性。 但经研究者酌情考虑，患者在疾病进展后仍可继续接受瑞戈非尼治疗。 瑞戈非尼治疗组与安慰剂组患者的人口学数据及基线疾病特征具有可比性,所有573例随机分组患者的相关数据显示如下: 年龄中位值:63岁 男性:88％ 白种人:36％，亚洲人:41％ ECOG体能状态评分为0分:66％;ECOG体能状态评分为1分:34％ Child-PughA级:98％，Child-PughB级:2％ 病因学包括乙型肝炎(38％)、丙型肝炎(21％)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH，7％) 未见大血管侵犯及肝外肿瘤扩散:19％ Barcelona临床肝瘤(BCLC)B期:13％:BCLCC期:87％ 局部动脉栓塞或化疗灌注操作:61％ 瑞戈非尼治疗前放射治疗:16％ 索拉非尼治疗中位时间:7.8个月 瑞戈非尼组与安慰剂组患者的中位治疗时间分别为3.6个月及1.9个月。 与安感剂加BSC相比，在BSC基础上增加瑞戈非尼治疗可以显著延长OS，风险比为0.624(95％C10.498，0.782)，分 层对数秩检验的p=000017，中位OS分别为10.6个月和7.8个月，具有统计学意义(见表7和图4)。 表7:RESORCE研究的有效性结果 总生存期结果显示瑞戈非尼具有显著的治疗效应，中国受试者中风险比(HR)为0.652(95％置信区间:0.427，0.993;单 侧p=0.022510)。这相当于瑞戈非尼组与安慰剂组相比，死亡的风险下降35％。中国受试者中，瑞戈非尼组与安慰剂组的中 位总生存期分别为7.9个月(95％置信区间:6.44，11.30)与49个月(95％置信区间:2.89，8.74)。中国受试者从瑞戈非尼 治疗的获益与非中国受试者和总人群类似。 中国受试者的总体安全性符合瑞戈非尼已确立的安全性，不良事件符合此类药物的预期，且可通过剂量调整加以处理。总 研究人群，包括中国受试者，瑞戈非尼和安慰剂组中，患者自报结局方面未出现具有临床意义的差异。 中国受试者中的有效性和安全性数据与非中国受试者和总人群一致。

药理毒理

药理作用 瑞戈非尼是细胞膜结合的和胞内的多种激酶的小分子抑制剂,这些激酶参与正常的细胞功能以及肿瘤发生、肿瘤血管生成 肿瘤转移和肿瘤免疫等病理过程。体外试验中，瑞戈非尼及其人体主要的活性代谢物M-2和M-5在临床使用浓度下均可抑制 RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、PDGFR-0、PDGFR-β、FGFR1、FGFR2、TIE2、DDR2,TKA、Eph2A、RAF.1. BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5、Ab1和CSF1R等激酶活性。瑞戈非尼抑制大鼠肿瘤组织血管生成，抑制小鼠异种移植 人结直肠癌、人胃肠道间质瘤和肝细胞癌的肿瘤生长，瑞戈非尼能抑制小鼠异种移植和原位移植人结直肠癌模型的肿瘤转移。 毒理研究 一般毒性:在大鼠26周重复给药毒性试验中可见剂量依赖性房室瓣增厚,瑞戈非尼在相当于人临床推荐剂量时暴露量12％的剂 量下，50％的动物出现房室瓣增厚。 大鼠28天重复给药毒性试验显示，瑞戈非尼4mg/kg时(按AUC计算约为人临床推荐剂量的25％)可见牙质改变及血管 扩张。犬13周重复给药毒性试验中，瑞戈非尼20mgkg时(按AUC计算约为人临床推荐剂量的43％)可见相似的牙质改变。 瑞戈非尼可引起动物股骨垢生长板持续生长并增厚。幼龄动物给药后可见更明显的牙齿、骨骼、生殖系统的毒性反应，提示瑞 戈非尼对儿童和青少年有潜在的安全风险。 迪传毒性:瑞戈非尼体外和体内遗传毒性试验结果阴性，瑞戈非尼人体主要代谢产物M-2中国仓鼠V9细胞染色体畸变试验结 果阳性。 生殖毒性:瑞戈非尼在低于人预期暴露量(临床推荐剂量时)时，引起大、免的胎死亡，并有致畸作用，如泌尿系统、心 脏与大血管、骨骼的畸形发生率增加。妊娠大鼠单次给药的分布试验中，瑞戈非尼胎仔血脑屏障通过率高于母体。胚胎-胎仔发 育毒性试验中，大鼠中瑞戈非尼1mgkg(按体表面积计算约为人临床推荐剂量的6％)可见胚胎完全丢失(100％重吸收)，免 中1.6mgkg(按AUC计算约为人临床推荐剂量的25％)可见胚胎完全丢失(100％重吸收)。 妊娠大鼠器官形成期给予瑞戈非尼，>0.8mgkg组(按体表面积计算约为人临床推荐剂量的5％)可见胎仔骨化延迟及骨 胳畸形(如腭裂)，发生率呈剂量依赖性增加;>1mgkg组(按AUC计算约为人临床推荐剂量的10％)，胎仔的囟门变大; >1.6mgkg组(按体表面积计算约为人临床推荐剂量的5％)胎仔心血管畸形、外观异常、膈疝、肾孟扩张的发生率呈剂量依 赖性增加。 妊娠免器官形成期给予瑞戈非尼，最低剂量0.4mg/g组(按AUC计算约为人临床推荐剂量的7％)可见室中隔缺陷，> 0.8mgKg组(按AUC计算约人临床推荐剂量的15％)可见心血管畸形、骨骼异常发生率增加，并可见泌尿系统异常如肾脏/输尿管缺失，肾脏偏小、畸形及位置异常，肾孟积水。两项免胚胎-胎仔发育毒性试验中，成活胎仔中雄性动物的比例随剂量增加 而降低。 尚未进行瑞戈非尼生育力影响试验。瑞戈非尼在与人临床推荐剂量下有相似暴露量(AUC)的剂量时，可见雄性大鼠肾小 管萎缩、睾丸退化、精囊萎缩、附睾出现细胞碎片、精子减少，雌性大鼠黄体坏死增加。大重复给药试验中，瑞戈非尼在相当 于人临床推荐剂量时暴露量(AUC)的83％剂量时，雕雄大出现与大鼠相似的变化。 致癌性:尚未进行瑞戈非尼致癌性试验。

药代动力学

吸收 以4片40mg的片剂给予单次口服剂量160mg后，瑞戈非尼在约3至4小时达到约2.5mg/L的平均血浆峰浓度。60mg 或100mg单剂量给药后，片剂与口服液的平均相对生物利用度分别为69％和83％。 与高脂早餐或空腹条件相比，低脂早餐后瑞戈非尼及其主要有药理活性的代谢产物(M-2和M-5)的浓度最高。与 空腹相比，随高脂早餐给药后瑞戈非尼的暴露量增加48％，随低脂早餐给药后增加36％。另外与空腹相比，瑞戈非尼 随低脂早餐给药后，代谢产物M-2(氨氧化物)和M-5(氧化物和N-去甲基化)的暴露量较高，而随高脂饮食给药 后较低。 分布 瑞戈非尼及其主要循环代谢产物的血浆浓度曲线显示，由于肝肠循环在24小时给药间隔内有多个峰。瑞戈非尼与 人血浆蛋白的体外蛋白结合率高(99.5％)。M-2和M-5的体外蛋白结合率(分别为99.8％和99.95％)高于瑞戈非尼。 代谢产物M-2和M-5是P-gp的弱底物。代谢产物M-5是弱BCRP底物。 生物转化 瑞戈非尼主要在肝脏中经受CYP3A4介导的氧化代谢途径代谢，并经UGT1A9介导的葡萄糖醛酸苷化代谢。研究鉴 定出血浆中瑞戈非尼的两种主要的和六种次要的代谢产物。人血浆中瑞戈非尼的主要循环代谢产物为M-2(氮氧化物) 和M-5(氮氧化物和N-去甲基化)，有药理活性，稳态浓度与瑞戈非尼相似。M-2进一步受CYP3A4介导的氧化代谢途 径代谢，并经UGT1A9介导的葡萄糖醛酸苷化代谢。 代谢产物在胃肠道中可能由微生物菌丛还原或水解，使未结合的活性物质和代谢产物再吸收(肝肠循环)。 消除 口服后，在不同研究中，瑞戈非尼及其代谢产物M-2的平均消除半衰期在20至30小时的范围内。M-5的平均消除半 衰期约60小时(在40至100小时的范围内) 在给药后12天内回收了约90％的放射性剂量，约71％的剂量经粪便排泄(47％作为母体化合物，24％作为代谢产物)， 约19％的剂量作为葡萄糖醛酸苷经尿液排泄。葡萄糖醛酸苷的尿排泄在稳态条件下降至10％以下。在粪便中发现的母 体化合物可能来源于葡萄糖醛酸苷的肠降解或代谢产物M-2(氨氧化物)的还原以及未吸收的瑞戈非尼。 M-5在胃肠道中可能由微生物菌丛还原成M-4，使M-4再吸收(肝肠循环)。M-5主要经M-4作为M-6(羧酸)经粪 便排泄。 线性或非线性 在直至60mg剂量下，瑞戈非尼的稳态全身暴露量呈剂量比例性增加，在大于60mg剂量下，升高小于剂量比例性。 瑞戈非尼的稳态累积导致血浆浓度升高约2倍，与消除半衰期和给药频率一致。稳态时，160mg瑞戈非尼口服给药后 瑞戈非尼达到约3.9mg(8.1微摩尔)的平均峰血浆水平，平均血浆浓度的峰谷比小于2。 两种代谢产物(M-2和M-5)表现出非线性累积，可能是由肝肠循环或UGT1A9途径饱和造成的。尽管单剂量瑞戈 非尼给药后M-2和M-5的血浆浓度显著低于母体化合物浓度，但M-2和M-5的稳态血浆浓度仍与瑞戈非尼有可比性。 肝损伤 在临床研究中，肝功能Child-PughA患者与肝功能正常患者间在瑞戈非尼及其代谢产物M-2和M-5的暴露量方面有 可比性。 肝功能Child-PughB患者的有限数据表明，单次100mg剂量的瑞戈非尼给药后，其暴露量与肝功能正常患者相似 没有关于肝功能Child-PughC肝损伤患者的数据。瑞戈非尼主要经肝脏消除，此类患者人群体内的暴露量可能增加。 肾损伤 可用临床数据和基于生理学的药代动力学模型表明，轻度或中度肾损伤患者与肾功能正常患者间在瑞戈非尼及其 代谢产物M-2和M-5的稳态暴露量相似。在重度肾损伤患者中，瑞戈非尼的暴露量与肾功能正常患者相似，而稳态条 件下M-2和M-5的暴露量较肾功能正常患者下降约30％，认为该结果无意义。 尚未研究瑞戈非尼在重度肾损伤或晚期肾病患者体内的药代动力学。然而，基于生理学的药代动力学建模预测这 些患者体内的暴露量没有任何显著变化。 老年人 在29至85岁的研究年龄范围内年龄不影响瑞戈非尼的药代动力学。 性别 瑞戈非尼的药代动力学不受性别影响。 种族差异 与高加索人相比，不同亚洲人群(中国人、日本人、韩国人)体内的瑞戈非尼暴露量分布在相同的范围内。 心脏电生理学或QT延长 在一项专门的男性和女性癌症患者QT研究中，160mg瑞戈非尼给药后，在稳态时未见QTc延长效应。

贮藏

密封，在25℃以下保存。请将药品放置在儿童触及不到的地方。瓶盖中有干燥剂，防止误食。请保存在原始包装 中，并拧紧瓶盖，避免受热及潮湿。 打开瓶盖后本品在7周内可保持稳定。此后若有未服用的药片必须丢弃。

包装

HDPE瓶包装，28片/瓶/盒。

有效期

36个月

执行标准

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进口药品注册证号

生产企业

生产企业:BayerAG 地址:Kaiser-Wilhelm-Allee,51368Leverkusen,Germany 电话号码:+49(0)21430/57430 传真号码:XxX49(0)214309657430

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