泽珂250mg*120片

药品名称

通用名称：醋酸阿比特龙片 商品名称：泽珂?Zytiga?
英文名称：AbirateroneAcetateTablet
汉语拼音：CusuanAbitelongPian

成份

主要成份：醋酸阿比特龙 化学名称：17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β–乙酸酯 分子式：C26H33NO2 分子量：391.55 辅料：乳糖、交联羧甲纤维素钠、聚维酮(K29/K32)、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁

性状

本品为白色或类白色片。

适应症

本品与泼尼松合用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mCRPC），包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月。

规格

250mg

用法用量

推荐剂量 本品推荐剂量为1000mg（4×250mg片）口服每日一次， 本品与泼尼松5mg口服每日2次联用,治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。 本品与泼尼松5mg口服每日1次联用,治疗新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mCRPC）。 接受本品治疗的患者还应同时接受促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）或应进行双侧睾丸切除术。本品须在餐前至少1小时和餐后2小时空腹服用（见药代动力学）。本品应当伴水整片吞服。请勿掰碎或咀嚼服用。 用药期间毒性监测 在开始使用本品治疗之前，应当检测血清转氨酶；并在接受治疗的前3个月每两周检测一次，此后每个月检测一次。对血压、血清钾和体液潴留应当每月监测一次。但对于存在充血性心力衰竭重大风险的患者，应在接受治疗的前3个月每两周监测一次，此后每月监测一次。 对于接受本品治疗前或治疗期间出现低钾血症的患者，应注意维持患者的血钾水平不低于4.0mM。 如果患者发生3级及3级以上毒性事件，包括高血压、低钾血症、水肿或其他非盐皮质激素毒性事件，则应停止治疗，并进行适当的医学处理。直到毒性症状缓解至1级或基线水平，方可重新开始使用本品治疗。 如果患者出现漏服本品、泼尼松或泼尼松龙，应以常规剂量于次日重新开始治疗。 肝功能损害和肝毒性情况下的剂量调整原则 肝功能损害 基线轻度肝功能损害的患者不需要调整剂量。 对于基线中度肝功能损害（Child-PughB级）的患者，本品的推荐剂量应降低至250mg，每天一次。一项在基线中度肝功能损害（ChildPughB级）患者中开展药代动力学研究显示，在单次口服给药1000mg本品后，阿比特龙全身暴露量增加约4倍（见药代动力学）。 对于中度肝功能损害患者，开始治疗前、第1个月每周、随后2个月每2周、以及之后的每个月应对丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和胆红素水平进行监测。如果基线中度肝功能损害患者的ALT和/ 或AST升高>5×正常值上限（ULN），或总胆红素升高>3×ULN，须停药且勿再使用本品（见药代动力学）。 严重肝功能损害(Child-PughC级)患者不得使用本品。另一项试验在8例基线严重肝功能损害（Child-Pugh C级）受试者和8例肝功能正常的健康对照受试者中分析了阿比特龙的药物代谢动力学。与肝功能正常的受试者相比，基线严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量（AUC）增加7倍，游离药物部分的暴露量增加2倍。 肝毒性 对本品治疗期间发生肝毒性的患者（ALT和/或AST>5×ULN或总胆红素>3×ULN），应暂时 中断本品治疗并调整剂量（见注意事项）。在肝功能水平恢复到基线水平或AST和ALT≤2.5×ULN 且总胆红素≤1.5×ULN后，可降低剂量至750mg每日1次再次治疗。对恢复治疗患者，至少每2周监测1次血清转氨酶和胆红素水平，3个月后每月监测1次。 如果750mg每日1次给药时再次发生肝毒性，可在肝功能检查值恢复到基线水平或AST和ALT≤2.5×ULN并且总胆红素≤1.5×ULN后，降低剂量至500mg每日1次再次治疗。 如果500mg每日1次给药时再次发生肝毒性，须停药。 若无胆管梗阻或其他导致ALT和总胆红素同时升高的原因，当患者出现ALT＞3*ULN伴随总胆红素＞2*ULN时，需永久停用本品。 肾功能损害情况下的剂量调整 对肾功能损害患者，无需进行剂量调整（见药代动力学）。但在重度肾功能损害的前列腺癌患者中尚无临床经验。此类患者建议谨慎使用。 合并使用强CYP3A4诱导剂 本品治疗期间避免合并使用强CYP3A4诱导剂（如苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥）。虽然尚无关于接受强CYP3A4诱导剂治疗期间本品剂量调整的临床数据，但鉴于潜在的相互作用，如果必须合并使用强CYP3A4诱导剂，需在合并用药期间增加本品的给药频率至每日2次（例如，从1000mg每日1次增至1000mg每日2次）。在停止合并使用强CYP3A4诱导剂后，应将本品调整至原给药剂量和频率（见药物 相互作用和药代动力学）。 老年人 见老年用药。 儿童或青少年 尚未确立本品在儿童和青少年中的安全性和疗效。

不良反应

安全性特征概要 由于作用机制导致的药效动力学效应，本品可能会引起高血压、低钾血症和体液潴留。临床最常见的不良反应是外周水肿、低钾血症、高血压和尿路感染。其他重要的不良反应包括心脏疾病、肝脏毒性、骨折和过敏性肺泡炎。通常，盐皮质激素不良反应经处理后可以得到有效的控制。联合应用皮质类固醇能够降低这些药物不良反应的发生率和严重程度。 临床试验 由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 在两项随机、安慰剂对照、多中心临床试验（研究1和研究2）中，招募了正在使用促性腺激素释放激素（GnRH）治疗或既往接受过睾丸切除术的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，既往接受过化疗或未接受过化疗，治疗组患者每天服用本品1000mg，每日1次，合并泼尼松5mg，每日2次。对照组服用安慰剂，合并泼尼松5mg，每日2次。这两项随机临床试验报告的最常见（≥10％）的且在阿比特龙治疗组更常见（≥2％）的药物不 良反应为疲乏、关节肿胀或不适、水肿、潮热、腹泻、呕吐、咳嗽、高血压、呼吸困难、尿路感染和挫伤。这两项随机临床试验报告的最常见（>20％）的且在阿比特龙治疗更常见（≥2％）的实验室检查异常是贫血、碱性磷酸酶升高、高甘油三酯血症、淋巴细胞减少症、高胆固醇血症、高血糖症、AST升高、低磷血症、ALT升高和低钾血症。 研究1：既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌 研究1招募了1195例既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究规 定，没有肝转移的情况下，若AST和/或ALT≥2.5×ULN，则该患者不能入组。有肝转移的患者，若 AST和/或ALT>5×ULN也不符合入组条件。 表1显示研究1中本品治疗组不良反应发生率较安慰剂组增加≥2％的不良反应或需特别关注 的不良事件。本品的中位治疗时间是8个月。 表1：研究1中本品治疗的不良反应 表2显示了研究1中关注的实验室检查异常。本品治疗组中3- 4级低磷血症（7％）和低钾血症（5％）的发生率均≥5％。 表2：研究1关注的实验室检查异常 研究2：未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌 研究2招募了1088例既往未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究排除了伴有肝转移 的患者，AST和/或ALT≥2.5×ULN的患者也不符合入组条件。 表3显示研究2 中本品治疗组的不良反应发生率较安慰剂组增加≥2％的不良反应。本品的中位治疗时间是13.8 个月。 表3：研究2中本品治疗组发生率≥5％的不良反应 表4显示了研究2中发生率15％以上，且本品治疗组发生率比安慰剂组更高（>5％）的实验室 检查异常。本品治疗组3- 4级的淋巴细胞减少症（9％）、高血糖症（7％）和ALT升高（6％）的发生率均>5％。 表4：研究2中本品治疗组发生率>15％的实验室检查异常 重要不良反应描述： 心血管不良反应： 研究1和研究2中均排除了无法控制的高血压和有临床显著的心脏疾病患者，后者包括既往 6个月内发生的心肌梗死或动脉血栓、重度或不稳定型心绞痛、NYHA定义的III或IV级心力衰竭 （研究301）或IIIV级心力衰竭（研究302）或心脏射血分数<50％。所有入组患者（包括活性药物治疗和安慰剂治 疗患者）同时接受雄激素剥夺治疗，主要应用LHRH类似物，其与糖尿病、心肌梗死、脑血管意外 和心源性猝死有关。 在研究1和2的汇总数据中，本品治疗组心力衰竭的发生率比安慰剂组高（2.1％：0.7％）。本品 治疗组中1.6％的患者出现3- 4级心力衰竭，导致5例患者停止治疗，2例患者死亡。安慰剂组中0.2％的患者出现3- 4级心力衰竭。安慰剂组出现1例因心力衰竭而死亡，没有出现治疗终止事件。 研究1和2报告的心律失常绝大多数属于1- 2级。本品治疗组有1例与心律失常有关的死亡和1例猝死事件，安慰剂组未出现相关死亡事件。 本品治疗组有7例因心跳呼吸骤停导致的死亡事件（0.5％），安慰剂组有3例（0.3％）。安慰剂组有3 例患者因出现心肌缺血或心肌梗死导致死亡，本品治疗组有2例。 表5显示了研究1和研究2中发生的心血管相关的不良事件汇总数据，包括揭盲后（允许安 慰剂组患者转至阿比特龙组）4个月的数据。 表5研究1和研究2中发生的心血管相关的不良事件汇总 #这里合并统计了5级不良事件。 以下内容在说明书的注意事项中详细讨论： ●盐皮质激素过量引起的高血压、低钾血症和体液潴留 ●肾上腺皮质功能不全 ●肝毒性 ●食物可增加本品暴露量 上市后经验 在本品批准上市后的使用期间，已发现下列其他的不良反应。由于这些反应由患者自发报 告，且患者人数不确定，因此难以确切估计不良反应的发生频率，也难以确定其与药物暴露之间 的因果关系。 呼吸系统、胸及纵隔疾病：过敏性肺泡炎。 报告可疑的不良反应 药品获得上市许可后，报告可疑的不良反应非常重要。这样可以持续监测药品的获益/风险 平衡。要求医疗专业人士通过国家不良反应报告系统报告任何可疑的不良反应。

禁忌

?对本品活性成分或辅料存在超敏反应者禁用。 ?妊娠或有妊娠可能的妇女禁用。 ?严重肝功能损害患者（Child-PughC级）禁用。

注意事项

由盐皮质激素过量导致的高血压、低钾血症和体液潴留 由于本品对CYP17的抑制作用会导致盐皮质激素水平升高，因此可能会引起高血压、低钾 血症和体液潴留。在2项随机临床试验中，本品治疗组2％的患者出现3- 4级高血压，4％的患者出现3-4级低钾血症，1％的患者出现3-4级水肿（见不良反应）。 与皮质类固醇合用可抑制促肾上腺皮质激素（ACTH），从而降低这些不良反应的发生率及 严重程度。对于患有基础疾病并可能因血压升高、低钾血症和体液潴留而加重的患者，如心力衰 竭、近期发生心肌梗塞或室性心律失常，须慎用本品。有心血管疾病病史的患者应慎用本品。尚 未确定本品在左室射血分数（LVEF）<50％或NYHA心功能III级或IV级心衰患者中（研究1）或NY HA心功能II级至IV级心衰患者中（研究2）的安全性，因为这些患者被排除在这2项随机临床试验 外（见临床试验）。在本品治疗前和治疗期间应控制高血压并纠正低钾血症。治疗期间，前3个月 应监测血压、血钾、体液潴留（体重增加、外周水肿）及其他充血性心力衰竭的体征和症状，每两 周监测一次，此后每月监测一次，并对异常予以纠正。按照临床指征评估心脏功能，应采取适当 处理措施，如果出现临床显著的心脏功能恶化，应考虑停止本品治疗。 肾上腺皮质功能不全 在2项随机临床试验中，肾上腺皮质功能不全的发生率在本品治疗组和安慰剂组分别为0.5 ％和0.2％。已报告接受本品联合泼尼松治疗的患者在停用每日的类固醇和/或伴发感染或应激状 态时，出现肾上腺皮质功能不全。应监测肾上腺皮质功能不全的症状和体征并慎用本品，尤其是 对于停用泼尼松、降低泼尼松剂量或出现异常应激状态的患者。本品治疗导致的盐皮质激素过 量相关的不良反应可能会掩盖肾上腺皮质功能不全的症状和体征。根据临床需要进行适当的检 查，以确诊肾上腺皮质功能不全。出现应激情况之前、期间和之后可能要增加皮质类固醇剂量。 肝毒性 在2项随机临床试验中，3/4级ALT或AST升高（至少5×ULN）在本品治疗的患者中发生率为4 ％，通常发生在治疗开始后前3个月。相比基线肝功能正常的患者，基线ALT或AST升高的患者 更有可能出现肝功能指标升高。本品治疗组中约1％的患者因肝酶升高而停止治疗。未报告与本 品明确相关的肝毒性导致的死亡案例。 于开始本品治疗前、治疗开始后前3个月内每2周1次、以及其后每月1次监测血清转氨酶（A LT和AST）和胆红素水平。对于基线中度肝功能损害而接受250mg的低剂量治疗的患者，于开始 治疗前、治疗第1个月内每周1次、随后2个月内每2周1次、以及之后的每月1次监测ALT、AST和 胆红素水平。如果出现提示肝毒性的临床症状或体征，须及时监测血清总胆红素、AST和ALT水 平。如AST、ALT或胆红素较基线值升高，须增加监测频率。一旦AST或ALT升高至5×ULN以上 ，或胆红素升高至3×ULN以上，须暂时中断本品并密切监测肝功能。 仅在肝功能检查值恢复至患者基线水平或AST和ALT≤2.5×ULN且总胆红素≤1.5×ULN后， 才能以低剂量水平再次使用本品治疗（见用法用量）。 尚不清楚在AST或ALT≥20×ULN和/或胆红素≥10×ULN患者中再次使用本品治疗的安全性 。 食物可增加本品暴露量 本品须空腹服用。至少在服药前2小时及服药后1小时内禁食。与空腹服药相比，于进餐时服用单 剂量本品，阿比特龙的Cmax和AUC0- ∞（暴露量）分别增加至17倍和10倍。对于多次与食物同时服用本品时导致的暴露量增加的安全 性尚未进行评估（见不良反应和药代动力学）。 骨密度 晚期转移性前列腺癌（去势抵抗性前列腺癌）患者可能出现骨密度降低。本品与糖皮质激素 联合使用可增强这种效应。 既往使用酮康唑 既往使用酮康唑治疗的前列腺癌患者，其缓解率可能较低。 高血糖症 使用糖皮质激素会增加高血糖症风险，因此应经常测量糖尿病患者的血糖。 骨骼肌反应 接受本品治疗的患者已报告数例肌病事件。部分患者出现横纹肌溶解伴随肾衰竭。大部分 病例在治疗期第一个月内出现，停用本品后可恢复。对合并使用已知与肌病/横纹肌溶解有关的 药物治疗的患者，应慎用本品。 联合化疗治疗 本品与细胞毒性化疗联合使用的安全性和疗效尚未确定 辅料不耐受性 本品含乳糖。有半乳糖不耐受症、Lapp（拉普）乳糖酶缺乏症或葡萄糖半乳糖吸收障碍症等罕见遗传问题的患者不应服用本品。本品还含有钠，每4片剂量的钠含量超 过1mmol（或27.2mg）。限钠摄入的患者应予以考虑。 其它潜在风险 转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者（包括正在接受本品治疗的患者）可能有贫血和性功能 障碍的风险。 请置于儿童不易拿到处。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠 本品不适用于女性，基于本品的作用机制和在动物试验中的发现，妊娠妇女服用本品可能会导致胎儿损害。并且没有足够的针对妊娠妇女的对照研究，但需要明确的是母体服用CYP17 抑制剂可能会影响胎儿的发育。本品引起有孕大鼠的发育毒性的暴露量要低于患者接受的推荐 剂量。本品禁用于妊娠或服药期间可能妊娠的女性。如妊娠期间服用此药或服用此药期间妊娠， 应告知患者对胎儿的潜在危害和妊娠中止的潜在风险。须告知有生育能力的女性避免在本品治 疗期间妊娠。 基于本品的作用机制，本品可能会对发育中的胎儿造成损害。因此，妊娠或可能妊娠的女性 应避免在没有保护措施下（如手套）接触本品。 在1项大鼠的胚胎胎仔发育毒性研究中，在器官形成阶段（妊娠日之后的6~17天）本品在口服10、30或100mg/kg/天的剂量下会引起发育毒性。这些毒性包括在10mg/kg/天剂量以上出现大鼠胚胎胎仔死亡（着床后的丢失和吸收增加，胎仔成活率降低），胎仔发育延迟（对骨骼的影响）和泌尿 生殖器的影响（双侧输尿管扩张），在30mg/kg/天剂量以上会减少胎仔肛门生殖器的距离，在100mg/kg/天剂量会降低胎仔的体重。在10mg/kg/天剂量及更高剂量会引起母 体毒性。剂量检测显示大鼠的全身暴露量（AUC）分别大约是患者暴露量的0.03、0.1和0.3倍。 哺乳 本品不适用于女性。尚不清楚醋酸阿比特龙是否分泌到人乳汁中。由于许多药物都可分泌到人乳汁中，且基于本品对哺乳期婴儿潜在的严重不良反应，须权衡本品对母亲的重要性，决定停止哺乳或是停药。

儿童用药

尚未确定本品用于儿童的有效性和安全性。

老年用药

在本品III期临床试验接受本品治疗的患者中，73％的患者为65岁或65岁以上，而30％的患者为75岁或75岁以上。老年患者和较年轻患者在安全性和有效性上没有观察到总体差异。尚没有其他的临床报告证实老年患者和较年轻患者对本品的应答有差异，但是不能排除老年患者敏感性更高。

药物相互作用

与其他药物的相互作用 其他药物对阿比特龙暴露量的潜在影响 根据体外数据，本品是CYP3A4的底物。在1项药物相互作用研究中，本品与强CYP3A4诱导剂利福平合用后，阿比特龙的暴露量降低了55％。 治疗期间应避免使用强CYP3A4诱导剂。如果必须合用强CYP3A4诱导剂，则需要增加本品的给药频率（见用法用量和药代动力学）。 在1项药物相互作用研究中，本品联合强CYP3A4抑制剂酮康唑，对阿比特龙的药代动力学 特性没有产生有临床意义的影响（见药代动力学）。 阿比特龙对药物代谢酶的影响 本品是CYP2D6的抑制剂。在1项CYP2D6药物相互作用试验中，右美沙芬（CYP2D6底物）与 本品1000mg每日1次及泼尼松5 mg每日2次合并用药时，右美沙芬的Cmax和AUC分别增加2.8倍和2.9倍。应避免本品与治疗窗窄 的CYP2D6底物（如硫利达嗪）合用。如无其他疗法，须慎用并考虑降低合并使用的CYP2D6底物 剂量（见药代动力学）。 在体外研究中本品抑制CYP2C8。 根据一项在健康受试者中开展的CYP2C8药物间相互作用的试验，吡格列酮与1,000 mg本品单剂量联合给药后，吡格列酮的AUC增加46％，吡格列酮的活性代谢物M-III和MIV的AUC分别降低10％。尽管这些结果表明，本品与主要靠CYP2C8消除的药物联合使用时，暴 露量预计不会出现具有临床意义的增加，但两者合用时，应监测治疗指数窄的CYP2C8底物的毒 性表现。 体外研究表明，本品的主要代谢物硫酸阿比特龙和氮氧化硫酸阿比特龙能够抑制肝脏摄取 转运蛋白OATP1B1，因此可能增加经OATP1B1消除的药物浓度。尚无临床数据用以确定基于转 运蛋白的相互作用。

药物过量

本品过量使用的经验有限。 本品无特异性解毒药。在发生服药过量事件时，应当停用本品，并采取综合支持性措施，包 括对心律失常、心力衰竭的监测以及肝功能的评价。

临床试验

本品针对去势治疗失败后的mCRPC的有效性和安全性已经在2项随机、安慰剂对照、多中心III期临床试验中得到证实。这2项试验排除了既往使用过酮康唑治疗和有肾上腺或脑垂体病史的患者。 螺内酯的使用 由于螺内酯可以结合雄激素受体导致PSA水平升高，因此本品的全球关键性临床试验不允 许患者使用螺内酯。 研究1 既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者 在1项随机、安慰剂对照、多中心III期临床试验中，在既往接受多西他赛化疗的去势抵抗性 前列腺癌患者中评估本品的疗效和安全性。按2:1比例随机分配共1195例患者口服本品1000 mg每日1次联合泼尼松5mg每日2次（N=797）或口服安慰剂每日1次联合泼尼松5mg每日2次（N =398）。被随机分配到任一组的患者将持续治疗至疾病进展（定义为PSA较基线/ 最低值增加25％并伴有方案定义的影像学进展和症状或临床进展）、开始新的抗肿瘤治疗、不可 耐受的毒性或退出研究。本试验排除了既往接受过酮康唑治疗前列腺癌和有肾上腺或垂体疾病 史的患者。 各组间的患者人口统计学数据和基线疾病特征是均衡的。患者中位年龄为69岁（39~95岁）， 种族分布为：高加索人占93.3％，黑人占3.6％，亚裔1.7％，其他占1.6％。89％入组患者的ECOG体 力状态评分0－1，简明疼痛量表评分≥4（在前24小时报告最痛）的患者占45％。90％患者出现骨 转移，30％患者出现内脏转移。70％患者具有影像学疾病进展的证据，30％患者仅有PSA进展。70 ％患者既往接受一种细胞毒化疗方案，30％接受两种方案治疗。 在发生552例死亡后按方案进行预定的中期分析，结果显示本品组患者的总生存期较安慰 剂组有统计学显著改善（表5和图1）。在观察到775例死亡后（占最终分析计划死亡数的97％），更 新生存分析。得到结果与期中分析结果一致（表6）。 表6：接受本品或安慰剂与泼尼松或泼尼松龙治疗患者（正在接受LHRH激动剂治疗或既往睾丸 切除术治疗）的总生存期（意向治疗分析集） 在开始治疗后数月内的所有评价时间点，本品治疗患者的生存率均高于安慰剂组（图1） 。 图1—— 接受本品或安慰剂与泼尼松或泼尼松龙的患者（正在接受LHRH激动剂治疗或既往睾丸切除术 联合治疗）的KaplanMeier生存曲线（意向治疗分析集） 研究2 未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者 本研究中入组的受试者既往未接受过化疗，受试者无症状或有轻微症状，且尚无化疗临床 指征。根据简明疼痛调查表（BPI-SF），过去24小时内最严重疼痛强度的评分若为0- 1分，则视为无症状，若为2- 3分，则视为有轻微症状。研究中排除了中度或中度疼痛、使用阿片类药物治疗癌痛或有内脏转 移的受试者。 共1,088例患者按1:1比例随机分配接受口服本品1000mg每日1次（n=546）或口服安慰剂每日 1次（n=542）,两组均合并服用泼尼松5mg每日2次。当患者出现影像学或临床（细胞毒化疗、放疗 或手术治疗、阿片类药物治疗或ECOG状态评分在3分以上）疾病进展、不可耐受的毒性或退出 研究，患者将停止治疗。 接受本品联合泼尼松或泼尼松龙治疗的受试者中位年龄为71岁，接受安慰剂联合泼尼松或 泼尼松龙治疗的受试者中位年龄为70岁。按人种分类，本品治疗组的受试者中有白种人520例（9 5.4％）、黑人15例（2.8％）、亚洲人4例（0.7％）及其他6例（1.1％）。两治疗组中，76％的受试者ECO G体能状态评分为0，24％的受试者评分为1。50％的受试者仅患有骨转移，31％患有骨转移和软 组织或淋巴结转移，19％仅患有软组织或淋巴结转移。联合主要疗效终点为总生存期和影像学 无进展生存期（rPFS）。除此之外，还采用以下指标评估疗效：至使用阿片类药物缓解癌症疼痛的 时间、至细胞毒性化疗开始的时间、至ECOG体能状态评分恶化时间（与基线相比≥1分）、至PS A进展时间（根据前列腺癌工作组2[PCWG2]标准判定）。 影像学无进展生存期的评估采用连续的影像学检查，如骨病灶的评估采用PCWG2定义，软 组织病灶的评估采用已改良的实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）。rPFS的分析采用经中心实验室审查的影像学进展评估。 根据计划的rPFS分析，共有401例受试者出现有影像学证据的进展或发生死亡事件，本品治 疗组150例（28％），安慰剂治疗组251例（46％）。两治疗组间的rPFS存在显著差异（见表7和图2）。 表7： 研究302：接受本品或安慰剂联合泼尼松或泼尼松龙加LHRH类似物或既往睾丸切除术 治疗的患者的无影像学进展生存期 NE=未评估 *p值来自对基线ECOG体能状态评分（0或1）的分层对数秩检验 **风险比＜1，则本品更具优势 图2： 接受本品或安慰剂联合泼尼松或泼尼松龙加LHRH类似物或既往睾丸切除术治疗 的患者的无影像学进展生存期KaplanMeier曲线 在对总生存期（OS）进行第二次期中分析前继续收集受试者数据。作为后续敏感性分析的研 究者评估的rPFS的影像学结果见表8和图3。 607例受试者发生影像学进展或死亡：本品组和安慰剂组分别有271例（50％）和336例（62％） 。与安慰剂组相比，本品治疗组的影像学进展或死亡风险降低了47％（HR=0.530；95％ CI：[0.451；0.623]，p＜0.0001）。本品组和安慰剂组的中位rPFS分别为16.5个月和8.3个月。 表8:研究302: 接受本品或安慰剂联合泼尼松或泼尼松龙加LHRH类似物或既往睾丸切除术治疗的患者 的无影像学进展生存期（第二次OS期中分析时-研究者审查） *p值来自对基线ECOG体能状态评分（0或1）的分层对数秩检验 **风险比＜1，则本品更具优势 图3: 接受本品或安慰剂联合泼尼松或泼尼松龙加LHRH类似物或既往睾丸切除术 治疗的患者的无影像学进展生存期KaplanMeier曲线（第二次OS期中分析时研究者审查） 在观察到333例死亡事件后，进行了计划的总生存期（OS）期中分析（IA）。基于所观察到的 临床获益，对本研究进行揭盲，并对安慰剂组受试者提供本品药物治疗。与安慰剂组相比，本品 组受试者的总生存期较长，死亡风险降低25％（HR=0.752；95％ CI：[0.606；0.934]，p=0.0097），但OS结果尚不成熟，期中分析结果未达到预定停止试验的具有统 计学意义的界值（见表9）。故此次IA后继续跟踪受试者生存情况。 在观察到741例死亡事件后，进行了计划的OS最终分析（中位随访时间为49个月）。本品治 疗组和安慰剂治疗组分别有65％（546例中有354例）和71％（542例中有387例）受试者死亡。本品 治疗组死亡风险降低19.4％（HR=0.806；95％ CI：[0.697；0.931]，p=0.0033），OS获益具有统计学意义，中位OS延长4.4个月（本品组为34.7个月 ，安慰剂组为30.3个月；见表9和图4）。尽管安慰剂组有44％的受试者后续接受了本品治疗，但本 品组依然有显著的临床获益优势。 表9: 研究302：接受本品或安慰剂联合泼尼松或泼尼松龙加LHRH类似物或既往睾丸切除术 治疗的患者的总生存期 NE=未评估 *p值来自对基线ECOG体能状态评分（0或1）的分层对数秩检验 **风险比＜1，则本品更具优势 接受本品或安慰剂联合泼尼松或泼尼松龙加LHRH类似物或既往睾丸切除术 治疗的患者的生存期KaplanMeier曲线（最终分析） 除总生存期和rPFS得到改善外，与安慰剂治疗相比，本品在下列所有次要终点中也表现出 临床获益： 基于PCWG2标准确定的至PSA进展时间：本品治疗组和安慰剂组受试者至PSA进展的中位 时间分别为11.1个月和5.6个月（HR=0.488；95％ CI：[0.420；0.568]，p＜0.0001）。本品治疗组至PSA进展时间约为安慰剂组的两倍（HR=0.488）。本 品治疗组中出现经证实的PSA缓解的受试者比例高于安慰剂组（62％vs. 24％；p＜0.0001）。在有可测量的软组织病灶受试者中，本品治疗组观察到完全或部分缓解的受 试者数量明显增加。 至使用阿片类药物时间：最终分析时，本品治疗组和安慰剂组受试者至使用阿片类药物的 中位时间分别为33.4个月和23.4个月（HR=0.721；95％CI：[0.614；0.846]，p＜0.0001）。 至细胞毒性化疗开始的时间：本品治疗组和安慰剂组受试者至细胞毒性化疗开始的中位时 间分别为25.2个月和16.8个月（HR=0.580；95％CI：[0.487；0.691]，p＜0.0001）。 至ECOG体能状态评分恶化≥1分的时间：本品治疗组和安慰剂组受试者至ECOG体能状态 评分恶化≥1分的时间分别为12.3个月和10.9个月（HR=0.821；95％ CI：[0.714；0.943]，p=0.0053）。 下列研究终点体现了本品治疗具有统计学显著意义的优势： 客观缓解率：客观缓解率是指，有可测量病灶且按照RECIST标准取得了完全或部分缓解的 受试者的比例（基线淋巴结大小需要≥2 cm才能视为一个靶病灶）。本品治疗组和安慰剂组中，在基线有可测量病灶且出现客观缓解的 受试者比例分别为36％和16％（p＜0.0001）。 疼痛：与安慰剂组相比，本品治疗组的平均疼痛强度进展风险显著降低18％（p=0.0490）。本 品治疗组和安慰剂组至疼痛强度进展的中位时间分别为26.7个月和18.4个月。 至FACT-P（总分）恶化的时间：与安慰剂组相比，本品治疗组的FACTP（总分）恶化风险降低22％（p=0.0028）。本品治疗组和安慰剂组至FACTP（总分）恶化的中位时间分别为12.7个月和8.3个月。 中国患者临床试验数据（研究3） 未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者（ABI-PRO-3002） 在位于亚洲（中国、马来西亚和泰国）和欧洲（俄罗斯）的42个研究中心进行的一项本品 联合泼尼松/泼尼松龙（之后统称泼尼松）治疗无症状或有轻度症状的转移性去势抵抗性前列 腺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究中（研究3）， 受试者根据区域（亚洲或欧洲）和东部肿瘤协作组（ECOG）全身功能状态（PS）评分（0或1 ）分层，并随机分配（1:1）接受本品联合泼尼松或安慰剂联合泼尼松。合格受试者空腹接受1 000mg本品（以4×250mg片剂给药）或4片安慰剂（每日1次）联合泼尼松5mg（每日2次）。 本研究共入组313名受试者（157名受试者：本品联合泼尼松，156名受试者：安慰剂联合 泼尼松），其中中国患者入组238例。受试者接受治疗，直至疾病进展。研究规定的疾病进展 包括：研究者确定受试者经历了PSA进展（PSA较最低值增加≥25％，绝对值增加≥2ng/ml，并 且在≥3周后确认）、影像学进展（确认的骨扫描显示的进展或改良版RECIST 1.1标准规定的软组织疾病进展）、或临床进展（通过简明疼痛调查表—简表[BPISF]评估值≥4而确认疼痛进展，出现骨骼不良事件，泼尼松剂量增大或换用更强效的糖皮质激 素，或开始使用新的全身抗癌治疗）。受试者也可因不可接受的毒性或个人选择而终止治疗。 疗效评价包括通过血清PSA浓度来评价的疾病进展以及生存状态评估。还进行以下评价：总生存 期；客观缓解率；记录合并或后续用药；至开始细胞毒化学疗法治疗转移性前列腺癌的时间；基于 患者报告的问卷调查结果测定的至疼痛进展的时间以及镇痛剂的使用得分来衡量至镇痛进展时 间；通过病史回顾以及体格检查确定的至ECOG体力状态临床恶化的时间。 两组间的患者人口统计学数据和基线疾病特征总体是均衡的。患者中位年龄为71岁（48~ 90岁）。至方案预先设定的中期分析时，有效性结果显示同用安慰剂联合泼尼松治疗的受试者 相比，用本品联合泼尼松治疗的受试者的PSA进展风险降低58％（HR=0.418，p＜0.0001）； 中国患者的结果与总体的结果一致，相比于安慰剂联合泼尼松治疗组，使用本品治疗的受试者 PSA进展风险降低了44％（HR=0.563,p=0.0173）。 表10：研究3的至PSA进展时间，分层分析（意向治疗分析集） 图5：研究3的PSA进展时间的KaplanMeier曲线：总体(意向治疗分析集) 图6:研究3的PSA进展时间的KaplanMeier曲线：中国(意向治疗分析集) 与安慰剂联合泼尼松治疗的受试者（31％）相比，本品联合泼尼松治疗的受试者的PSA缓 解率（67％）显著提高（p＜0.0001）。中国患者的结果与总体人群的结果一致，本品联合泼 尼松治疗组和安慰剂联合泼尼松治疗组的PSA缓解率分别是67％和37％（p＜0.0001）。 客观缓解率（完全缓解和部分缓解，CR+PR）表明，本品联合泼尼松治疗的受试者的缓解率 （23％）比安慰剂联合泼尼松治疗的受试者（5％）显著升高，前者约为后者的4.8倍（p=0.036 9）。所有的缓解均为部分缓解。中国患者的结果与总体人群的结果一致，本品联合泼尼松治 疗组和安慰剂联合泼尼松治疗组的客观缓解率分别是32％和0％（p=0.0052）。 安全性结果显示最常报告的不良事件（本品或安慰剂组有≥10％受试者报告）为骨痛、关节 痛、背痛、肢端疼痛和高血压。本品组有17％的受试者报告了3或4级不良事件，安慰剂组有21％； 两组分别有4％和7％的受试者报告了严重不良事件；分别有3％和4％的受试者报告了导致死亡的 不良事件；分别有3％和5％的受试者报告了导致停药的不良事件。 研究3的结果证实了在未接受过化疗的mCRPC受试者中醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗可获 得有利的临床获益风险比。本研究中醋酸阿比特龙组的安全性特征与全球关键性III期研究2大体一致。未观察到新 的安全性信号。 中国患者临床试验数据（研究4） 既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者（ABI-PRO-3001） 中国患者中进行的另一项本品联合泼尼松治疗多西他赛化疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌 患者的III期、随机、双盲、安慰剂对照研究（研究4）。所有合格的受试者将在第1周期第1天按2:1 的比例随机化分配，分别接受1,000mg醋酸阿比特龙（以4x250 mg片剂给药，每日1次）或安慰剂（4片，每日1次），联合泼尼松治疗（5 mg，每日两次）。两治疗组间不允许交叉。每个治疗周期持续28天。 本研究总计招募并随机化214例受试者。ITT和安全性分析集均包括醋酸阿比特龙组143例 受试者和安慰剂组71例受试者。受试者接受治疗直至出现疾病进展。疾病进展是指PSA进展（前 列腺特异性抗原工作组[PSAWG]标准）和影像学进展（骨扫描进展或根据改良的实体瘤疗效评 价标准[RECIST 1.1]确定的软组织疾病进展），伴有或不伴有临床进展（疼痛进展[通过简明疼痛调查表简表{BPISF}评估]，出现骨骼相关不良事件，泼尼松剂量增加或换用更强效的糖皮质激素，或使用额外的 阿片类镇痛剂治疗前列腺癌相关的体征和症状）；或临床进展，同时伴有PSA进展和影像学进展 中的一项或两项。 通过测定受试者研究期间的PSA水平评估疗效。主要疗效终点是TTPP，定义为从随机化至 PSA进展的时间间隔（根据PSAWG标准定义）。次要疗效终点包括：总生存期、PSA缓解率、客观 缓解率（ORR）、生活质量（QoL）总评分及前列腺癌治疗功能评价（FACTP）各子量表评分、至疼痛进展时间、使用BPISF最严重疼痛强度评分和止痛药使用评分获得的疼痛缓解的受试者比例，以及通过简明疲劳量 表（BFI）评估的疲劳程度。 受试者的中位年龄为68岁。大多数受试者基线疾病进展仅为PSA进展。醋酸阿比特龙组和 安慰剂组分别有95.1％和94.4％的受试者出现骨转移；基线时有疼痛症状的受试者比例分别为72. 7％和66.2％。所有受试者均经药物或手术去势（61.7％受试者接受过睾丸切除术，54.7％受试者接 受过LHRH激动剂治疗）。所有受试者均接受过化疗。在双盲治疗期间，醋酸阿比特龙组的中位 治疗持续时间是32.3周，安慰剂组为16.9周。醋酸阿比特龙组中位给药时间为9个周期，而安慰剂 组为5个周期。随访期接受开放式醋酸阿比特龙给药的受试者中，中位治疗持续时间为16.0周， 中位给药时间为4个周期（16周）。 疗效结果显示与安慰剂组相比，醋酸阿比特龙组的PSA进展风险降低了49％（HR=0.506；p= 0.0001）。除基线ECOG体力状态评分为2的受试者（由于样本量较小）外，所有其他亚组分析均显 示醋酸阿比特龙显著改善受试者的TTPP。 表11：基于PSAWG标准确定的至PSA进展时间 （研究ABI-PRO-3001：ITT分析集） 对于既往以多西他赛为基础的化疗失败的中国mCRPC受试者，使用醋酸阿比特龙联合泼尼 松治疗显著改善了TTPP并获得了较高的PSA缓解率。同时，也观察到了OS的临床有利趋势 （HR=0.604[0.356,1.026]），HR与研究1COU-AA-301（HR=0.646[0.543, 0.768]）相似。醋酸阿比特龙组受试者确认的PSA缓解率（49.7％）显著高于安慰剂组受试者（14.1 ％；相对风险=3.525；p＜0.0001）。与醋酸阿比特龙组（37.1％）相比，安慰剂组（50.7％）中出现疼痛 进展事件的受试者比例较高。相比于安慰剂，醋酸阿比特龙显著地降低了疼痛进展的风险，降低 程度为50％（HR=0.496；p=0.0014）。在疼痛评分为4或以上的受试者中，醋酸阿比特龙组的疼痛 改善率较高，两组差异为23％。 双盲治疗期内，醋酸阿比特龙组有32.2％的受试者报告3至4级不良事件，安慰剂组有28.2％； 两组分别有14.0％和19.7％的受试者报告治疗期间严重不良事件；分别有7.0％和9.9％的受试者报 告导致治疗终止的不良事件；分别有6.3％和12.7％的受试者报告导致死亡的不良事件。 研究ABI-PRO3001的结果证实了在接受过化疗的mCRPC受试者中醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗可获得有利 的获益-风险比。本研究中醋酸阿比特龙组的安全性特征与全球关键性III期研究（COU-AA301）大体一致。未观察到新的安全性信号。

药理毒理

药理作用 醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制17α-羟化酶/C17,20- 裂解酶（CYP17）,后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的。 CYP17催化两个连续的反应：1）通过17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的17α羟基衍生物；2）随后在C17、20裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体。阿比特龙对CYP17的抑制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加。 雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答。雄激素阻断疗法如促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成，但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成。 在安慰剂对照III期临床试验中，醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。临床使用中，无需监测本品对血清睾酮水平的影响。 血清前列腺特异性抗原（PSA）水平可能变化，但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相 关性。 毒理研究 重复给药毒性：在大鼠13周和26周、猴13周和39周重复给药毒性试验中，在相当于约人临床暴露量（AUC）一半的情况下，醋酸阿比特龙可引起循环睾酮水平下降。因此，在雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、垂体（仅见于大鼠）和雄性乳腺中观察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在≥50mg/kg/天（接近于人AUC）剂量给药26周后，观察到大鼠白内障发生率呈剂量依赖性增加。猴39周试验中，在更高的剂量（高于人AUC的2倍）下未观察到白内障。在4周恢复期后，由醋酸阿比特龙引起的所有其他毒性得到逆转或部分恢复。 遗传毒性: 醋酸阿比特龙和阿比特龙Ames试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：根据动物试验结果，醋酸阿比特龙有损伤人类生殖功能和生育力的可能性。在雄性大鼠（13和26周）和猴（39周）重复给药毒性试验中，≥50mg/kg/天（大鼠）和≥250mg/kg/天（猴）剂量下可见生殖系统萎缩、无精/精液减少症以及增生性改变，其效应与阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在大鼠和猴中观察到这些效应的AUC分别是接近和大约0.6倍于人的临床暴露量。 在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠给予30mg/kg/天以及更高剂量4周可见生殖系统器官重量降低、精子计数减少、精子活力降低、精子形态改变，生育力下降。未给药的雌性大鼠与给予30mg/kg/天剂量的雄性大鼠交配，导致黄体数量减少、着床和存活的胚胎减少，着床前丢失率升高。醋酸阿比特龙对雄性大鼠生育力的影响可在停药16周后恢复。雌性大鼠于交配前两周至妊娠第7天给予醋酸阿比特龙30mg/kg/天以及更高剂量，可引起动情周期不规则或延迟的发生率以及着床前丢失率升高（300mg/kg/天）。给予醋酸阿比特龙的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的参数未见差异。醋酸阿比特龙对雌性大鼠的影响可在停药4周后恢复。按照体表面积换算，大鼠30mg/kg/天的剂量约为人推荐剂量（1000mg/天）的0.3倍。 大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第6~17天经口给予醋酸阿比特龙10、30、100mg/kg/天（分别约相当于人AUC的0.03倍、0.1倍与0.3倍），可引起发育毒性，≥10mg/kg/剂量可见胚胎/胎仔死亡（着床后丢失率与吸收胎率升高、活胎数减少），胚胎发育延迟（骨骼）与双侧输尿管扩张，≥30mg/kg/剂量可引起胎仔肛门生殖器距离缩短，100mg/kg/剂量可引起胎仔体重减低。≥10mg/kg/剂量可引起母体毒性。 致癌性：大鼠经口给药两年致癌性试验显示：雄性大鼠给予醋酸阿比特龙5、15和50mg/kg/天，雌性大鼠15、50和150mg/kg/天，各剂量均可引起睾丸间质细胞腺瘤和间质细胞癌，认为与阿比特龙的药理活性有关。醋酸阿比特龙在人暴露量的0.8倍时，对雌性小鼠未见致癌性。在Tg.rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验中未见致癌性。

药代动力学

已在健康受试者和mCRPC患者中进行了本品及其活性代谢物阿比特龙药代动力学研究。在体内，本品迅速转化成阿比特龙。临床研究中，>99％分析样本中本品血浆浓度低于检测水平（<0.2ng/ml）。 吸收 mCRPC患者口服本品后，阿比特龙中位达峰时间为2小时。稳态下观察到阿比特龙蓄积，其暴露量（稳态AUC）是1000mg本品单次给药的2倍。 在mCRPC患者中，1000mg每日1次剂量下Cmax和AUC稳态值（均数±SD）分别为226±178ng/ml和1173±690ng?h/ml。在剂量范围250－1000mg内，未观察到剂量比例性的重大偏离。剂量从1000mg增至2000mg时，暴露量没有显著增加（平均AUC增加8％）。 本品与食物同时服用时，阿比特龙全身暴露量升高。本品与低脂餐（7％脂肪，300卡路里）同时服用时，阿比特龙Cmax和AUC0-∞分别增加至7倍和5倍左右；本品与高脂餐（57％脂肪，825卡路里）同时服用时，这些值分别增加至17倍和10倍左右。鉴于食物的多样性和可变性，本品与食物同时服用可能会导致暴露量升高 且易变。故至少在服药前2小时内和服药后1小时内不能进食。另外，须用水整片送服本品（见用法用量）。 分布和蛋白结合 阿比特龙与人血浆蛋白、白蛋白和α1酸性糖蛋白高度结合（>99％）。稳态表观分布容积（均数±SD）为19669±13358L。体外研究显示在临床相关浓度范围下，本品和阿比特龙均不是P-糖蛋白的底物，而本品是P糖蛋白的抑制剂。 代谢 口服14C醋酸阿比特龙胶囊后，醋酸阿比特龙被水解成阿比特龙（活性代谢物）。此过程可能是在酯酶（尚 未鉴别酯酶）作用下转化，而不是由CYP介导。阿比特龙在人血浆中的两个主要循环代谢物为硫酸阿比特龙（无活性）和N氧化硫酸阿比特龙（无活性），各占暴露量的43％左右。CYP3A4和SULT2A1参与N氧化硫酸阿比特龙形成，且SULT2A1也参与硫酸阿比特龙形成。 排泄 在mCRPC患者中，阿比特龙在血浆中的平均终末半衰期（均数±SD）为12±5小时。口服14C醋酸阿比特龙后，从粪便和尿液中分别回收约88％和5％放射性剂量。粪便中存在的主要化合物为本品原形和阿比特龙（分别为给药剂量的55％和22％）。 肝功能损害患 在基线轻度（n=8）或中度（n=8）肝功能损害（分别为Child-PughA和B级）受试者和8例肝功能正常的健康受试者中，评估了阿比特龙的药代动力学。基线轻度和中度肝功能损害受试者空腹单次口服1000mg后，阿比特龙的全身暴露量分别增加约1.1倍和3.6倍。在轻度和中度肝功能损害受试者中，阿比特龙的平均半衰期分别延长至18和19小时。 另一项试验在8例基线有严重肝功能损害（Child-PughC级）的受试者和8例肝功能正常的健康受试者中分析了阿比特龙的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比，基线有严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量（AUC）增加约7倍。此外，试验发现，基线有严重肝功能损害受试者的平均蛋白结合率比肝功能正常受试者低，因而严重肝功能损害受试者的游离药物部分的暴露量增加了2倍。（见用法用量） 肾功能损害患者 在接受稳定血液透析方案的终末期肾病患者（n=8）和肾功能正常的受试者（n=8）中，评估了阿比特龙的药代动力学。在终末期肾病患者组中，透析后1小时空腹单次口服1000mg本品，并在服药后96小时内采样用于药代动力学分析。结果显示与肾功能正常受试者相比，接受透析的终末期肾病受试者单次口服1000mg后阿比特龙全身暴露量并未升高（见注意事项）。

贮藏

15~30°C之间保存。

包装

高密度聚乙烯圆瓶，120片/瓶

有效期

24个月。

执行标准

JX20130141

进口药品注册证号

H20150264

生产企业

企业名称：PatheonInc. 生产地址：2100SyntexCourt,Mississauga,Ontario,L5N7K9，加拿大 国内联系方式 名称：西安杨森制药有限公司 地址：陕西省西安市万寿北路34号 邮政编码：710043 咨询电话：4008889988 传真号码：（029）82576616