替吉奥胶囊(20mg:5.8mg:19.6mg)*42粒

警示语

1、本药仅可用于有必要使用替吉奥胶囊的肿瘤患者。患者须在具备急救设施的医院就诊，并在有丰富肿瘤化疗经验的医生指导下使用。在决定使用含替吉奥胶囊化疗方案前，应仔细阅读所有合并用药的说明书。在化疗开始前，须向患者详细解释疗效和风险，并取得患者本人或其监护人的知情同意。2、与传统的口服氟尿嘧啶类药物不同，替吉奥胶囊的剂量限制毒性（DLT）是骨髓移植（详见[不良反应]），须经常进行实验室检查，并严密观察检查结果。3、本药有可能导致重度肝功能异常，如暴发性肝炎，须定期检查肝功能并严密观察，以便尽早发现肝功能异常。若发现早期肝功能异常或乏力伴随食欲减退等症状，须严密观察。若发现黄疸（巩膜黄染），须立即停药，并采取相应措施。4、本药不得与其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药，含氟尿嘧啶类药物的化疗方案[如亚叶酸盐/替加氟-尿嘧啶（UFT）联合化疗]，抗真菌药氟胞嘧啶等合用，可能导致严重造血功能障碍等不良反应（见[药物相互作用]）。5、本药不得与索利夫定或溴夫定等抗病毒药合用，可能导致严重造血功能障碍等不良反应，部分患者可危及生命（详见[药物相互作用]）。6、使用本药前须仔细阅读本说明书并严格遵守[用法用量]的规定。

药品名称

通用名称：替吉奥胶囊 商品名称：维康达
英文名称：Tegafur，GimeracilandOteracilPotassiumCapsules
汉语拼音：Tiji’aoJiaonang

成份

本品为复方制剂，每粒胶囊含： 20mg规格：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奥替拉西钾19.6mg。 25mg规格：替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg，奥替拉西钾24.5mg。

性状

本品为硬胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或细粉。

适应症

不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

规格

（1）20mg（2）25mg

用法用量

替吉奥胶囊联合顺铂用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌患者：一般情况下，根据体表面积按照下表决定成人的首次剂量。用法为每日2次、早晚餐后口服，连续给药28天，休息14天，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。体表面积（m2）首次剂量（按替加氟计）＜1.25每次40mg≥1.25～＜1.5每次50mg≥1.5每次60mg可根据患者情况增减给药量。每次给药量按40mg、50mg、60mg、75mg四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查（血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，且医师判断有必要增量时，则可按照上述顺序增加一个剂量等级，上限为75mg/次。如需减量，则按照剂量等级递减，下限为40mg/次。连续口服21天、休息14天，给药第8天静脉滴注顺铂60mg/m2，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。用法用量的注意事项：1、可根据患者情况，参照下述标准增减给药量减量首次剂量增量停药每次40mg每次50mg停药←每次40mg每次50mg每次60mg停药←每次40mg←50mg每次60mg每次75mg每个周期内增量不得超过一个剂量等级。2、若需缩短化疗间期，须确认无本药所导致的实验室检查（血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，但化疗间期不得少于7天。不能手术或复发性乳腺癌患者缩短化疗间期的安全性尚未得到证实（无临床用药经验）。3、为避免骨髓抑制和暴发性肝炎等严重不良反应，每次化疗开始前须进行实验室检查（血常规和肝肾功能）、全面观察患者的状况，化疗期间至少每2周进行1次检查。如发现任何异常，必须采取相应措施，如延长化疗间期，按上述规定减量或停药。第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查（详见[临床试验]）。4、基础研究（大鼠）发现空腹服药可改变奥替拉西钾的生物利用度，导致其对氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用减弱，从而降低本药的抗肿瘤作用，故须餐后服用。患者使用注意事项：患者用药时应注意：本药为铝塑泡罩包装（PTP），应告知患者服药前需将药物由泡罩中压出。曾有报道患者误将铝箔板服下，导致食道穿孔，引起严重并发症如纵膈炎。

不良反应

国外临床试验结果显示：1、单独给药在单独给药的临床试验中（曾治疗过的乳腺癌、胰腺癌和胆道癌患者除外），可进行副作用评价的病例共578例，副作用发生率87.2％（504例）。曾治疗过（紫杉烷类抗肿瘤药）的乳腺癌患者（包括不能手术的乳腺癌或复发性乳腺癌（不包括前期治疗的乳腺癌））、胰腺癌、胆道癌患者中的副作用发生率分别为96.4％、98.3％、94.9％，比其他肿瘤的发生率高。胰腺癌患者中，重度副作用的发生率较高，尤以食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状明显。副作用单独给药的发生率全部病例1（578例）曾治疗过的乳腺癌（55例）胰腺癌（59例）胆道癌（59例）发生率2（3级以上）87.2％（22.5％）96.4％（30.9％）98.3％（42.4％）94.9％（30.5％）白细胞减少（低于2000/mm3）45.8％（2.8％）69.1％（29.1％）32.2％（0％）49.2％（3.4％）嗜中性粒细胞减少（低于1000/mm3）43.9％（8.5％）72.7％（10.9％）27.1％（6.8％）42.4％（5.1％）血红蛋白减少（低于8g/dL）38.1％（5.7％）45.5％（3.6％）50.8％（5.1％）50.8％（6.8％）血小板减少（低于5×104/mm3）10.9％（1.6％）38.2％（1.8％）33.9％（1.7％）23.7％（0％）AST（GOT）升高11.1％34.5％18.6％37.3％ALT（GPT）升高11.1％29.1％16.9％27.1％食欲不振（3级以上）33.9％（3.5％）54.5％（5.5％）61.0％（13.6％）33.9％（6.8％）恶心（3级以上）22.3％（0％）47.3％（0％）55.9％（10.2％）32.2％（3.4％）呕吐（3级以上）7.8％（0.5％）30.9％（0％）35.6％（5.1％）20.3％（1.7％）腹泻（3级以上）18.7％（2.9％）38.2％（5.5％）37.3％（6.8％）22.0％（1.7％）全身倦怠感322.3％47.3％47.5％35.6％口腔炎17.1％41.8％25.4％27.1％色素沉着21.3％47.3％39.0％42.4％皮疹11.8％16.4％22.0％22.0％注：1、曾治疗过的乳腺癌、胰腺癌和胆道癌患者除外2、等级分类：按照NCI-CTC或日本癌症治疗学会标准进行统计3、包括疲劳2、联合用药对非小细胞肺癌患者进行的Ⅱ期临床后期联合用药试验中，连续口服本品21天，第8天给予顺铂60mg/m2，可进行副作用评价的病例共55例，全部病例均发现副作用。临床重要副作用见下表：副作用联合用药的发生率非小细胞肺癌（55例）发生率（3级以上）1100％（61.8％）白细胞减少（低于2000/mm3）52.7％(5.5％)嗜中性粒细胞减少（低于1000/mm3）65.5％（29.1％）血红蛋白减少（低于8g/dL）90.9％（21.8％）血小板减少（低于5×104/mm3）60.0％（1.8％）AST（GOT）升高14.5％ALT（GPT）升高14.5％食欲不振78.2％（12.7％）恶心（3级以上）65.5％（10.9％）呕吐（3级以上）38.2％（7.3％）腹泻（3级以上）34.5％（7.3％）口腔炎25.5％色素沉着23.6％皮疹9.1％注：1、等级分类：按照NCI-CTC进行统计国内临床试验结果显示：与本品有关的不良反应发生率为83.78％，其中主要为血液系统68.47％（白细胞减少的发生率为45.05％，血小板减少的发生率为20.72％，多为I、II度下降），消化系统46.85％（恶心、呕吐39.64％、腹泻7.21％），其他14.41％。本品的血液系统不良反应与替加氟相当，但其消化道反应明显好于替加氟。本品相关不良事件的发生率为2.70％，主要表现为轻度的胃肠道出血、红细胞降低，发生率低于替加氟（3.48％）。

禁忌

1、对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。2、重度骨髓抑制的患者禁用（可能会加重骨髓抑制）。3、重度肾功能异常的患者禁用[因5-FU分解代谢酶抑制剂-吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应（详见[药代动力学]）]。4、重度肝功能异常的患者禁用（可能会加重肝功能异常）。5、正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗（包括联合治疗）的患者禁用（详见[药物相互作用]）。6、正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用（详见[药物相互作用]）。7、正在接受索利夫定及其结构类似物（溴夫定）治疗的患者禁用（详见[药物相互作用]）。8、妊娠或有可能妊娠的妇女禁用（详见[孕妇及哺乳期妇女用药]）。

注意事项

1、慎用[下列患者应慎用替吉奥胶囊]（1）有骨髓抑制的患者[可能会加重骨髓抑制]；（2）肾功能异常的患者[因5-FU分解代谢酶抑制剂--吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU血液浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应（详见[药代动力学]）]；（3）有肝功能异常的患者（可能会加重肝功能异常）；（4）有感染性疾病的患者（感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重）；（5）糖耐量异常的患者（可能会加重糖耐量异常）；（6）有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者（可能导致症状加重或病情进展）；（7）有心脏病或心脏病病史的患者（可能会加重症状）；（8）有消化道溃疡或出血的患者（可能会加重症状）；（9）老年患者（详见[老年用药]）。2、重要的注意事项（1）替吉奥胶囊停药后，如需要服用其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药，必须有至少7天的洗脱期（详见[药物相互作用]）。（2）其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药停用后，考虑到之前药物的影响，如使用替吉奥胶囊，必须有适当的洗脱期（详见[药物相互作用]）。（3）有报告显示，氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或溴夫定联合使用时会产生严重造血功能障碍，可能危及患者生命。所以不要与索利夫定及其结构类似物联合使用。索利夫定及其结构类似物停药后，考虑到之前药物的影响，在使用替吉奥胶囊前必须有至少56天的洗脱期（详见[药物相互作用]）。（4）曾报告了由骨髓抑制产生的严重感染性疾病（败血病）导致患者因感染性休克和弥散性血管内凝血而死亡的案例，故应特别注意避免感染或出血倾向的出现或加重。（5）妊娠妇女使用需要考虑到潜在的性腺影响。（6）本品可能会引发或加重间质性肺炎，重者可致死。因此在给予替吉奥胶囊前，要对患者进行检查以确定是否患有间质性肺炎。给药期间应密切观察患者呼吸、咳嗽和有无发热等症状，同时进行胸部X光检查。如发现异常，则立即停药，并采取相应措施。非小细胞肺癌患者比其它癌症患者更容易发生间质性肺炎等肺部疾病（详见[不良反应]）。

孕妇及哺乳期妇女用药

1、妊娠或可能妊娠的妇女禁用替吉奥胶囊。[妊娠妇女服用UFT后曾发生新生儿畸形。另外，动物试验也曾发现致畸作用（妊娠大鼠和家兔连续口服替吉奥胶囊（相当于替加氟7mg/kg和1.5mg/kg）发现胎儿内脏异常、骨骼异常和骨化延迟）]。2、哺乳期妇女服用替吉奥胶囊时应停止哺乳[尚无临床资料，但动物（大鼠）试验发现替吉奥胶囊可经乳汁排泄]。

儿童用药

低体重出生儿、新生儿、婴儿、幼儿和儿童使用替吉奥胶囊的安全性尚未得到验证（尚无临床资料。如儿童必须使用替吉奥胶囊，须考虑其对性腺的影响，特别注意不良反应的发生）。

老年用药

由于老年人的生理功能下降，须慎重使用本药。

药物相互作用

（1）药物合用的禁忌（本品不得与下列药物合用）药品名称临床症状，处理措施机理，危险因素氟尿嘧啶类抗肿瘤药氟尿嘧啶（5-Fu等）替加氟尿嘧啶复方制剂（UFT等）替加氟（Futraful）去氧氟尿苷（Furtulon）卡培他滨（Xeloda）卡莫氟（Mifurol）合并用药早期即可导致严重的血液系统障碍以及腹泻、口腔炎等消化道功能障碍。停用本品后至少间隔7天以上再使用其他药物。其他药物停用后，亦需间隔适当的时间再给予本品。本品中的吉美嘧啶可抑制合用药物中5-FU的分解代谢，使血中5-FU浓度显著升高（参照药代动力学项）。亚叶酸+替加氟XxX尿嘧啶联合化疗（亚叶酸XxXUFT等）左亚叶酸钙XxX氟尿嘧啶联合化疗（左亚叶酸钙XxX5-FU）氟嘧啶类抗真菌药氟胞嘧啶（2）合并用药注意事项（该产品与下列药物合用时需注意）药品名称临床症状，处理措施机理，危险因素苯妥英钠可发生苯妥英钠中毒（恶心、呕吐、眼球震颤、运动障碍等）。严密观察患者状态，发现异常立即停用本品并采取适当的措施。替加氟可抑制苯妥英钠代谢，使其血药浓度升高双香豆素钾本品可增强双香豆素的作用，导致凝血功能异常。机理不明其他抗肿瘤药放射线照射等可增强血液系统、消化系统的副作用。注意观察患者的状态，发现异常应采取减量或停药等适当的措施。副作用相互增强

药物过量

一旦发生药物过量，应密切监控，并进行支持、对症治疗。

临床试验

国外临床试验结果1、临床疗效（肿瘤抑制效果）（1）单独给药一日分2次口服本品（以替加氟计剂量为80-150mg/日）的临床试验结果显示，有效率：胃癌为46.5％（60/129）、结直肠癌32.6％（42/129）、头颈部癌34.1％（29/85），非小细胞肺癌（初治）18.2％（18/99）、不能手术或复发的乳腺癌21.8％（12/55）、胰腺癌32.2％（19/59）、胆道癌（未经化疗的乳头部癌、胆囊癌和肝外胆管癌）30.5％（18/59）。对非小细胞肺癌进行的II期临床前期研究中，复治患者16例（化疗9例，手术或放疗7例）均无效。（2）联合给药对非小细胞肺癌（初治）患者进行的II期临床后期研究中，连续21天口服本品，第8天给予顺铂60mg/m2，结果显示，临床有效率为47.3％（26/55）。2、胃癌术后辅助化疗的临床对比试验以Ⅱ、Ⅲ期胃癌手术切除痊愈的患者为对象，试验组（术后1年口服替吉奥胶囊，529例）与单纯手术组（530例）比较（中位观察期：术后3.0年）。生存期的风险比为0.675（95％可信区间：0.523-0.871，秩和检验p=0.0024）。试验组死亡率比单纯手术组低32％。术后3年生存率单纯手术组为70.1％，试验组为80.5％。无复发生存期的风险比为0.622（95％可信区间：0.501-0.772，秩和检验p<0.0001）。试验组复发率比单纯手术组低38％。3年内无复发生存率单纯手术组60.1％，试验组72.2％。3、副作用的发生时间及恢复时间对453例胃癌、结直肠癌、头颈部癌、非小细胞肺癌（单独给药）、不能手术或复发的乳腺癌、胰腺癌和胆道癌患者进行的II期临床后期研究中，本品给药后重要副作用发生时间的分析结果如下：白细胞数低于3000/mm3、血红蛋白低于8g/dL、血小板数低于7.5′104/mm3为临床检查异常值，从开始出现异常到降至最低值的中位时间分别为27天、25天和24天，恢复时间分别为7天、5.5天、6天。临床检查项目发生例数（例）降至最低值的时间中位值（范围）恢复例数（例）恢复时间中位值（范围）白细胞减少9227（4~43）天857（1~93）天血红蛋白减少2925（5~43）天245.5（1~21）天血小板减少2824（9~51）天256（1~46）天临床发现与给药有关的腹泻、皮疹、口腔炎等副作用的病例数及发生时间（从开始给药到首次出现症状）及症状消失时间的中位值分别为：临床症状发生例数（例）发生时间中位值（范围）恢复例数（例）消失时间中位值（范围）腹泻10024.5（2~189）天959（1~62）天皮疹6721（2~248）天6314（2~254）天口腔炎10028（3~262）天9413.5（2~99）天4、伴发肾功能障碍时的副作用上市后1年对胃癌的临床使用结果表明，肌酐清除率最低的患者副作用发生率最高，程度最重。在给药开始后减量的患者（主要是第1个周期），与按基准量开始给药的患者相比，副作用发生率下降。国内临床试验结果1、试验方法采用多中心、随机、阳性药平行对照试验方法，将226名晚期胃癌患者随机分为两组，试验组111例，对照组115例。试验组：口服替吉奥胶囊80mg/m2/d（按体表面积给药），分别在早餐后、晚餐后各服用1次（每日最大用量不得超过150mg），连续用药14天，停药休息1周为一个周期；顺铂：75mg/m2，分三天静脉滴注（D1、2、3），三周重复。对照组：口服替加氟800mg/m2/d（按体表面积给药），分3次服用，连续用药14天，停药休息1周为一个周期。顺铂：75mg/m2，分三天静脉滴注（D1、2、3），三周重复。每组患者至少进行2个周期的治疗方可进行疗效评价。如CR、PR或SD可继续治疗至病情进展，PD改用其他化疗方案或放疗等。CR、PR必须在四周后确认。2、观察指标（1）有效性指标主要疗效指标：有效率、好转率、受益率、生存期。次要疗效指标：KPS评分、体重。（2）安全性指标：实验室检查、生命体征、不良事件。3、试验结果试验组的有效率（27.93％）显著高于对照组（7.83％）。其中，初治患者试验组的有效率（30.77％）显著高于对照组（10.91％）；复治患者试验组的有效率（25.42％）显著高于对照组（5.00％）。试验组的好转率（48.65％）显著高于对照组（23.48％）。其中，初治患者试验组的好转率（50.00％）显著高于对照组（23.64％）；复治患者试验组的好转率（47.46％）显著高于对照组（23.33％）。试验组的受益率（81.98％）显著高于对照组（66.96％）。其中，初治患者试验组和对照组的受益率分别为84.62％和65.45％；复治患者试验组和对照组的受益率分别为79.66％和68.33％。试验组的中位生存期为10.51个月，对照组为8.11个月。治疗第2周期末与基线相比，试验组KPS评分平均增加7.79，而对照组平均降低5.70，两组的变化值差异有统计学意义。对于初治患者，试验组平均增加8.09，而对照组平均降低4.04，两组的变化值差异有统计学意义。对于复治患者，试验组平均增加7.55，而对照组平均降低7.17，两组的变化值差异有统计学意义。无论是初治、复治还是所有患者，试验组KPS的变化情况均显著好于对照组。治疗第2周期末与基线相比，试验组与对照组体重的变化值均无统计学意义，两组的变化值差异亦无统计学意义。无论是初治、复治还是所有患者，两组治疗前后体重的变化情况均无显著差异。

药理毒理

药理作用：1、抗肿瘤作用本品对吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌（大鼠）、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon26（小鼠）等各种皮下移植肿瘤，以及人胃癌、大肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾脏癌皮下移植肿瘤（裸鼠）具有抑制肿瘤增殖的作用。此外，本品对Lewis肺癌肺转移模型及L5178Y肝转移模型（小鼠）具有延长存活期的作用，对人胃癌、大肠癌细胞移植模型（裸鼠）具有抑制肿瘤增殖的作用。2、作用机制本品是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU分解代谢酶DPD具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。奥替拉西钾口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性拮抗作用，从而选择性地抑制5-FU转变为5-FUMP。上述作用的结果使本品口服后抗肿瘤作用增强，但消化道毒性降低。毒理研究：急性毒性试验结果显示：小鼠的LD50为441-551mg/kg，Beagle犬的LD50为53mg/kg。长期毒性试验结果显示：本品对SD大鼠、Beagle犬连续口服给药13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干细胞。

药代动力学

1、药代动力学（1）血药浓度12名癌症患者于餐后单次口服本品，剂量为32-40mg/m2，根据血药浓度计算的药代动力学参数见下表：表1药代动力学参数（n=12，mean±S.D.）Cmax(ng/ml)Tmax(hr)AUC(0-48h)(ng·hr/ml)T1/2(hr)替加氟1971.0±269.02.4±1.228216.9±7771.413.1±3.15-FU128.5±41.53.5±1.7723.9±272.71.9±0.4吉美嘧啶284.6±116.62.1±1.21372.2±573.73.0±0.5奥替拉西钾78.0±58.22.3±1.1365.7±248.63.0±1.4氰尿酸117.9±184.43.4±1.0892.0±1711.73.8±1.6给药后72小时内尿中各成份的累积排泄率分别为：吉美嘧啶52.8％、替加氟7.8％、奥替拉西钾2.2％、代谢物氰尿酸11.4％、5-FU7.4％。口服本品25-200mg/人后，替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾和5-FU的AUC值和Cmax呈剂量依赖性上升。一日2次，连续28天口服本品32~40mg/m2，分别于第1、7、14、28天测定血药浓度，结果显示血药浓度迅速达稳态。此外，连续给药后内源性尿嘧啶迅速减少，表明吉美嘧啶对DPD的可逆性抑制作用增强。（2）大鼠连续7天单用本品或与其他氟嘧啶类药物合用，与末次给药后2小时测定血浆中5-FU的血药浓度。结果显示，与5-FU、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟胞嘧啶合用后5-FU的浓度分别为单用本品组的4.1倍、8.1倍、2.8倍、5.7倍、6.9倍、2.3倍，从而有可能使合用组的副作用增加。（3）肾功能正常和肾功能轻度损伤患者的AUC值如下表：表2肾功能不同的患者口服本品后各组份的AUC值（mean±S.D.）Ccr估计值AUC（0-8hr）>80mL/min（n=17）50~80mL/min（n=11）替加氟10060±184211320±27175-FU541.2±174.8812.4±244.9吉美嘧啶977.8±327.91278.0±306.6奥替拉西钾155.7±97.5458.2±239.7注：Cockcroft-Gault公式：肌酐清除率=（140-年龄）’体重（kg）/（72‘血清肌酐值（mg/dL））（对于女性应将上述数值‘0.85）2、蛋白结合体外试验显示，处方中各成份及5-FU的人血清蛋白结合率分别为：替加氟49-50％、吉美嘧啶32-33％、奥替拉西钾7-10％、5-FU17-20％。3、代谢酶体外试验显示，参与由替加氟转变为5-FU的酶主要是人肝微粒体细胞色素P450中的CYP2A6。

贮藏

密闭，室温（10～30℃）保存。

包装

铝塑包装。 20mg规格（以替加氟计）：14粒/盒，28粒/盒，42粒/盒 25mg规格（以替加氟计）：12粒/盒，24粒/盒，36粒/盒

有效期

24个月

批准文号

20mg规格（以替加氟计）：国药准字H20100135 25mg规格（以替加氟计）：国药准字H20113281

生产企业

企业名称：江苏恒瑞医药股份有限公司 生产地址：连云港经济技术开发区黄河路38号