正丁10mg*10粒

药品名称

通用名称：盐酸托莫西汀胶囊 商品名：正丁
英文名称：AtomoxetineHydrochlorideCapsules

成份

本品主要成分为盐酸托莫西汀。

性状

本品为胶囊剂，内容物为白色至类白色粉末。

适应症

用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍（ADHD）。

规格

10mg

用法用量

初始治疗：体重不足70公斤的儿童和青少年用量-开始时，盐酸托莫西汀的每日总剂量应约为0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为1.2mg/kg，可每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。剂量超过1.2mg/kg/日未显示额外的益处。 对儿童和青少年，每日最大剂量不应超过1.4mg/kg或100mg，选其中较小的一个剂量。 体重超过70公斤的儿童、青少年和成人用量-开始时，盐酸托莫西汀每日总剂量应为40mg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为80mg，每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。在继续使用2-4周后，如仍未达到最佳疗效，每日总剂量最大可以增加到100mg，没有数据支持在更高剂量下会增加疗效。 对体重超过70kg的儿童和青少年以及成人，每日最大推荐总剂量为100mg。 维持/长期治疗：还没有对照试验的资料提示ADHD患者应使用多长时间的盐酸托莫西汀。不过通常认为，ADHD可能需要长期的药物治疗。如果医生选择长期使用盐酸托莫西汀，应定期再评价长期治疗对患者的有效性。 盐酸托莫西汀可与食物同服或分开服。 尚未系统评价单次服药剂量超过120mg或每日总剂量超过150mg的安全性。 肝功能损伤患者的剂量调节-伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的剂量调节建议如下：中度HI患者（Child-PughClassB），初始和目标剂量应降至常规用量（对不伴HI的患者）的50％。重度HI患者（Child-PughClassC），初始和目标剂量应降至常规用量的25％（见药代动力学项下特殊人群）。 与强CYP2D6抑制剂联合使用的剂量调节-服用强CYP2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重不足70公斤的儿童和青少年，盐酸托莫西汀的初始剂量应为0.5mg/kg/日；只有当4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性时，才增加至通常的目标剂量1.2mg/kg/日。 服用强CYP2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重超过70公斤的儿童、青少年和成年人，盐酸托莫西汀的初始剂量应为40mg/日，如果4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性，仅可增加至通常的目标剂量80mg/日。 停止治疗时，不需逐渐减量。

不良反应

盐酸托莫西汀已经在2067名ADHD的儿童或青少年和270名ADHD的成人中进行了临床研究。在ADHD临床试验中，169名患者的治疗时间超过1年，526名患者的治疗时间超过6个月。 下表的数据和内容不适于在一般的医疗实践中预测不良反应的发生率，因为患者的特点和其它因素与临床试验中的不同。同样，所引用的不良反应的发生率也不能与使用其他治疗方法、手段或眼睑的临床研究的数据相比较。所引用的数据为处方医生估计药物和非药物因素对研究人群中不良事件发生率的相对影响提供一些基础。 儿童和青少年临床试验：在儿童和青少年研究中，因不良时间中止治疗的原因-在短期儿童和青少年安慰剂对照研究中，有3.5％（15/427）在托莫西汀治疗组和1.4％（4/294）在安慰剂组患者因不良事件中止了治疗。在所有的研究中（包括开放和长期研究），5％的强代谢（EM）患者和7％的弱代谢（PM）患者因为不良事件中止了研究。在接受盐酸托莫西汀治疗的患者中，造成1个以上的患者中止治疗的原因为攻击行为（0.5％，N=2），易激惹（0.5％，N=2），嗜睡（0.5％，N=2）和呕吐（0.5％，N=2）。 在儿童和青少年短期安慰剂对照试验中常见的不良事件-下表中列出了在每日2次治疗研究中，盐酸托莫西汀组最常见（发生率2％或以上）但在安慰剂组不常见（在盐酸托莫西汀治疗组中的发生率高于安慰剂组）的不良事件，与每日1次治疗的结果相近。除下表中列出的在每日2次和每日1次中均可见的不良事件，在接受盐酸托莫西汀治疗中，最常见的不良事件（发生率在5％或以上和至少为在安慰剂患者中发生率的2倍，在每日2次或每日1次剂量组）：消化不良、恶心、呕吐、疲劳、食欲不振、眩晕和情绪波动。 在儿童和青少年短期（9周以内，每日2次给药）研究中，与接受盐酸托莫西汀治疗相关的常见不良事件：盐酸托莫西汀组N=340，安慰剂组N=207。 胃肠道症状：上腹痛20％（安慰剂组为16％）；便秘3％（安慰剂组为1％）；消化不良4％（安慰剂组为2％）；呕吐11％（安慰剂组为9％）。 感染：耳部感染3％（安慰剂组为1％）；流感3％（安慰剂组为1％）。 体检：体重减轻2％（安慰剂组为0％）。 代谢和营养症状：食欲减退14％（安慰剂组为6％）。 神经系统症状：头晕（特别是眩晕）6％（安慰剂组为3％）；头痛27％（安慰剂组为25％）；嗜睡7％（安慰剂组为5％）。 精神症状：哭2％（安慰剂组为1％）；烦躁8％（安慰剂组为5％）；情绪波动2％（安慰剂组为0％）。 呼吸、胸和纵隔症状：咳嗽11％（安慰剂组为7％）；鼻液溢4％（安慰剂组为3％）。 皮肤和皮下组织症状：皮炎4％（安慰剂组为1％）。 这些事件至少由2％以上使用托莫西汀治疗的患者报告，并且比用安慰剂者多。下列不良事件不符合这一标准，但与安慰剂组相比，托莫西汀组有更多患者报告这些不良事件，而且可能与托莫西汀治疗有关：厌食、血压升高、早醒、兴奋、瞳孔扩大、窦性心动过速、多泪。下列不良事在使用托莫西汀的患者中至少有2％的报告，并且相等于或少于安慰剂组：关节痛、病毒所致的胃肠炎、失眠、咽喉痛、鼻充血、鼻咽炎、瘙痒、窦充血、上呼吸道感染。 下列不良事件在PM患者的发生率至少2％，而且或是等于或是发生频率相对于EM患者有统计学意义：食欲下降（23％PM、16％EM）；失眠（13％PM、7％EM）；镇静状态（4％PM、2％EM）；抑郁（6％PM、2％EM）；震颤（4％PM,1％EM）；早醒（3％PM、1％EM）；瘙痒（2％PM、1％EM）；瞳孔扩大（2％PM,1％EM）。 成人临床试验：成人短期安慰剂对照研究中，因不良事件中止治疗的原因-在短期的安慰剂对照研究中，因不良事件中止治疗的，在接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有8.5％（23/270）,安慰剂组有3.4％（9/266）。接受盐酸托莫西汀治疗的患者，造成1个以上的患者中止治疗的原因为失眠（1.1％，N=3）；胸痛（0.7％，N=2）；心悸（0.7％，N=2）；尿潴留（0.7％，N=2）。 在成人短期安慰剂研究中常见的不良事件-下表中列出了与盐酸托莫西汀治疗相关的常见不良事件（发生率2％或以上），但在安慰剂组不常见（在盐酸托莫西汀治疗组中的发生率高于安慰剂治疗组）的不良事件。在接受盐酸托莫西汀治疗中最常见的不良事件（发生率在5％或以上或至少为安慰剂组患者发生率的2倍）：便秘、口干、恶心、食欲下降、头晕、失眠、性欲降低、射精障碍、无力、排尿不畅、和/或尿潴留和/或排尿困难和痛经。 在成人短期（达10周）研究中，与接受盐酸托莫西汀治疗相关的常见不良事件（：盐酸托莫西汀组N=269；安慰剂组N=263）： 心脏症状：心悸4％（安慰剂组为1％）。 胃肠道症状：便秘10％（安慰剂组为4％）；口干21％（安慰剂组为6％）；消化不良6％（安慰剂组为4％）；腹胀2％（安慰剂组为1％）；恶心12％（安慰剂组为5％）。 全身症状和给药部位症状：疲劳和/或嗜睡7％（安慰剂组为4％）；发热3％（安慰剂组为2％）；寒战3％（安慰剂组为1％）。 感染：鼻窦炎6％（安慰剂组为4％）。 体检：体重下降2％（安慰剂组为1％）。 代谢和营养症状：食欲减退10％（安慰剂组为3％）。 肌肉骨骼、结缔组织和骨症状：肌痛3％（安慰剂组为2％）。 神经系统症状：头晕6％（安慰剂组为2％）；头痛17％（安慰剂组为17％）；失眠和/或中段失眠16％（安慰剂组为8％）；感觉异常4％（安慰剂组为2％）；窦性头痛3％（安慰剂组为1％）。 精神症状：多梦4％（安慰剂组为3％）；性欲减退6％（安慰剂组为2％）；睡眠障碍4％（安慰剂组为2％）。 肾脏和泌尿系统症状：排尿不畅和/或尿潴留和/或排尿困难8％（安慰剂组为0％）。 生殖系统和乳房症状：痛经7％（安慰剂组为3％）；射精失败和/或射精障碍5％（安慰剂组为2％）；勃起障碍7％（安慰剂组为1％）；阳萎3％（安慰剂组为0％）；月经延迟2％（安慰剂组为1％）；月经紊乱3％（安慰剂组为2％）；月经不规律2％（安慰剂组为0％）；性高潮异常2％（安慰剂组为1％）；前列腺炎3％（安慰剂组为0％）。 皮肤和皮下组织症状：皮炎2％（安慰剂组为1％）；多汗4％（安慰剂组为1％）。 血管症状：潮热3％（安慰剂组为1％）。 以上事件至少由2％以上使用托莫西汀治疗的患者报告，并且多于安慰剂组。以下不良事件不符合这一标准，但与安慰剂组相比，托莫西汀组有更多患者报告这些不良事件，且可能与托莫西汀治疗有关：早醒、末梢冷、心动过速。以下的不良事至少2％接受托莫西汀治疗的患者有报告，并且相等于或少于安慰剂组：上腹痛、关节痛、背痛、咳嗽、失眠、腹泻、流感、兴奋、鼻咽炎、咽喉痛、上呼吸道感染、呕吐。 有关生殖系统和乳房症状，分别基于所有男性（盐酸托莫西汀组，N=174；安慰剂组，N=172），或基于所有女性（盐酸托莫西汀组，N=95；安慰剂组，N=91）。 男性和女性的性功能障碍-托莫西汀在一些患者中引起性功能受损。性欲和性行为的改变、性满意度在大多数研究中没能够得到很好的评价，因为患者和医生不愿意就以上问题进行讨论。因此，引证在说明书中的对不愉快的性体验和性行为发生率的评价可能会低于实际的发生率。以下列出的是在安慰剂对照研究中，接受盐酸托莫西汀治疗的至少有2％的成人患者报告的性方面不良事件发生率： 勃起障碍（仅男性）7％（安慰剂组为1％）；阳萎（仅男性）3％（安慰剂组为0％）；性高潮异常2％（安慰剂组为1％）。 没有对接受盐酸托莫西汀治疗出现性障碍进行充分的和规范的对照调查研究。尽管很难知道盐酸托莫西汀用药导致性功能障碍的明确的危险性，医生应常规地调查这方面的可能的不良反应。 以下列出上市后自发报告的不良事件/反应和其相应的报告率。 心血管系统-极少（发生率<0.01％）：QT间期延长，晕厥。 血管异常-很少见（<0.01％）：周围血管不稳定性和/或雷诺氏现象（已有疾病新的发作或加剧）。

禁忌

过敏：盐酸托莫西汀禁用于已知对托莫西汀或对该产品的其它成分过敏的患者（见警告）。 单胺氧化酶抑制剂（MAOI）： 盐酸托莫西汀不应与MAOI合用，或在停用MAOI两周内使用。同样，MAOI治疗不应在停用盐酸托莫西汀2周内开始。已有报道称，其它影响脑内单胺浓度的药物与MAOI合用可引起严重的、有时会致命的反应（包括高热、强直、肌阵挛、自主神经系统功能不稳定，可能出现生命体征的快速波动，以及精神状态改变，包括可发展为谵妄和昏迷的极度激越）。有些病例表现出类似神经阻滞剂所致的恶性综合征的特点。这类反应可能在这些药物同时使用或清洗期过短时发生。 狭角性青光眼：在临床研究中，使用盐酸托莫西汀与增加瞳孔扩大的危险有关，因此，本品不推荐在患有狭角性青光眼的患者中使用。

注意事项

对血压和心率的影响-因为盐酸托莫西汀可使血压和心率增高，因此，患高血压、心动过速或心血管或脑血管的疾病患者应注意。在治疗前、盐酸托莫西汀剂量增加时和治疗中应定期测量脉搏和血压。 在儿科安慰剂对照研究中，相对于安慰剂组，接受盐酸托莫西汀治疗的患者出现平均心率加快6次/分钟。在停药之前的最终研究观察中，相对于安慰剂组0.5％（?04），3.6％（12/335）接受盐酸托莫西汀治疗的患者心率增快25次/分钟，心率至少为110次/分钟。没有儿科病例超过1次出现心率增快至少25次/分钟和心率至少在110次/分钟。相对于安慰剂组的0.5％（?07），心动过速被认为是这些儿科患者的1.5％（5/340）的不良事件。平均的心率增快在强代谢（EM）患者为6.7次/分种，在弱代谢（PM）患者中为10.4次/分钟。 与安慰剂组相比，接受盐酸托莫西汀治疗的儿科患者的收缩压和舒张压平均增高1.5mmHg。在停药之前的最终研究观察中，相对于安慰剂组的3.0％（6/197），6.8％（22/324）接受盐酸托莫西汀的儿科患者具有高收缩压。相对于安慰剂组的3.6％（7/197），高收缩压在接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有8.6％（28/324）为2次或更多。在停药之前的最终研究观察中，相对于安慰剂组0.5％（?00），接受盐酸托莫西汀治疗的儿科患者有2.8％（9/326）出现高舒张压。出现2次或以上高舒张压的，在安慰剂组为1.5％（3/200），接受盐酸托莫西汀治疗的患者为5.2％（17/326）。（高收缩压和舒张压值是依据超过95th美国国家高血压评价工作组关于在儿童和青少年中高血压控制中定义的按年龄、性别和身高百分率分层的百分率而定。） 在成人的对照研究中，相对于安慰剂组，接受盐酸托莫西汀治疗的患者心率平均增快5次/分钟。心动过速被认为是一种不良事件，在安慰剂组为0.8％（2/263），在托莫西汀治疗组为3％（8/269）。 相对于安慰剂组，接受盐酸托莫西汀治疗的成人患者收缩压平均增高约3mmHg，舒张压平均增高约1mmHg。在停药之前的最终研究观察中，安慰剂组有1.2％（3/256），接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有1.9％（5/258）收缩压≥150mmHg；安慰剂组有0.4％（?57），接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有0.8％（2/257）舒张压≥100mmHg。没有发现成人患者有高收缩压或舒张压超过1次。 在使用盐酸托莫西汀的患者中有出现直立性低血压的报道。在短期儿童和青少年对照研究中，相对于安慰剂组有0.5％（?07），接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有1.8％（6/340）出现体位性低血压症状。使用盐酸托莫西汀应注意可能使患者出现低血压。 对排尿的影响-在成人ADHD对照研究中，相对于安慰剂组的0％（0/263），接受托莫西汀治疗的患者中有3％（7/269）出现尿潴留，3％（7/269）出现排尿不畅。因为尿潴留有2名成人患者退出托莫西汀对照研究，而安慰剂组没有。出现尿潴留和排尿不畅认为与托莫西汀有潜在的关联。 对生长发育的影响-在几个开放试验中将受试者体重和身高的变化与标准值进行比较，从而总结出盐酸托莫西汀胶囊对生长发育的长期影响。一般来说，在经过最初的9-12个月的治疗之后，患者的体重和身高的增长落后于根据标准人群预计的值。当治疗达3年时，体重的增长开始回弹，平均增长17.9公斤，比根据基线数据的预计值高0.5公斤。身高方面，在经过12个月的治疗之后，身高的增长趋于稳定，治疗达3年时，患者身高平均增长19.4厘米，比根据基线数据预计值低0.4厘米。（见下图1） 这种生长模式大致相同，与患者接受治疗时的发育程度无关。尚未进入青春期的儿童患者（女孩8岁以下，男孩9岁以下）接受治疗3年后体重平均增长2.1公斤，身高平均增长1.2厘米，低于预计值；已经处于青春期（女孩8-13岁，男孩9-14岁）或青春期后期（女孩13岁以上，男孩14岁以上）的儿童患者接受治疗3年后体重和身高的平均增长值接近或超过预计值。 对于快代谢和慢代谢的患者（EMs，PMs），生长发育的模式相似。接受治疗2年后，慢代谢患者的体重和身高分别比预计值少2.4公斤和1.1厘米，快代谢患者的体重和身高分别比预计值少0.2公斤和0.4厘米。 在短期对照试验中（9周以内），接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者体重平均减少0.4公斤，身高平均增长0.9厘米，而接受安慰剂的患者体重平均增长1.5公斤，身高平均增长1.1厘米。在1项固定剂量对照试验中，对于对照组，0.5毫克/公斤/日剂量组，1.2毫克/公斤/日剂量组和1.8毫克/公斤/日剂量组，分别各有1.3％,7.1％,19.3％和29.1％的患者体重减少3.5％。 在盐酸托莫西汀胶囊的治疗过程中必须对患者的生长发育进行监测。 攻击行为或敌意-在儿童和青少年的ADHD患者中容易观察到攻击行为或敌意，并且已经在临床试验和上市后旨在治疗ADHD的一些用药经历中有所报道。尽管尚没有明确的证据显示盐酸托莫西汀会导致攻击行为或敌意，但在儿童和青少年的临床试验中，与安慰剂相比，用盐酸托莫西汀后产生攻击行为或敌意的发生率较大（总的风险比是1.33-没有统计学差异）。应注意监察ADHD患者接受治疗后其攻击行为或敌意是否恶化。 实验室检查：不需要常规实验室检查。 CYP2D6代谢-服用盐酸托莫西汀后，相对于CYP2D6强代谢（EM）者，弱代谢（PM）者的AUC会高10倍，最大血浆浓度会高5倍。大约7％的高加索人为PM。实验室检查能够鉴定CYP2D6PM。在PM的血浆水平与给予CYP2D6强抑制剂后相近。在PM中高的血浆水平会导致服用盐酸托莫西汀后的不良反应率较高（见不良反应）。

儿童用药

任何人考虑在儿童或青少年中使用盐酸托莫西汀胶囊，必须对其使用的风险和临床的需要进行权衡（参见关于自杀观念的警告项以及各种警告）。 盐酸托莫西汀对年龄小于6岁的儿科患者的安全性和疗效尚未确定。尚未对盐酸托莫西汀治疗9周以上的疗效和1年以上的安全性进行系统评价。 在年轻大鼠中进行了托莫西汀对成长、神经行为和性发育影响的评价研究。管饲法，从大鼠出生后早期（10天大）贯穿至成年，给予托莫西汀1、10和50mg/kg/日（以mg/m2为单位计算，分别约为人最高剂量的0.2、2和8倍）。观察到，阴道不闭合（所有剂量）和包皮分离（10和50mg/kg）的轻度延迟，附睾重量和精子数轻度减少（10和50mg/kg）和黄体的轻度减少（50mg/kg），但不影响生育力和生殖行为。在50mg/kg组出现切牙长出的轻度延迟。在15天大（雄性10和50mg/kg，雌性50mg/kg）和30天大（雌性50mg/kg）出现运动活力的轻度增强，但在60天大没有观察到。对学习和记忆试验没有影响。这些发现对人类的意义还不知道。

老年患者用药

盐酸托莫西汀在老年患者中的安全性和疗效尚未确定。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠：没有充分的和规范的对照研究在孕妇中进行。盐酸托莫西汀不应在妊娠期使用，除非潜在的对于胎儿的利益大于潜在的危险性。 大鼠的分娩不受托莫西汀影响。目前尚不清楚盐酸托莫西汀对人类分娩的影响。 托莫西汀和/或其代谢产物在大鼠的乳汁中排泌。目前尚不清楚托莫西汀是否在人类的乳汁中排泌。哺乳期母亲应慎用盐酸托莫西汀。

药物相互作用

舒喘灵-给予正在系统给药（口服或静脉注射）舒喘灵（或其他β2激动剂）的患者盐酸托莫西汀需要注意，因为舒喘灵可能导致心率加快和血压升高。舒喘灵（600ug静脉注射2小时以上）降低心率的增快和血压。托莫西汀（60mg每日2次服用5天）可加强这些作用，在联合使用舒喘灵和托莫西汀的初期最明显。 CYP2D6活性和托莫西汀血浆浓度-托莫西汀主要通过CYP2D6途径代谢为4-羟基托莫西汀。在EM中，CYP2D6抑制剂增高托莫西汀稳态浓度，使与在PM的表现相近。在EM中，当联合使用CYP2D6抑制剂，如帕罗西汀、氟西汀和奎尼丁时，有必要调节盐酸托莫西汀的剂量（见[注意事项]下药物相互作用）。在体外研究中显示，在PM中联合使用细胞色素P450抑制剂不会提高托莫西汀的血浆浓度。 托莫西汀对P450酶的影响-托莫西汀不会产生具有临床意义的对P450酶的抑制或削弱，包括CYP1A2、CYP3A、CYP2D6和CYP2C9。 CYP2D6抑制剂-在EM中，选择性的CYP2D6抑制剂使稳态血浆浓度与PM相近。在个别联合使用帕罗西汀或氟西汀的EM中，比单独使用托莫西汀，托莫西汀的AUC大约高6-8倍，Css、Cmax高3-4倍。 单胺氧化酶抑制剂-见[禁忌]。 升压药-由于盐酸托莫西汀可能影响血压，与升压药合用时应慎重。 乙醇-同时使用盐酸托莫西汀和乙醇，并不改变乙醇的兴奋作用。 去甲丙咪嗪-联合使用托莫西汀（40或60mg每日2次服用13天）和去甲丙咪嗪（一种典型的被CYP2D6代谢的药物，单剂量50mg），不改变去甲丙咪嗪药代动力学。对于经CYP2D6代谢的药物，没有剂量调节的建议。 哌甲酯-与单独服用哌甲酯相比，盐酸托莫西汀与哌甲酯合用并不增加对心血管的影响。 咪唑安定-联合使用盐酸托莫西汀（60mg每日2次服用12天）和咪唑安定（一种典型的被CYP3A4代谢的药物，单剂量5mg），结果显示，咪唑安定的AUC有15％的增高。对于通过CYP3A代谢的药物没有剂量调节的建议。 高血浆蛋白结合率的药物-在体外研究中，进行了托莫西汀和高血浆蛋白结合率药物在治疗浓度下的药物置换研究。托莫西汀不影响华法令、乙酰水杨酸、苯妥英钠或安定与人白蛋白的结合。同样，这些化合物也不影响托莫西汀与人白蛋白的结合。 影响胃液pH值的药物-升高胃液pH值的药物（氢氧化镁/氢氧化铝、奥美拉唑）不影响盐酸托莫西汀的生物利用度。 点击可查询更多药物相互作用

药物过量

临床试验中盐酸托莫西汀过量的例子有限，没有因此造成死亡的病例报道。上市后有报道短期和长期过量服用盐酸托莫西汀，没有报道仅因为过量服用盐酸托莫西汀导致死亡的病例。短期或长期过量服用盐酸托莫西汀的症状是嗜睡，激越，活动过度，行为异常和胃肠道系统症状。与交感神经系统相关的症状和体症（如：散瞳，心动过速，口干）也有报道。 药物过量的处理：保证周围通风；用适当的指征显示及其他支持措施监测心脏和生命体征。服药过量后短时间内建议洗胃。使用活性碳可以限制药物吸收。由于托莫西汀蛋白结合率高，所以如用透析来处理药物过量没有很大用处。

药理作用

盐酸托莫西汀是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。托莫西汀治疗注意缺陷/多动障碍（ADHD）的确切机制尚不清楚，但体外神经递质摄取和耗竭试验结果显示，可能与其选择性抑制突触前膜去甲肾上腺素转运体有关。 临床试验：对符合DSM-IV中ADHD诊断标准的儿童、青少年和成人，共进行了6项随机、双盲、安慰剂对照研究，确立了盐酸托莫西汀对ADHD的疗效(见用法用量)。 儿童和青少年对儿科患者（6-18岁）进行的4项随机、双盲、安慰剂对照研究，确立了盐酸托莫西汀对ADHD的疗效。约1/3的患者符合DSM-IV注意缺陷亚型的诊断标准，2/3符合注意缺陷和多动/冲动混合型的诊断标准。（见用法用量） 为评价ADHD的症状和体征，比较了使用盐酸托莫西汀和安慰剂治疗的患者治疗前与治疗后的平均变化，对主要疗效指标进行了治疗意向（intent-to-treat）分析。研究者使用的是ADHDRatingScale-IV-ParentVersion量表（ADHDRS），包括多动/冲动和注意缺陷分量表，并计算量表的总分。ADHDRS中的每个条目均直接对应DSM-IV中ADHD的1个症状标准。 研究1，是对8至18岁的儿童和青少年（N=297）进行8周随机、双盲、安慰剂对照、量-效的短期治疗研究。患者服用固定剂量的盐酸托莫西汀（0.5、1.2或1.8mg/kg/日）或安慰剂。盐酸托莫西汀分早晨和傍晚2次服用。根据ADHDRS评分结果，2个盐酸托莫西汀高剂量组ADHD症状的改善优于安慰剂组，并具有统计学显著意义。没有观察到1.8mg/kg/日剂量相对与1.2mg/kg/日有额外的益处。0.5mg/kg/日剂量的盐酸托莫西汀不优于安慰剂。 研究2，是对6-16岁的儿童和青少年（N=171）进行6周随机、双盲、安慰剂对照的短期治疗研究，患者服用盐酸托莫西汀或安慰剂。盐酸托莫西汀在早晨单次服用，并根据临床效果以体重为基础进行剂量调整，最大剂量达1.5mg/kg/日。盐酸托莫西汀平均最终剂量约为1.3mg/kg/日。根据ADHDRS评分，盐酸托莫西汀组ADHD症状的改善优于安慰剂组，并具有统计学意义。该研究显示，每日早晨服用1次盐酸托莫西汀胶囊是有效的。 在2项同样对7-13岁儿童（研究3，N=147；研究4，N=144）进行的9周短期、随机、双盲、安慰剂对照研究中，将盐酸托莫西汀胶囊和哌甲酯与安慰剂进行比较。盐酸托莫西汀胶囊分早晨和傍晚（放学后）2次服用，并根据临床效果以体重为基础调整剂量。盐酸托莫西汀胶囊最大推荐剂量为2.0mg/kg/日。在2项研究中，盐酸托莫西汀的平均最终剂量都是约1.6mg/kg/日。根据ADHDRS评分结果，盐酸托莫西汀组ADHD症状的改善均优于安慰剂组，并具有统计学意义。 按照性别和年龄（<12岁和12-17岁）亚组进行分析，未发现任何疗效差异。除高加索人，在这些亚组中没有足够的暴露量进行种族差异的考察。 成人2项对符合DSM-IV中ADHD诊断标准的18岁及以上成人进行的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，确定了盐酸托莫西汀对成人ADHD的疗效。 研究者使用有30个条目的ConnersAdultADHDRatingScaleScreeningVersion（CAARS）评估ADHD的症状和体征。主要疗效指标是18项ADHD症状总分（CAARS中注意缺陷和多动/冲动分量表之和）在治疗前后的平均变化，使用的分析方法是治疗意向（intent-to-treat）分析。 在2项同样的10周随机、双盲、安慰剂对照短期治疗研究中（研究5，N=280；研究6，N=256），患者服用盐酸托莫西汀或安慰剂。盐酸托莫西汀胶囊分早晨和傍晚2次服用，并根据临床效果，在60-120mg/日的范围内调整剂量。盐酸托莫西汀胶囊最大剂量为120mg/日。在两项研究中，盐酸托莫西汀的平均最终剂量都约为95mg/日。这两项研究表明，根据CAARS评分结果，盐酸托莫西汀组ADHD症状的改善都优于安慰剂组，并具有统计学意义。 按照性别和年龄（<42和≥42）亚组进行分析，未发现任何疗效差异。除高加索人，在这些亚组中没有足够的暴露量进行种族差异的考察。

毒理研究

遗传毒性：盐酸托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞体外试验、CHO细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验、小鼠微核试验结果均为阴性，但CHO细胞二倍染色体百分率轻度升高，提示有核内复制（数目畸变）。代谢产物盐酸N-去甲基托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和UDS试验结果均为阴性。 生殖毒性：大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀，剂量达57mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最高用量的6倍），未见对生育力的影响。 妊娠大鼠器官形成期经口给予托莫西汀达150mg/kg/天（以mg/m2推算，约相当于人最高剂量的17倍）未见对胎仔的不良影响。妊娠家兔器官形成期经口给予托莫西汀达100mg/kg/天，在该剂量的3个试验中有1个试验可见存活胎仔减少和早期吸收增加。在出现轻微母体毒性的剂量下，可见胎仔非典型性颈动脉起端及锁骨下动脉缺乏发生率轻度增加，无上述影响的剂量为30mg/kg/天。按mg/m2推算，家兔100mg/kg剂量相当人最高用量的23倍，家兔血浆中托莫西汀水平（AUC）估测为人最高剂量下AUC的3.3倍（强代谢）或0.4倍（弱代谢）。 大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀50mg/kg/天（按mg/m2推算，约相当于人最高用量的6倍），从交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官形成期、哺乳期连续给药，进行了2次试验，1个试验中可见幼仔体重和存活率减少。在25mg/kg剂量下也可见幼仔存活率减少，13mg/kg剂量组未见减少。 大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀40mg/kg/天（按mg/m2推算，约相当于人最高用量的5倍），从交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官形成期给药，可见雌性胎仔体重降低和椎弓骨化不完全发生率增多，在20mg/kg/天剂量下未见上述异常。 致癌作用：在大鼠和小鼠的饮食分别中加入依据时间-体重调节的平均剂量达47和458mg/kg/天，未见至癌性。按mg/m2推算，大鼠试验中的最高剂量约分别为在儿童和成人中最高用量的8和5倍，该剂量下大鼠AUC估测为人用最高剂量下AUC的1.8倍（强代谢）或0.2倍（弱代谢）。按mg/m2推算，小鼠试验中的最高剂量分别约为儿童和成人中最高用量的39和26倍。

药代动力学

口服托莫西汀后吸收良好，受食物的影响很小。它主要通过氧化代谢清除，包括细胞色素P4502D6（CYP2D6）酶途径和随后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期约为5小时。小部分为CYP2D6代谢的药物的弱代谢（PM）人群（大约7％的高加索人和2％的非洲籍美国人，中国人群CYP2D6代谢为PM的发生率约为1％）。与正常代谢人群[强代谢（EM）]相比，这群人的代谢行为减慢，表现为高10倍的AUC、高5倍的最大血浆浓度和较慢的清除率（血浆半衰期大约为24小时）。抑制CYP2D6的药物，如氟西汀、帕罗西汀和奎尼丁会引起同样的增高。 对参加某些临床试验的400多名儿童和青少年进行了托莫西汀药代动力学的评价，主要选用了人群药代动力学研究。也获得了儿童、青少年和成人的单剂量和稳态的个体药代动力学数据。在以mg/kg标准计的剂量下，在给儿童、青少年和成人观察到相似的半衰期、Cmax和AUC。经体重校正后的清除率和分布容积也相似。 吸收和分布-口服托莫西汀后迅速吸收，在EM和PM的绝对生物利用度分别约为63％和94％。服用后，大约在1-2小时达到最大血浆浓度（Cmax）。 盐酸托莫西汀可与食物同时或分开服用。对于成人，盐酸托莫西汀与标准的高脂肪饮食一起服用不影响托莫西汀的口服吸收程度（AUC），但确实减少吸收速率，使Cmax下降37％，Tmax延迟3小时。在临床研究中，儿童和青少年同时服用盐酸托莫西汀和食物，会使Cmax降低9％。 静脉注射给药后，稳态分布容积为0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身体液中。校正体重后，同一体重范围内的患者分布容积相似。 在治疗浓度血浆中，98％的托莫西汀与蛋白结合，主要与白蛋白结合。 代谢和清除-托莫西汀主要通过CYP2D6酶途径代谢。与正常代谢行为人群（EM）相比，在此途径的慢代谢人群（PM）中，会有较高的托莫西汀血浆浓度。与EM人群相比，在PM人群，托莫西汀的AUC大约高10倍、Css、Cmax约高5倍。实验室检查可以鉴别CYP2D6PM。盐酸托莫西汀与潜在的CYP2D6抑制剂联合使用，如氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁会引起托莫西汀血浆浓度的实质性升高，有必要调节给药剂量（见药物相互作用）。托莫西汀对CYP2D6途径不抑制或削弱。 无论CYP2D6状态如何，形成的主要氧化代谢产物都是4-羟托莫西汀，该产物会被葡萄糖醛酸化。作为去甲肾上腺素转运体抑制剂，4-羟托莫西汀与托莫西汀具有同等效能，但在血浆中浓度很低（在EM中为托莫西汀浓度的1％，在PM中为托莫西汀浓度的0.1％）。 4-羟托莫西汀主要由CPY2D6催化形成，但在PM中，有较低比率的4-羟托莫西汀由其他细胞色素P450酶代谢而成。N-去甲基托莫西汀由CYP2C19和其他细胞色素P450酶代谢而成，但是，与托莫西汀相比药理活性非常低，在血浆中的浓度也较低（在EM中为5％的托莫西汀浓度、在PM中为45％托莫西汀浓度）。 成人口服后，在EM人群中，托莫西汀的平均表观血浆清除率为0.35L/hr/kg。平均半衰期为5.2小时。口服托莫西汀，在PM人群中，平均表观血浆清除率为0.03L/hr/kg，平均半衰期为21.6小时。与EM相比，在PM，托莫西汀的AUC约高10倍、Css、Cmax约高5倍。在EM人群，4-羟托莫西汀的清除半衰期与N-去甲基托莫西汀相近（6-8小时），而在PM人群，N-去甲基托莫西汀的半衰期较长（34-40小时）。 托莫西汀主要以4-羟托莫西汀-O-葡萄糖醛酸排出体外，主要经尿排泄（剂量的80％以上），而经粪便排出较少（不到剂量的17％）。只有很小一部分盐酸托莫西汀以托莫西汀原型排泄（不到剂量的3％）。提示该药的生物转化较多。 特殊人群 肝功能不全者-与正常人群相比，伴中度（Child-PughClassB，2倍增高）和重度（Child-PughClassC，4倍增高）肝功能不全的EM患者，托莫西汀的暴露量（AUC）增高。建议对中度或重度肝功能不全的患者调整剂量（见[用法用量]）。 肾功能不全者-与正常人群相比，患终末期肾脏疾病的EM患者，具有较高的托莫西汀暴露量（约增高65％），但根据体重对剂量校正后，与前者没有差异。因此，对终末期肾脏疾病的患者或严重程度稍低的肾功能不全的ADHD患者，可给予常规剂量的盐酸托莫西汀。 老年患者-托莫西汀还未在老年人群中进行药代动力学评价。 儿童-在儿童和青少年中，托莫西汀的药代动力学与成人相似。托莫西汀的药代动力学尚未在6岁以下的孩子中评价。 性别-性别不影响托莫西汀的分布。 种族-种族不影响托莫西汀的分布（除PM在高加索人中较普遍这一因素）。

用药须知

注意缺陷/多动障碍的诊断等问题：盐酸托莫西汀治疗ADHD的疗效已经在2项针对儿童的安慰剂对照研究、2项针对儿童和青少年的安慰剂对照研究和2项针对成人的安慰剂对照研究获得验证，所有试验中的患者均符合DSM-IV中ADHD诊断标准。 ADHD（DSM-IV）诊断是指在7岁以前，表现多动-冲动或注意力不集中症状，并引起功能损伤。症状必须是持续的、必须比同等发育水平的个体的常见表现更严重、必须引起有临床意义的功能受损，如生活、学习或工作能力等受损、必须表现在2个或以上的场所，如学校（或单位）和家中。症状必须不是源于其他精神疾病。对于精力不集中型，至少有下列中6个症状，并且必须持续至少6个月：缺少对细节的注意/粗心所致的错误、缺乏持续注意力、难以认真听讲、不能坚持完成任务、缺乏组织性、回避需要持久脑力活动的任务、丢东西、容易注意分散、健忘。对于多动-冲动型，至少有下列中6个症状，并且必须持续至少6个月：坐立不安/辗转不安、离开座位、非适当的跑/攀登、难于进行安静活动、不能安静，多动，、多话、插嘴、不能等待（难于遵守秩序）、干扰他人。对于混合型，应符合注意力不集中和多动-冲动的标准。 诊断注意点：关于ADHD的明确的病因学还不清楚，也没有单独的诊断性测试。充分的诊断不仅需要利用医学的，还要运用特殊心理学、教育和社会的资源。患者的学习可能受到影响，也可能不受影响。诊断必须建立在患者完整的病史和全面的评价基础上，不能仅依据DSM-IV中所要求的临床表现。 综合治疗计划的需要：对于这种病症的患者，盐酸托莫西汀是ADHD整体治疗计划的一部分，还应包括其他方法（心理的、教育的、社会的）。对于本病症，药物治疗可能不适合于所有患本病症的患者。药物治疗不适用于ADHD症状继发于环境因素和/或其他原发性精神疾病（包括精神病）的患者。对于被诊断为该病的儿童和青少年，进行适当的教育是必要的，心理社会干预常有帮助。当单独的治疗方法不充分时，医生要根据患者症状持续的时间和程度对其进行药物治疗。 长期用药：尚无盐酸托莫西汀在儿童/青少年（超过9周）和成人ADHD（超过10周）治疗中长期疗效的对照研究数据。因此，医生应定期对每个患者长期用药的疗效进行再评价。 患者须知：医生或其他医疗保健专业人员应该把有关使用盐酸托莫西汀胶囊治疗的利益和风险告知患者以及他们的家属和护理人员，同时应该对药物的适当使用提供咨询。患者开始接受盐酸托莫西汀进行治疗和续处方时，应该在医务人员指导下阅读患者须知。如果在使用盐酸托莫西汀胶囊治疗过程中发生以下问题，医生应该对患者给予建议并引起警惕。 自杀的风险-应该鼓励患者，患者家属和护理人员警惕以下症状的出现：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击行为、冲动、静坐不能（精神运动性不安）、轻躁狂、躁狂、其他异常的行为改变、抑郁以及自杀观念，特别是在盐酸托莫西汀胶囊治疗的初期以及剂量调整的阶段。建议患者家属和护理人员每天都对这些症状的出现进行观察，这是由于症状的改变可能是突然发作的。这些症状应该向患者的医生或医疗保健专业人员进行报告，特别是当这些症状很严重，突然发作，或不属于患者目前症状的一部分时。这些症状可能与自杀念头和行为有关，并表明需要对患者进行非常密切的监控以及药物治疗的改变。 患者在开始接受盐酸托莫西汀进行治疗时，应该被告知在极少数情况下可能发生肝功能障碍。应建议患者在出现瘙痒，黑尿，黄疸，右上腹压痛或无法解释的"流感样"症状时立即联系主治医生。 患者应被告知，在注意到攻击或敌意增加时应立即通知主治医生。 如果患者正在服用或计划服用任何处方或非处方药物、膳食补充剂或草药，应向医生咨询。 如果患者在服用盐酸托莫西汀时正在哺乳、妊娠或考虑妊娠，应向医生咨询。 如果患者漏服1次，应尽快补服；但在24小时内，用量不应超过盐酸托莫西汀全天的处方量。 患者需小心驾驶汽车或操作危险的机器，直到能充分肯定操作能力不受托莫西汀影响。

警告

自杀观念：在患有注意缺陷多动障碍（ADHD）的儿童或青少年中进行的短期研究发现，盐酸托莫西汀胶囊的使用增加了产生自杀观念的风险。在儿童和青少年中进行的关于盐酸托莫西汀胶囊短期的（6-18周）安慰剂对照的临床试验联合分析显示：那些接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者在治疗的早期具有更高的产生自杀观念的风险。12项试验（关于ADHD的11项试验和遗尿症的1项试验）共计包括2200名患者（包括1357名接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者，和851名接受安慰剂治疗的患者）。在接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者中，其产生自杀观念的平均风险为0.4％（5/1357患者），而使用安慰剂治疗的患者没有这一风险。在这些约2200名患者中，有1名使用盐酸托莫西汀胶囊的患者出现自杀企图。但在所有的试验中没有自杀事件的发生。所有的事件均发生在12岁及以下的儿童中。所有的事件均发生在治疗的第1个月内。在儿科患者中产生自杀观念风险的结论是否可以推广到长期研究中还不清楚。一个相似的分析在使用盐酸托莫西汀胶囊治疗ADHD或严重的抑郁性障碍（MDD）患者中进行，并没有发现与盐酸托莫西汀胶囊使用相关的产生自杀观念或行为风险的增加。 所有使用盐酸托莫西汀胶囊治疗的儿科患者应该对其自杀倾向，临床症状的恶化以及异常的行为改变进行密切监控，特别是在药物治疗的最初阶段，或在剂量改变的治疗阶段。监控通常包括在治疗的最初4周内，与患者或其家庭成员或护理人员进行每周一次的面对面的联系，随后的4周每周1次的随访，以及第12周和12周以上有临床指征时进行随访。通过电话进行的联系可以在面对面随访之间开展。 使用盐酸托莫西汀胶囊治疗后的症状包括：焦虑，激越，惊恐发作，失眠，易激惹，敌意，攻击行为，冲动，静坐不能（精神运动性不安），轻躁狂和躁狂。尽管这些症状的出现与自杀冲动出现之间没有因果的关系，但这些症状可能代表了自杀倾向出现的先兆，因此，应该对使用盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者出现这些症状进行观察。 当治疗过程中出现变化时，应该给予关注。治疗变化包括：患者出现自杀倾向或出现可能的自杀倾向的先兆，特别是如果这些症状很严重或突然发作，或不属于患者现有症状的一部分时，可能需停止药物的使用。 接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的儿科患者的家庭成员和护理人员应该警惕患者出现激越，易激惹，异常的行为改变，以及其他如上描述的症状和自杀倾向的出现时对患者实施监控，并立即向医疗服务提供者报告这些症状。 对双相情感障碍患者的筛查-通常，应该给予治疗ADHD并伴有双相情感障碍的患者特别关注，这是因为对于具有双相情感障碍危险的患者在治疗时可能会诱发混合型发作或躁狂发作。对于以上描述的任何一种症状是否表示这种转变还不得而知。然而，在开始接受盐酸托莫西汀胶囊治疗前，应该对伴随有抑郁症状的患者进行充分的筛查以确定患者是否具有发生双相情感障碍的风险。筛查包括：详细的精神病史，包括自杀，双相情感障碍和抑郁的家族史。 严重肝脏损伤：上市后报告显示，盐酸托莫西汀在极个别的情况下能导致严重肝功能受损。尽管在有大约6000名患者参加的临床试验中并没有观察到发生肝功能受损的病例，但上市后最初2年大约200万患者的临床应用中报道有2例发生无明显原因的肝酶和胆红素升高。其中1名患者出现以肝酶升高（达到40倍正常值上限）和黄疸（胆红素达12倍正常值上限）为显著特征的肝损，再次给药后发生相似情况，停药后的随访期内恢复正常，从而表明为盐酸托莫西汀所致。这样的反应可能在开始治疗后几个月出现，但实验室指标可能在停药后数周内显示持续恶化。由于可能存在"报道不足"的问题，对于此类事件的发生率很难有精确的估计。上述患者的肝功能均已恢复，没有进行肝移植。然而对于少数患者，药物所致的严重肝功能受损可能发展成急性肝功能衰竭，从而导致死亡或需要接受肝移植。 在患者出现黄疸或其实验室检查结果显示肝功能受损时应停止给予盐酸托莫西汀，并不要重新用药。当患者出现肝功能障碍的最初症状和体症（如：瘙痒，黑尿，黄疸，右上腹压痛或难以解释的"流感样"症状）时应对其进行实验室检查以确定肝酶值（参见"患者须知"）。 过敏事件：在服用盐酸托莫西汀的患者中，偶有报告过敏反应，包括血管神经性水肿、荨麻疹和皮疹。

贮藏

室温保存，可在15至30℃范围内变化。

包装

铝塑泡罩包装，10粒/盒

有效期

24个月

批准文号

国药准字H20133346

生产企业

企业名称：江苏正大丰海制药有限公司 生产地址：江苏省大丰市健康东路103号