司立平25mg/ml(每揿含佐米曲普坦2.5mg)*30喷

药品名称

通用名称:佐米曲普坦鼻喷雾剂
英文名称:ZolmitriptanNasalSpray

成分

本品的主要成份为佐米曲普坦。化学名称：(S)-4-[3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-5-基-甲基]-2-噁唑烷酮。分子式：C16H21N3O2分子量：287.36

性状

本品为鼻喷雾剂，内容物为无色至微黄色的澄清液体，揿压阀门，药液即呈雾状喷出。

适应症

适用于成人伴有或不伴有先兆症状的偏头痛的急性治疗。本品不适用于偏头痛的预防或者偏瘫性、基底动脉性、眼肌麻痹性偏头痛。丛集性头痛的安全有效性没有确立。

规格

25mg/ml;每喷含佐米曲普坦2.5mg

用法用量

佐米曲普坦鼻喷雾剂治疗偏头痛发作的推荐起始剂量为2.5mg，只在一个鼻孔里使用一次性剂量。如果24小时内头痛症状持续或复发，可再次用药，两次用药时间最少间隔2小时，24小时内最大剂量不超过10mg。使用方法：①清洁鼻腔，拧净鼻涕②取下保护帽③首次使用时，应连续按压喷雾器，排净气体，直至均匀喷出后方可④给药时用食指按住鼻孔一侧，将喷嘴插入另一侧鼻孔约1cm，避免接触鼻粘膜，头部稍后仰，快速按压喷雾器将药物喷于鼻内

不良反应

国外文献报道严重心脏不良反应，如部分受试者使用5-HT1受体激动剂而死亡。这样的事件极少发生，且大多数已在心血管的危险因素用药里说明。其他不良事件，如冠状动脉痉挛、短暂性心肌缺血、心绞痛、心肌梗死、室性心肌过速、心室纤维性颤动等(详见禁忌症、警告和注意事项,一般用药)。临床试验药物不良反应对照临床试验的经验(佐米曲普坦片剂)典型5-HT1受体激动剂的不良反应：佐米曲普坦与其他5-HT1激动剂一样，可产生沉重感、紧缩感、压迫感及疼痛等。这些不良反应可发生于任何部位，如胸部、喉部、颈部、下颌部及上肢。极少数病例有心绞痛和心肌梗死的报告。无论有没有高血压病史，受试者中均报道过有血压瞬间增高的病例。极少数血压升高的病例有临床意义。偶有胸痛、肺水肿、冠状动脉痉挛、短暂性脑缺血、心绞痛及蛛网膜下出血的报道(详见警告和注意事项，心血管患者及高血压患者用药)。极少有过敏反应，如荨麻疹、血管性水肿等的报道(详见警告和注意事项，免疫事项)。短期用药安全性：采用安慰剂对照试验，1673名偏头痛患者接受至少单剂量佐米曲普坦。表1列出了5组安慰剂对照临床试验中出现的不良反应。包括在各剂量组(1mg、2.5mg、5mg)中不良反应发生率大于等于1％的，以及比安慰剂组发生率高的不良反应。在实际的临床应用或其它临床试验中，由于给药方式、报告方法和患者依从性的不同，有可能与本试验的不良反应发生率不符。发生不良事件的中心在试验中纳入高标准的偏头痛患者并进行密切的监测。有些不良反应呈剂量相关性，常见的有感觉异常、发沉、胸部、颈部、下颌部和喉咙发紧、头晕、嗜睡，还可能出现昏睡和体虚。表1、5个以偏头痛患者为主(无其他疾病)的安慰剂对照试验中出现的不良事件接受佐米曲普坦治疗的受试者不良事件发生率为≥1％佐米曲普坦耐受性良好，在各剂量组中，大多数不良反应为轻中度和短暂出现的，并且具有自限性。在对照临床试验中，不良反应发生率不受患者性别、体重、年龄、是否同时服用避孕药以及是否有头痛先兆的影响。目前没有充分的数据评价佐米曲普坦的不良反应发生率是否受种族的影响。长期用药安全性：对参加筛选患偏头痛长达一年的患者进行了长期的开放式临床研究，其中8％的患者(2058名患者中的167名)因严重的不良反应中止参与试验。在这项研究中，偏头痛患者每次给予单剂量5mg的佐米曲普坦；或者首次给予5mg，如有必要再给予5mg(5＋5mg)。5mg剂量组和5＋5mg剂量组中最常见不良反应分别是(按递减顺序)：颈部/喉咙感觉异常*(16％,15％)、头面部感觉异常(15％,14％)、体虚(14％,14％)、位置感不明(12％,11％)、肢体感觉异常(11％,11％)、恶心(12％,8％)、头晕(11％,9％)、嗜睡(10％,10％)、胸部感觉异常(7％,7％)、口干(4％,5％)和感觉过敏(5％,4％)。由于此项研究中缺少安慰剂组做对照，因此不能准确判断以上不良反应完全是由佐米曲普坦起的。其他不良反应：以下为罕见报道的临床不良反应的发生率，由于报道中包含的不良反应是在开放的、无对照组的研究中出现的，因此不能准确判定这些不良反应是由佐米曲普坦引起的。此外，不良反应报告的差异性、描述不良反应的医学术语的差异性等，也限制了所提供的定量频率估计的有效性。不良事件的发生率是在使用本品的总人数(n=4027)为基础并且根据报道的事件来进行分类。除前表(表1)列出的一般性的不良反应以及与用药无关的不良反应外，其他所有不良反应均包括在内。应用下面的定义将不良反应进一步分类：少见(1/1,000＜1/100)；罕见(1/10,000＜1/1,000)。非典型性感觉异常：感觉过敏少见。一般性的：过敏反应、寒战、面部水肿、发热、心神不安和对光敏感少见。心血管系统：心律失常、高血压、晕厥少见，心动过缓、期前收缩、体位性低血压、QT间期延长和血栓性静脉炎罕见，无论有无高血压病史，均罕见心动过速、心悸、体循环血压的瞬间升高(详见敬告和注意事项—心血管系统—升高血压)。消化系统：食欲增强、舌头水肿、食管炎、肠胃炎、肝功能异常、口渴感少见，神经性厌食症、便秘、胃炎、咯血、胰腺炎、黑便、溃疡罕见。血液系统：瘀斑少见，紫癜、血小板减少、嗜酸粒细胞增多和白细胞减少罕见。代谢变化：水肿少见，罕见高血糖和碱性磷酸酶增加。骨骼肌系统：背疼、腿痉挛、腱鞘炎少见，关节炎、手足强直和抽搐罕见。神经系统：易激惹、焦虑、抑郁、情绪不稳和失眠少见，静坐不能、记忆缺失、情绪冷漠、共济失调、肌张力障碍、欣快感、幻想症、脑缺血、运动机能亢进、张力减退、张力亢进、易怒、头痛罕见。呼吸系统：支气管炎、支气管痉挛、鼻出血、呃逆、喉炎、打哈欠少见，罕见呼吸暂停和声音改变。皮肤：瘙痒和皮疹少见，荨麻疹和血管性水肿罕见。特殊感觉：眼干、眼痛、听觉过敏、耳痛、嗅觉异常、耳鸣少见，复视和流泪罕见。泌尿生殖系统：血尿、膀胱炎、多尿症、尿频、尿急少见，流产和痛经罕见。对照临床试验经验(佐米曲普坦口崩片)短期用药安全性：通过一项国际的安慰剂对照的双盲试验来评价佐米曲普坦口崩片(2.5mg)治疗成年偏头痛患者的有效性和可耐受性，231名受试者服用至少单剂量的佐米曲普坦口崩片。大部分的不良反应为轻中度，没有患者因严重不良反应而中止试验。不良反应的类型与已知的此类化合物(5-HT1B/1D)的作用一致，与佐米曲普坦普通片的不良反应相似。佐米曲普坦口崩片(2.5mg)组和安慰剂组出现频率最高(＞2％)的不良反应分别是：体虚(3％,1％)、发紧(3％,＜1％)、嗜睡(3％,2％)、头晕(3％,1％)、感觉异常(3％,2％)、感觉过敏(2％,0％)、咽炎(2％,0％)、恶心(2％,1％)。对照临床试验的经验(佐米曲普坦鼻喷雾)短期用药安全性：在1383例病人中使用佐米曲坦喷鼻剂治疗3,398次偏头痛的双盲安慰剂对照试验中，不良事件发生后的退出率低：5毫克(1.3％)，2.5毫克(0％)，1毫克(0.8％)和安慰剂组(0.4％)。由于没有因为不良事件而推出试验的病例。一个病人撤出是由于23天后使用佐米曲普坦发现心电图异常变化。佐米曲普坦喷鼻剂的临床试验中常见的副作用是：味觉障碍，感觉异常，过敏，头晕。表2列出的不良事件发生≥1％的1383例患者服用2.5毫克片剂，服用安慰剂，1毫克、2.5毫克和5毫克鼻喷剂为对照临床试验的剂量组。表2：不良反应事件在一个单一的安慰剂对照研究中，任何佐米曲普坦喷鼻剂治疗组发生率≥1％的不良反应局部不良反应：对照临床研究中使用佐米曲坦喷鼻剂治疗922例患者2311疼痛，约3％，指出局部刺激或疼痛感。任何形式的不良事件，在鼻咽部(其中可能包括系统性影响的曲普坦)是约1％严重，约60％病人可在1小时缓解。临床试验的整体结果一项对51个安慰剂对照和开放性试验的荟萃分析表明，上述不良事件定义为经常发生，实际数据应该更大。17,301例偏头痛患者使用佐米曲普坦片，佐米曲普坦口崩片或喷鼻剂佐米曲普坦。不良事件被按人体系统分类和发生频率进行以下定义：常见的不良事件(频繁)是那些发生在1/10到1/100例，少见(罕见)的不良事件是指发生在1/100到1/1000名例的频率。心脏疾病：非正常性心动过速。神经系统疾病：常见的是头痛。呼吸系统：只在佐米曲普坦喷雾剂使用者中发生鼻出血。血管疾病：短暂的全身血压上升。沉重，胸闷，疼痛或喉咙、颈部、四肢或胸部压迫感，表1和2的观察一致。特殊人群不良反应青少年(12～17岁)表3：列的是一项随机安慰剂-对照研究试验的结果，调查的是696名12-17岁的偏头疼青少年(见警告，特殊人群)上市后不良反应除了在佐米曲普坦临床试验中报道的不良反应之外，以下不良事件均有报道，这些不良事件收集自佐米曲普坦上市后的全球患者。没有充分数据支持他们发生率或因果关系的评估。严重不良事件发生后，监测上市后佐米曲普坦口服片的不良反应。这些事件是极为罕见的，且大多数患者存在患心血管的危险因素。事件报告包括冠状动脉血管痉挛、短暂性心肌缺血、心绞痛和心肌梗死。与其他5-HT1B/1D激动剂一样，有及其罕见的过敏反应或过敏性反应、胃肠道缺血性事件，如缺血性结肠炎、胃肠道急性心肌梗死、脾梗死或坏死症状(如血样腹泻或腹痛)。与其他曲普坦类药物的经验总结相同上市后描述儿童(未满12岁)和青少年(12～17岁)患者用药的研究有限。但是目前发现儿童和青少年的不良反应发生的概率与成年患者相似。报道过的事件，包括冠状动脉痉挛、短暂心肌缺血、心绞痛和心肌梗死(见禁忌症，警告及注意事项)。

禁忌

本品禁用于以下患者：①缺血性脑血管，外周血管病史患者，心脏瓣膜疾病或心律不齐患者(特别是折返性心动过速)，潜在性心血管疾病(如：动脉粥样硬化、先天性心脏病)患者。局部缺血症状包括,各型心绞痛(如:稳定性心绞痛、变异性心绞痛、血管痉挛性心绞痛)、各种类型心肌梗死、无症状性心肌缺血。脑血管症状包括：各型中风和一过性脑缺血(TIA)。次要血管疾病包括,局部缺血性肠疾病或雷诺综合征等；②未经控制或者严重高血压患者；③24小时内使用过其他的5-HT1受体激动剂及含有青角胺成分或麦角类药物治疗偏头痛的患者(如双氢麦角氨、美西麦角)；④偏瘫、基底性、眼肌麻痹性偏头痛患者；⑤正在使用单胺氧化酶(MAO)阻滞剂或者停止使用MAO阻滞剂未超过2周的患者；⑥对本品任何成分过敏者；

注意事项

警告和注意事项本品仅用于已诊断明确的偏头痛患者。心理影响：虽然佐米曲普坦不影响健康志愿者的精神运动性行为，但是临床试验中有受试者出现了镇静作用。建议此类患者用药后避免驾驶操作，或者在确认本品对机械操作的影响已经轻微或无影响时方可应用。心脏血管心肌缺血和/或心肌梗塞和其他严重的心血管疾病的危险性：佐米曲普坦与短暂的胸痛和/或颈部疼痛、轻微的非典型性绞痛感觉有关。继续使用其他5-HT1受体激动剂时，极少情况下，可出现类似冠状动脉痉挛和心肌缺血的征兆。使用本品后出现冠脉和心率失常的情况已有报道。非常罕见的心绞痛事件也有报道。患有冠脉缺血及有冠脉痉挛病史者，不建议使用本品。强烈建议冠状动脉疾病高危患者(CAD，已被列为危险因素，如高血压，高胆固醇血症、吸烟、肥胖、糖尿病，家族CAD病史，有外科手术史或绝经的女性，超过40岁的男性)，只有在心脏血管状态评估提供合格的临床证据，证明病人已经远离冠状动脉和心肌缺血或者其他潜在的严重的心血管疾病时方可用药。通过心血管疾病的诊断来发现心脏血管或者患有冠状动脉痉挛的倾向性是无法确定的。若在心血管评估之前，患者的治疗史或者心电图发现了冠状动脉痉挛或者心肌缺血的先兆，建议不要使用本品。上述评估，不能完全发现患者是否患有心血管疾病，在非常罕见的情况下，严重的心血管疾病如心肌梗死和心肌缺血，在无潜在心血管疾病的患者中也有发生。患者伴有患CAD潜在危险因素的同时，心血管的临床检查无任何问题，建议第一次使用本品时在医师办公室或者医疗设施健全的地方。因为心肌缺血可以在无任何症状时发生，建议存在患病因素的病人在使用本品第一次时进行心电图的监测。第一次使用本品诱发心血管疾病的影响，不包括以后正常使用本品的对心血管的影响。长期间断服用佐米曲普坦的患者，存在或患CAD疾病的危险因素，如存在上述问题，应该在疗程内定期检查心血管。使用本品后如一直存在心绞痛症状，应进行ECG检测，找出缺血性病变。出现上述情况一般是由于患者有未被发现的冠状动脉疾病，但未引起注意才会发生。本品与其他5HT1B/1D激动剂一样，使用后心前区可出现非典型性异常感觉。如果出现胸痛或缺血性心脏病症状，未经医师允许不得继续使用本品。服用本品后出现胸部、颈部、喉咙和下颌部不适(包括疼痛、压力感，沉重感、紧张)已有报道。因为5-HT1激动剂可以引起冠状动脉痉挛，服用本品患者出现心绞痛的体征或症状后，在进行剂量调整时应该进行CAD和心绞痛因素的评估，重新开始服用本品或者相似症状重复出现时，应该进行心电图检测。同样，患者存在其他相关症状时(如月经减少、雷诺综合征)应进行动脉粥样硬化或血管痉挛的倾向性检测。本5-HT1激动剂相关的心脏事件和死亡事件如其他曲普坦类，佐米曲普坦可能会引起冠状动脉痉挛。严重不良反应心脏事件，如急性心肌梗死、危及生命的心率不齐，在服用其他与5-HT1激动剂数小时内死亡的事件已有发生。使用5-羟色胺激动剂治疗的患者发生上述情况的概率极低。佐米曲普坦鼻喷雾剂不能用于患有Wolff-Parkinson-White综合征或者伴有心脏旁路传导的心律失常患者。上市前佐米曲普坦数据2500多名偏头痛患者参加了佐米曲普坦上市前传统片剂临床试验，无1例死亡或严重心脏事件报道。佐米曲普坦喷鼻剂在上市前1300多名患者参加的临床试验中，无死亡或严重心脏事件的报告。上市后调查/售后数据：曾报道服用本品后出现严重心血管事件。由于售后监督存在不可控性，这并不能说明这些事件是由本品引起的，也不能因个别案例做出必然存在的因果关系的结论。5-HT1激动剂引起的脑血管事件和死亡偏头痛病人存在出现脑血管事件的危险。服用5-HT1激动剂的病人曾报道出现脑出血，蛛网膜下腔出血，中风等其他脑血管事件，有的甚至死亡。多数事件中，病人将身体出现的非偏头痛症状误认为是偏头痛而误服激动剂导致脑血管事件成为主要原因。对于之前未确诊患有偏头痛和不具有典型偏头痛症状的病人，建议服用本品治疗偏头痛前请排除其他可能存在的神经系统疾病。若病人首次服用本品后症状并未改善，建议复审诊断后再继续给药。应注意，服用本品后偏头痛病人出现某些脑血管事件(例如中风，出血，TIA等)的风险会升高。本品与其他5-HT1激动剂联用的特殊心血管药理学对疑似冠状动脉疾病的受试者(n=10)皮下注射1.5mg5-HT1激动剂，行血管造影术可观察到受试者主动脉压上升8％，肺动脉压上升18％，外周血管阻力上升8％。此外，四名受试者出现轻微胸痛和压迫感，三名受试者血压明显升高，其中两人也出现胸痛和不适。血管造影诊断显示9名受试者冠状动脉正常，1人患有轻微冠状动脉疾病。在此药物的另一试验中，无心血管疾病的偏头痛病人皮下注射1.5mg本品，行正电子发射层描技术评价其心肌灌注。结果表明，冠状动脉血管扩张储备减少(～10％)，冠脉阻力增加(～20％)，充血心肌血流量减少(～10％)。这些结果与此5-HT1受体激动剂推荐口服剂量间的相关性尚不清楚。佐米格也进行了类似试验。由于5-HT1受体激动剂存在相同的药动学行为，因此，出现上述性质的心血管反应可认为是此类药物作用中的一种。其他血管痉挛的相关事件：5-HT1受体激动剂可引起除冠状动脉痉挛外的血管痉挛。曾报道服用5-HT1后出现外周血管出血(参见不良反应部分)。鲜有报道出现脾梗死及胃肠道局部缺血(包括缺血性结肠炎，伴有血性腹泻或腹痛的胃肠道梗死或坏死)。血压升高：罕见病人(伴或不伴有高血压病)服用其他5-HT1受体激动剂后血压显著升高甚至高血压危象。极少数血压升高与显著地临床活动有关。个别病人还出现胸痛、肺水肿、冠状动脉痉挛、暂时性脑缺血、咽峡炎及蛛网膜下腔出血。正常志愿者服用5mg本品片剂后，收缩压和舒张压可分别升高1和5mmHg。仅对头痛试验中小部分单中心住院病人研究组进行生命体征测量，未见其对血压有作用。在中重度的肝脏疾病患者研究中，27名病人服用10mg佐米格后，7例病人收缩压或舒张压升高20到80mmHg。罕见病人(伴或不伴有高血压病)服用5-HT1受体激动剂后体循环血压显著升高甚至出现高血压危象。重度高血压患者及血压不可控者禁用佐米格(参见禁忌症)。肝脏：中重度肝功能不全病人须知，服用本品剂量不能超过2.5mg(参见作用及临床药理学部分和用法用量部分)。免疫：服用诸如佐米格的5-HT1受体激动剂后，罕见病人发生过敏症(过敏性反应/类过敏性反应)。这些反应存在生命危险甚至致命。通常，药物过敏性反应常见于有多变应原敏感病史的病人。由于存在交叉反应的过敏反应，建议有对此化学结构类似的5-HT1受体激动剂过敏史的病人禁用。神经系统：对于之前未确诊患有偏头痛和不具有典型偏头痛症状的病人，建议服用本品治疗偏头痛前请排除其他可能存在的神经学疾病。曾报道有病人服用5-HT1受体激动剂治疗剧烈头痛后继发引起进行性的神经损害。对于刚确诊或不具有典型症状的病人，若给予首剂量后不起效建议进行诊断复审。发作:因本品可降低惊厥域，医师应对伴有癫痫病史和结构性脑损伤的病人在服用本品后进行密切关注。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂/5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂和血清素症候群：有报道称选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs/5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRIs和曲坦类联用可出现危及生命的血清素症候群。临床治疗若需联用佐米格和SSRIs(如氟西汀，帕罗西汀，舍曲林)或SNRIs(如文拉法辛)，应密切观察病人情况，特别是治疗伊始和增加给药剂量时。血清素症候群表现为精神状态的改变(如，情绪激动，出现幻觉，昏迷)及自主体征的不稳定性(心动过速，血压不稳，过热)，神经肌肉的畸变(如反射亢进，肢体不协调等)和/或为肠道症状(恶心，呕吐，腹泻)。与黑色素组织的结合：使用可色素沉着的小鼠口服摄入10mg/kg放射素标记的佐米曲普坦，在7天后发现小鼠眼中有放射性物质，可检测到的时间最短为4小时，并且4小时后即可达到最大沉着量的75％。此研究显示佐米曲普坦的代谢过程可能与眼睛中的黑色素结合。由于在黑色素丰富的组织的积累作用，可能随着时间的推移，长期使用佐米可能会引起组织毒性的概率增加。但是，任何研究都没有显示佐米曲普坦对视网膜的有影响。临床试验中没有进行系统性的眼部功能的监测，并且没有明确建议需要进行眼部的监测，因此，医师应该考虑长期使用佐米对眼部功能的影响。

孕妇及哺乳期妇女用药

孕妇妊娠妇女使用佐米曲普坦的安全性尚未确立，只有在慎重考虑其风险/利益后方可使用。哺乳期妇女佐米曲普坦或其代谢产物能否经乳汁分泌尚不确定。很多药物能够经乳汁分泌，故哺乳期妇女使用佐米曲普坦应慎重。泌乳期小鼠用药后1小时，乳汁中的佐米曲普坦水平与血浆佐米曲普坦水平相同，用药后4小时是血浆佐米曲普坦水平的4倍。

儿童用药

尚无资料证明本品对12岁以下儿童用药的影响。故不建议12岁以下儿童使用本品。12～17岁青少年和成年人用药后前体化合物的全身暴露量相同，但是活性代谢产物的暴露量青少年高于成年人。目前尚无青少年使用佐米曲普坦的安全性和有效性资料。故不建议青少年使用本品。

老年用药

尚未确立超过65岁老年人使用佐米曲普坦的安全性和有效性，老年人用药的不良反应风险可能会更高，如肝功能减退、CAD、高血压等。故不建议超过65岁的老年人使用本品。

药物相互作用

含麦角碱类药物：此类药物可引起血管痉挛反应。使用含麦角或麦角型药物(如二氢麦角胺，麦角新碱和佐米曲坦)24小时内禁忌使用同类药物。其他5-羟色胺激动剂：未对偏头痛患者使用佐米曲坦与其他5-羟色胺受体激动剂的相互作用进行评估。理论上同时使用5-羟色胺激动剂会增加发生冠状动脉痉挛的风险，使用这些药物24小时内禁忌使用其他同类药物。单胺氧化酶抑制剂：(MAO)在有限的受试者中，每天两次给予单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺(150mg)，佐米曲普坦的Cmax和AUC大约增加了26％，N-去甲基代谢产物的Cmax和AUC增加了3倍。给予选择性的单胺氧化酶抑制剂司立吉林，每天10mg使用一周，对佐米曲普坦的药代动力学参数及其N-去甲基代谢物没有影响。司立吉林的特异性随着剂量的增加而减少并且具有个体差异性。因此，使用佐米曲普坦的患者禁忌同时使用单胺氧化酶抑制剂。西咪替丁和其他细胞色素P450(CYP)抑制剂:西咪替丁给药后，佐米曲普坦的t1/2和AUC及其活性代谢产物几乎都加倍。服用西咪替丁的患者在24h内使用佐米曲普坦的量不能超过5mg。本品与CYP特异性抑制剂相互作用后可产生代谢影响。因此，在使用氟伏沙明和喹诺酮类抗生素(如环丙沙星)时，建议减少剂量。服用利福平后，对佐米曲普坦的药动学和其活性代谢产物没有影响。口服避孕药：根据药代动力学回顾性分析结果，服用避孕药女性患者佐米曲普坦血药浓度高于未服用者，Cmax和AUC分别高出30％和50％。Tmax也随之延长30min。未研究佐米曲普坦对服用避孕药后的药代动力学影响。普萘洛尔:普萘洛尔160mg/天服用一周，佐米曲普坦的Cmax和AUC提高1.5倍。N-去甲基代谢物的Cmax和AUC相应减少30％和15％。佐米曲普坦未对服用普萘洛尔的患者血压和心率产生影响。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)/5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)：与5-羟色胺再摄取抑制剂/5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂合并使用，会导致威胁生命的血清素综合症。连续使用氟西汀(20mg/天)，佐米曲普坦对血压的药动学无影响。佐米曲普坦对氟西汀的代谢影响未进行评价。醋氨酚：同时给予10mg佐米曲普坦和1g醋氨酚，对佐米曲普坦药动学无显著影响。佐米曲普坦将醋氨酚的AUC和Cmax降低11％和31％，Tmax延迟1h。甲氧氯普胺：甲氧氯普胺(单次剂量10mg)对佐米曲普坦药动学及代谢不产生影响。赛洛唑啉：一项佐米曲普坦鼻腔喷雾的体内药物相互作用研究证明，1喷(100μL)含有缓解充血剂赛洛唑啉0.1％w/v，给药后30min，再次鼻腔给予5mg的佐米曲普坦，未影响佐米曲普坦的药动学性质。

药物过量

尚无佐米曲普坦鼻喷雾剂过量使用的研究。健康志愿者单次口服50mg后通常可产生镇静作用。佐米曲普坦鼻腔给药后的消除半衰期是2.5～3小时。因此，佐米曲普坦鼻喷雾剂过量给药后，应持续监测15小时以上或直至症状/体征消失。佐米曲普坦没有特异性解毒药，在严重中毒情况下，建议采取重症监护措施，包括建立和保持患者呼吸道畅通，保证足够的氧气摄入及通气，对心血管系统进行监测和支持。尚不确定血液透析或腹膜透析是否对佐米曲普坦的血药浓度有影响。

药理毒理

药理作用佐米曲普坦是一种选择性5-羟色胺(5-HT1B/1D)受体激动剂。对人类重组体5-HT1B/1D受体高度亲和，对5-HT1A受体中度亲和，对5-HT2、5-HT3、5-HT4、α1、α2或β1肾上腺素受体；H1、H2、组胺受体；毒蕈碱受体；多巴胺1或多巴胺2受体没有明显的亲和力。佐米曲普坦的N-去甲基代谢产物对5-HT1B/1D受体高度亲和，而对5-HT1A受体中度亲和，其通过兴奋三叉神经系统的感觉神经和动静脉吻合支，引起颅内血管收缩并抑制前列腺素神经肽释放舒血管肠肽(VIP)、P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)，治疗偏头疼。毒理研究遗传毒性佐米曲普坦Ames试验(细菌回复突变试验)，选取5种沙门氏菌中的2种菌种，进行代谢激活。通过体外哺乳细胞基因分析未发现致突变性。鼻喷剂型未进一步进行Ames试验。在上述条件下进行试管内淋巴细胞分析后显示存在致突变性。鼻喷剂作用于大鼠骨髓细胞核的研究显示存在致突变性。鼻喷剂作用于小鼠骨髓细胞核的分析研究显示，有散在的红细胞核发生突变，但是此结果的意义不明确。通过DNA图谱分析认为佐米曲普坦不存在遗传毒性。生殖毒性胚胎器官发育阶段的小鼠母体经口给予佐米曲普坦1200mg/kg/day(相当超过于人体最大推荐剂量[MRHD]10mg的3000～5000倍)时，胚胎器官发育阶段早期吸收量极少，未造成胎儿畸形。小鼠给药剂量为400mg/kg/day给药(MRHD10mg的1100倍)时，未对胎儿造成影响。胚胎器官发育阶段的家兔母体经口给予佐米曲普坦30mg/kg/day(MRHD10mg的30～40倍)时，未对胎儿造成影响。对雄性和雌性小鼠进行生殖毒性研究，在毒性剂量水平给药，未对生育能力和繁殖能力产生影响。致癌性大鼠经口给予佐米曲普坦400mg/kg/day(MRHD10mg的800倍)，无致癌性。雄性小鼠经口给予佐米曲普坦400mg/kg/day(MRHD10mg的3000倍)时，可能会导致甲状腺滤泡增生和良性腺癌。研究显示高剂量的佐米曲普坦可以增加甲状腺素的清除率，长期刺激甲状腺兴奋可导致增生。100mg/kg/day(MRHD10mg的800倍)研究显示对良性肿瘤的分布无影响。

药代动力学

国外文献报道吸收采用光子发射断层显像(PET)技术，使用11C-佐米曲普坦，可检测到佐米曲普坦鼻喷雾剂通过鼻咽部快速吸收。5分钟后可在血浆中检测到，一般3小时达到血药峰浓度(给药10～15分钟约为40％Cmax)。血药浓度持续4～6小时。单次剂量(1天)或多次剂量(4天)给药，达峰时间相似。给药15分钟后，可在血浆中检测到N-去甲基代谢产物，Cmax一般在给药3小时后达到。使用间隔给药方法研究，2.5mg、5mg或10mg多次剂量给药后佐米曲普坦动力学参数呈线性，多次剂量给药后可观察到佐米曲普坦和N-去甲基代谢产物血药浓度的增加，与从单剂量给药的数据中预测多次剂量给药相符。单次或多次剂量给药后，佐米曲普坦和活性代谢产物的药代动力学呈剂量正比关系。对于2.5mg和5mg的鼻喷剂，佐米曲普坦及其活性代谢产物的Cmax和AUC随剂量增加呈正比例增加。佐米曲普坦及其活性代谢产物的药代动力学消除相似。佐米曲普坦鼻喷雾剂平均绝对生物利用度约为41％，与片剂相似；和口服片剂相比，鼻喷剂平均相对生物利用度约为102％。食物对佐米曲普坦生物利用度无明显影响。分布浓度范围10～1000ng/mL内，佐米曲普坦的血浆蛋白结合率是25％，佐米曲普坦鼻喷雾剂的平均表观分布容积是8.3±3.6L/kg。代谢经口和经鼻给药，佐米曲普坦及其三个主要代谢产物的血浆浓度和药代动力学相似。在体内可代谢为活性物质N-去甲基代谢物和无活性的吲哚乙酸、N-氧化物。排泄鼻腔喷雾给药后，佐米曲普坦及其活性代谢产物的平均消除半衰期约是3小时，和口服片剂的半衰期相似。单次剂量(1天)或多次剂量(4天)鼻腔给药后，佐米曲普坦及其活性代谢产物的半衰期相似。总的血浆清除率为25.9mL/min/kg，其中1/6由肾脏清除，肾脏清除率大于肾小球滤过率，提示存在肾小管的分泌。本品及其代谢产物主要经肝脏(代谢)和肾脏消除，主要从尿液和粪便中排泄。特殊人群青少年(12～17岁)：佐米曲普坦单次给药5mg全身暴露前体化合物的药代动力学研究表明，青少年和成年无明显差异。但是，青少年的活性代谢产物的血药浓度水平明显高于成年人(40～50％)。老年人(＞65岁)：健康老年(65～76岁)非偏头疼-偏头痛患者的佐米曲普坦药代动力学和年轻(18～39岁)非偏头疼-偏头痛患者相似。性别：女性的佐米曲普坦平均血药浓度是男性的1.5倍。种族：种族对于佐米曲普坦药代动力学的影响尚未系统评估。日本人和白种人之间的药代动力学数据回顾性分析无显著性差异。肝功能不全患者：一项用于评估肝功能不全患者佐米曲普坦的研究表明，和健康志愿者相比，中度肝功能不全患者的AUC和Cmax分别增加94％和50％，重度肝功能不全患者分别增加226％和47％。对于N-去甲基代谢物，中度肝功能不全患者的AUC和Cmax分别减少33％和44％，重度肝功能不全患者的分别减少82％和90％。肝脏疾病对于佐米曲普坦鼻喷雾剂药物代谢动力学的影响尚未评估。鉴于佐米曲普坦片剂和鼻喷雾剂相似的暴露，故应有相似的剂量调整，通常肝功能不全患者应谨慎用药，使用剂量小于2.5mg。佐米曲普坦用于中度至重度肝疾病患者时应慎重给药。肾功能不全患者：严重肾功能不全患者(25mL/min≥ClCr≥5mL/min)口服给药后，与正常人(ClCr≥70mL/min)相比，清除率减少25％。中度肾功能不全患者(50mL/min≥ClCr≥16mL/min)无明显差异。尚未评估肾功能不全对于佐米曲普坦鼻喷雾剂药物代谢动力学的影响。高血压患者：正常血压和中到重度高血压患者相比，佐米曲普坦的药代动力学无明显差异。

贮藏

遮光密闭，25℃以下保存。不得冷冻。

包装

玻璃瓶包装，每盒1瓶，每瓶30喷；每盒1瓶，每瓶10喷。

执行标准

YBH03492013和药品补充申请批准通知书（编号：2020B04257）

有效期

24个月

批准文号

国药准字H20130103

生产企业

山东京卫制药有限公司