希维奥20mg*12片

药品名称

通用名称:塞利尼索片 商品名称:希维奥中(XPOVIO％)
英文名称:SelinexorTablets
汉语拼音:SailinisuoPian

成份

本品主要成份为塞利尼索。

性状

本品为蓝色双凸圆形薄膜衣片，一面刻有“K20”字样，另一面无刻字。

适应症

本品与地塞米松联用，适用于既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂:一种 免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

用法用量

须在具有多发性骨髓瘤治疗丰富经验的医师监督下开始治疗迸进行监测。 推荐剂量 本品推荐剂量为每次80mg，每周第1和第3天口服。 地塞米松的推荐剂量为20mg,每周第1和第3天与本品一起口服。 持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 本品应在每个服药日大致相同时间服用，片剂应整片用水送服。不应破坏、咀嚼、 压碎或切分片剂。可以餐后或空腹服用。 如果患者漏服或错过规定服药时间，应在下一个常规服药时间服用下一次剂量。 如果患者服药后发生呕吐，无需补服，应在下一个常规服药时间服用下一次剂量。 使用注意事项 在首次服药前和治疗期间，根据临床指征，监测患者的全血细胞计数、标准血清生 化、体重、营养状况和液体容量状况。在治疗期前3个月适当增加监测频率(见[注意 事项])。根据不良反应，评估本品剂量调整的必要性。 建议患者在治疗期间维持摄取充分的液体和热量。存在脱水风险的患者可考虑静脉 补液治疗(见[注意事项])。 在首次服用本品前和治疗期间，给予5-HT3受体拮抗剂和/或其他止吐药物(见[注 意事项])。 特殊人群 肾功能损伤 轻度、中度或重度肾功能损伤患者无需调整本品剂量。 尚无本品在终末期肾病或血液透析患者的研究数据。 肝功能损伤 轻度肝功能损伤患者无需调整本品剂量。 尚无本品在中度或重度肝功能损伤患者的研究数据。 老年人 老年患者无需调整本品剂量(见老年用药])。 儿童 尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。

不良反应

安全性特征概述 已经在214例多发性骨髓瘤患者(包括83例五药难治疾病患者)中评估了本品联合 地塞米松的安全性。最常见的不良反应(≥30％)为恶心(75％)、血小板减少症(75％)、 疲乏(66％)、贫血(60％)、食欲下降(56％)、体重下降(49％)、腹泻(47％)、 呕吐(43％)、低钠血症(40％)、中性粒细胞减少症(36％)和白细胞减少症(30％)。 最常报告的严重不良反应(≥3％)为感染性肺炎(7.5％)、脓毒症(6.1％)、血 小板减少症(4.7％)、急性肾损伤(3.7％)和贫血(3.3％)。 临床试验经验 由于临床研究是在不同条件下开展的，某种药物临床研究中观察到的不良反应发生 率不能与在另一种药物临床研究中观察到的不良反应发生率直接比较，且可能无法反映 临床实践中观察到的发生率。 特定不良事件描述 感染 感染是最常见的非血液系统毒性;53％的患者发生感染，其中22％为3级或4级。最 常报告的感染是上呼吸道感染和感染性肺炎(分别有15％和13％的患者)。25％的患者 发生严重感染，仅3％的患者发生致命性感染。感染导致7％的患者终止给药，19％的患 者暂停给药，1％的患者降低剂量。 血小板减少症 75％的患者发生血小板减少症，5％的患者发生严重血小板减少症。65％的患者发生 3级或4级的血小板减少症，这些患者中5％报告并发严重和/或3级及以上的出血事件(并 发被定义为+5天)。 血小板减少症导致3％的患者终止给药,22％的患者暂停给药,32％的患者降低剂量。 可以通过剂量调整、支持性治疗和血小板输注控制血小板减少症。应监测患者的出 血症状和体征，并及时进行评价(见[用法用量])。 中性粒细胞减少症 36％的患者发生中性粒细胞减少症，其中25％为3级或4级。1％的患者发生严重中性 粒细胞减少症。无患者因中性粒细胞减少症而终止治疗，中性粒细胞减少症导致2％的 患者中断治疗，6％的患者减少剂量。 3％的患者发生发热性中性粒细胞减少症，均为3级或4级。据报告，2％的患者发生 严重的发热性中性粒细胞减少症，分别有不到1％的患者终止治疗、中断治疗或减少剂 量。发生3级及以上中性粒细胞减少症的53例患者中，6例(11％)患者报告并发严重和 /或3级及以上感染(并发被定义为XxX5天)。最常报告的3级及以上并发感染包括尿路感 染(3例患者)和脓毒症(2例患者)。 贫血 61％的患者出现贫血，其中44％为3级或4级。3％的患者发生严重贫血。贫血导致少 于1％的患者终止治疗，4％的患者暂停用药，1％的患者减少剂量。 可以根据医学指南,通过调整剂量和输血和/或促红细胞生成素给药来控制贫血6关 于剂量调整原则，见[用法用量]。

注意事项

血液学毒性 血小板减少症 本品可引起危及生命的血小板减少症，可能导致出血。血小板减少症是导致剂量调 整的主要原因(见[不良反应])。 接受本品治疗的患者常见报告血小板减少事件(d血小板减少症和u血小板计数下降), 有时是重度的(3/4级)。3/4级血小板减少症有时会导致具有临床意义的出血，在极少 数情况下可能会导致潜在致命性出血。 血小板减少症可以通过暂停用药、剂量调整、血小板输注和/或根据临床指征的其他 疗法来控制。监测患者的出血症状和体征并及时进行评价。关于剂量调整原则，见[用 法用量]。 体重下降/厌食 接受本品治疗的患者常见报告体重下降和厌食事件,少数情况下发生重度(3级)。 应在治疗前、治疗期间以及有临床指征时检查患者的体重、营养状态和食量。在治疗的 前2个月内应增加监测频率。新发或加重的食欲下降和体重下降的患者叮能需要进行剂 量调整、食欲刺激和营养咨询。关于剂量调整原则，见[用法用量]。 严重感染 本品可引起严重和致命性感染。多数感染与3级或3级以上中性粒细胞减少症无关 (见[不良反应])。 本品治疗后报告的非典型性感染包括但不限于真菌性肺炎和疱疹病毒感染。 治疗期间监测感染的体征和症状，及时评估和治疗。 意识模糊状态和头晕 本品可引起危及生命的神经系统毒性。 本品可引起意识模糊状态和头晕。应指导患者避免头晕或意识模糊状态可能引发问 题的场合，并指示患者在未得到充分医学建议的情况下，不可服用可能导致头晕或意识 模糊状态的其他药物。应建议患者在症状级解前不要驾驶或操作重型机械。 低钠血症 本品可引起重度或危及生命的低钠血症(见[不良反应])。 应在治疗前、治疗期间以及有临床指征时监测患者的血钠水平。在治疗的前2个月 内应增加监测频率。在并发高血糖症(血清葡萄糖>150mg/dL)和高血清M蛋白水平时， 校正血钠水平。应根据医学指南对低钠血症进行治疗(静脉注射氯化钠溶液和或盐片)， 包括饮食检查。 患者可能需要暂停给药和/或调整剂量。关于剂最调整原则，见[用法用量]。 白内障 部分患者在接受本品治疗期间发生了新发白内障或白内障恶化。白内障的治疗通常 需手术摘除白内障。 对驾驶和操纵机械能力的影响 本品可能会对驾驶和操纵机械的能力产生重大影响。本品可引起疲乏、意识模糊状 态和头晕。应指示患者避免任何头晕或意识模糊状态可能造成安全隐患的场合，并指示 患者在未得到充分医学建议的情况下，不要服用可能导致头晕或意识模糊状态的其他药 物。应建议患者在山现任何以上症状时避免驾驶或操作机械。 对QTc间期的影响 在既往接受多种治疗的血液肿瘤患者中，评价了本品每周两次且每次最高达175mg (获批推荐剂量的2.2倍)的多次给药对QTc间期的影响。在治疗剂量水平下，本品对 QTc间期无明显影响(不超过20ms)。.

孕妇及哺乳期妇女用药

避孕 应建议有生育能力的女性在使用本品治疗期间以及末次服药后至少1周内避免怀孕 或性生活。建议有生育能力的女性在开始使用本品治疗前进行妊娠检测。 应建议有生育能力的女性和有生育能力的男性患者在使用本品治疗期间以及末次 服药后至少1周内，使用有效的避孕措施或避免性生活，以避免怀孕。 孕妇 首次使用本品进行治疗前，须确认育龄女性的妊娠状态。 目前尚无孕妇使用本品的数据。在动物中进行的研究显示本品会对胎儿造成伤害 (见[药理毒理])。不建议孕妇以及未采取避孕措施的育龄女性使用本品 如果患者在本品服药期间怀孕，应立即停用本品，并告知患者该药晶对胎儿的潜在 危害。 生育力 基于动物研究结果，本品可能会损害育龄男性和女性的生育力(见[药理毒理)。 哺乳期妇女 尚不明确本品或其代谢产物是否通过人的乳汁分泌。无法排除对母乳喂养婴儿的风 险。在使用本品治疗期间以及末次服药后1周内应停止哺乳。

儿童用药

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。

老年用药

在接受本品治疗的多发性骨髓瘤患者中,47％为65岁及以上,11％为75岁及以上。 ≥75岁的患者与<.75岁患者相比，年长患者因不良反应导致治疗终止的发生率更高(52％ vs25％)、严重不良反应的发生率更高(74％vs59％)、致命不良反应的发生率更高(22％ vs8％)。

药物相互作用

临床研究 对乙酰氨基酚:与对乙酰氨基酚(日剂量最高1000mg)联用时，未观察到本品药 代动力学存在有临床意义的差异。 体外研究 CYP酶:塞利尼索不会抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或 CYP3A4/5.塞利尼索不是CYP3A4、CYP1A2或CYP2B6的诱导剂。

药物过量

一般来说，用药过量与标准给药报告的不良反应相似，通常在1周内可逆。 症状 潜在的急性症状包括恶心、呕吐、腹泻、脱水和意识模糊。潜在的其他不良反应还 包括血钠水平降低、肝酶升高和血细胞计数下降。应对患者进行密切监测，并酌情提供 支持性治疗。迄今为止，没有因用药过量而死亡的报告。 管理 如果用药过量，应监测患者的任何不良反应，并立即提供适当的对症治疗。

临床试验

在STORM研究(KCP-330-012;NCT02336815)中评价了本品联合地塞米松的疗效。 STORM是一项在复发/难治多发性骨髓瘤患者中开展的多中心、单臂、开放性研究。 STORM的第2部分纳入了122例既往接受过3种或以上抗骨髓瘤治疗方案，包括烷化剂、 糖皮质激素、硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺和抗CD38单克隆抗体;已确 认为对糖皮质激素、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单克隆抗体难治和术线治 疗方案难治的复发或难治性患者。

药理毒理

药理作用 塞利尼索通过阻滞核输出蛋白1(XPO1)，可逆性抑制肿瘤抑制蛋白(TSPs)、 生长调节蛋白和致癌蛋白mRNA的核输出。塞利尼索对XPO1的抑制作用导致TSPs在 细胞核内积聚，c-myc、细胞周期蛋白D1(cyclinD1)等癌蛋白减少，细胞周期阻滞和 癌细胞凋亡。塞利尼索对多发性骨髓瘤细胞可见体外促凋亡活性，并在多发性骨髓瘤和 弥漫性大B细胞淋巴瘤的小鼠异种移植模型中可见抗肿瘤活性。塞利尼索联合地塞米松 或硼替佐米在体外对多发性骨髓瘤具有协同的细胞毒作用，并增强了对包括蛋白酶体抑 制剂耐药在内的小鼠多发性骨髓瘤移植瘤体内模型的抗肿瘤活性。 毒理研究. 遗传毒性 塞利尼索在体外细菌回复突变(Ames)试验中显示无致突变性;在人淋巴细胞体 外细胞遗传学试验和大鼠体内微核试验中均未导致染色体断裂。 生殖毒性 塞利尼索尚未开展生育力毒性试验。大鼠和猴连续13周经口给予塞利尼索重复给 药毒性试验中，在≥1mg/kg剂量水平下，观察到大鼠附睾和睾丸中的精子、精子细胞 和生精细胞减少;在≥2mg/kg剂量水平下，观察到大鼠卵巢卵泡减少;在≥1.5mg/kg 剂量水平下，观察到猴舉丸出现单细胞坏死。这些剂量的系统暴露量分别约为人推荐剂 量80mg下暴露量(AUC)的0.11、0.28和0.53倍。 胚胎-胎儿发育试验中，妊娠大鼠于器官发生期间每天经口给予塞利尼索0、0.25、 0.75或2mg/kg,可引起不完整骨化或延迟骨化、骨骼变异。与对照组相比，0.75mg/kg 组(约为推荐剂量下人体曲线下面积[AUC]的0.08倍)可见胎儿体重下降，2mg/kg剂 量下可见畸形，包括小眼症、胎儿水肿、肾异位和永存动脉干。 致癌性 塞利尼索尚未开展致癌性试验。

药代动力学

本品在3mg/m2~>85mg/m2的剂量范围内(基于休表面积1.7m2，是推荐剂量的0.05 至1.44倍)Cmx和AUCI随剂量成比例增加。稳态时，未观察到有临床意义的蓄积。表8 列出了恶性血液肿瘤患者接受本品单次给药后的Cmax和AUCo-INP。 吸收 本品口服给药后4小时内达到Cmax， 同时给予的高脂餐(800~1,000卡路里,饮食中来自脂肪的总卡路里含量约为50％)， 对于塞利尼索药代动力学的影响不具有临床意义。 分布 癌症患者中塞利尼索的表观分布容积为133L,蛋白结合率为95％。 消除 本品单次给药后，平均半衰期为6~8小时。癌症患者中塞利尼索的表观总清除率为 18.6L/h。 代谢 塞利尼索通过CYP3A4、多种UDP-葡糖苷酸转移酶(UGTs)和谷胱甘肽S_转移酶 (GSTs)代谢。 特殊人群 根据年龄(18~94岁)、性别、体重(36~168kg)、种族、轻度至重度肾功能损 害(基于CockcroftGault公式估算，CLCR:15~89mL/min)和疾病类型(血液学非弥漫 性大B细胞淋巴瘤，实体瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤)，未观察到塞利尼索的药代动力 学存在有临床意义的差异。尚不清楚终末期肾病(CLcR<15mL/min)或血液透析对塞 利尼索的药代动力学的影响。轻度肝损害对塞利尼索药代动力学的影响不具有临床意义。 尚不清楚中重度肝损害对塞利尼索药代动力学的影响。

贮藏

不超过30°C保存。

包装

聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箱包装:12片/ 盒;16片/盒;20片/盒;32片/盒。

有效期

48个月。

执行标准

进口药品注册标准:JX20210104

批准文号

国药准字HJ20210083 附条件批准上市

药品上市许可持有人

公司名称:KaryopharmTherapeuticsInc. 公司地址:85WellsAvenue,Suite210,Newton,MA02459UnitedStatesofAmerica(美国)

生产企业

企业名称:CatalentCTS,LLC. 生产地址:10245HickmanMillsDrive,KansasCity,MO64137UnitedStatesofAmerica (美国)

包装厂

企业名称:CartonService,Incorporated 包装厂地址:341JDYarnellIndustrialParkway,Clinton,TN37716UnitedStatesofAmerica (美国)

境内联系机构

名称:德琪(浙江)医药科技有限公司 联系电话:4008217000 网址:htps://www.antengene.cn