开浦兰0.5g*30片（薄膜包衣）

药品名称

通用名称：左乙拉西坦片
英文名称:LevetiracetamTablets 商品名称：开浦兰
汉语拼音：ZuoyilaxitanPian

成分

本品的活性成份为左乙拉西坦，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺 化学结构式： 分子式：C8H14N2O2 分子量：170.21

性状

本品为蓝色（0.25g）或黄色（0.5g）或白色（1.0g）椭圆形薄膜包衣片，片剂的单面有刻痕，除去包衣后均显白色。

适应症

用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作（伴或不伴继发性全面性发作）的治疗。 用于成人及16岁以上青少您癫痫患者全面性强直阵挛发作的加用治疗。

规格

0.5g

用法用量

(1)给药途径：口服。需以适量的水吞服，服用不受进食影响。 (2)给药方法和剂量 成人（≥18岁）和青少年（12岁~17岁）体重≥50kg 起始治疗剂量为每次500mg，每日2次。根据临床效果及耐受性，每日剂量可增加至每次1500mg，每日两次。剂量的变化应每2-4周增加或减少500mg，每日2次。 老年人(≥65岁) 根据肾功能状况，调整剂量(详见下文有关肾功能受损病人描述)。 4~11岁的儿童和青少年（12-17岁）体重≤50kg 起始治疗剂量是10mg/kg，每日两次。根据临床效果及耐受性，剂量可以增加至30mg/kg，每日两次。剂量变化应以每两周增加或减少10mg/kg，每日2次。应尽量使用最低有效剂量。儿童和青少年体重≥50kg，剂量和成人一致。 医生根据患者体重、年龄和所需剂量，可推荐患者使用相应合适的剂型和规格。 青少年和儿童推荐剂量 体重 起始剂量：10mg/kg， 每日两次 最大剂量：30mg/kg， 每日两次 15kg 每次150mg，每日两次 每次450mg，每日两次 20kg 每次200mg，每日两次 每次600mg，每日两次 25kg 每次250mg，每日两次 每次750mg，每日两次 50kg起 每次500mg，每日两次 每次1500mg，每日两次 *25kg以下的儿童，为精确调整剂量，起始治疗应使用口服溶液。 婴儿和小于4岁的儿童患者 目前尚无相关的充足的资料。 肾功能受损的病人 成人肾功能受损病人，根据肾功能状况，按表中不同肌苷清除率(CLcr)ml/min(测出血清肌苷值按下述计算方法)调整日剂量。 CLcr根据人体体表面积BSA进行调整： CLcr（ml/min/1.73m2）=CLcr(ml/min)/患者BSA（m2）×1.73 肾功能受损病人的剂量 病人组 肌苷清除率 (ml/min/1.73m2) 剂量和服用次数 正常病人 ＞80 每次500-1500mg，每日两次 轻度异常 50～79 每次500-1000mg，每日两次 中度异常 30～49 每次250-750mg，每日两次 严重异常 ＜30 每次250-500mg，每日两次 正在进行透析晚期肾病病人(1) — 500-1000mg，每日1次(2) （1）服用第一天推荐负荷剂量为左乙拉西坦750mg。 （2）透析后，推荐给予250-500mg附加剂量。 儿童肾功能损害病人应根据肾功能状态调整剂量，因为左乙拉西坦的清除与肾功能有关。这基于成人肾功能损害患者的一项研究。 肌酐清除率CLcr（ml/min/1.73m2）通过检测血清中肌酐（mg/dl）值估计，青少年和儿童患者的肌酐清除率可由下述公式获得 ks=0.45(足月婴儿至1岁)；ks=0.55(13岁以下儿童和女性青少年)；ks=0.7(男性青少年) 针对儿童和体重＜50kg的青少年患者的肾功能损害状况进行剂量调整。 患者组 肌酐清除率（ml/min/1.73m2） 剂置和服用次数(1) 儿童和体重<50kg的青少年 正常患者 >80 10-30mg/kg,每日2次 轻度异常 50-79 10-20mg/kg,每日2次 中度异常 30-49 5-15mg/kg,每日2次 严重异常 <30 5-l0mg/kg,每日2次 正在进行透析 的晚期肾病患者 10-20mg/kg，每日2次⑵⑶ （1）左乙拉西坦口服溶液用于不能吞咽片剂的患者和使用剂量在250mg下的患者。 （2）服用第一天推荐负荷剂量为左乙拉西坦15mg/kg（0.15ml/kg） （3）在透析后，推荐给予5-10mg/kg（0.05-0.1ml/kg）的追加剂量。 肝病患者 对于轻度和中度肾功能受损的病人，无需调整给药剂量。严重肝损的病人，肌酐清除率可能低估肾功能不全的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于60ml/min/1.73m2，日剂量应减半。

不良反应

部分性发作的加用治疗 成人临床研究汇总的安全性数据表明，左乙拉西坦组和安慰剂组不良反应的发生率相似，分别为46.4％和42.2％，其中，严重不良反应分别为2.4％和2.0％。最常见的不良反应有嗜睡。乏力和头晕，没有证据表明剂量-反应的关系。随时间的推移，中枢种经系统相关的不良反应发生率和严重度会随之降低。 部分性发作的癫痫儿童患者（4-16岁）临床研究表明，左乙拉西坦组和安慰剂组产生不良反应的发生率，分别为55.4％和40.2％，左乙拉西坦组未发生严重不良反应(安慰剂组1.0％)。儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、乏力和头痛。汇总分析发现，总的安全性儿童和成人一致，只是行为和精神方面不良反应发生率较成人高（儿童38.6％，成人18.6％）。但是儿童发生不良反应的相对风险与成人相似。 1项双盲、安慰剂对照的儿童安全性研究，通过非劣性设计评估左乙拉西坦对儿童癫痫部分性发作患者（4-16岁）的认知和神经心理学的影响。参考符合方案人群Leiter-R注意和记忆里、记忆筛查综合评分较基线的变化情况，未发现左乙拉西坦和安慰剂之间存在差异（非劣性分析）。应用CBCL-Achenbach儿童行为评定量表对行为情感功能的评估提示，服用左乙拉西坦的患者的攻击行为有所加重。然而，开放性长期随访研究结果显示，服用左乙拉西坦的患者整体上并未出现行为和情感功能的恶化，尤其是攻击行为与基线比较无恶化。 全面性强直阵挛发作的加用治疗 在中国-日本安慰剂对照研究（16岁及以上）和日本长期随访研究中，安全性分析集的218例成人受试者中出现不良反应的受试者有46例（21.1％）。总体上，最常见的不良反应包括嗜睡（4.6％）和上呼吸道感染（1.8％）。除此之外，与一场实验室变化相关的不良反应包括蛋白尿（4.1％）、血小板计数下降（2.3％）和中性粒细胞计数下降（1.8％）。 安全性特征总结 总结成人和儿童临床研究结果和上市后经验，评估了每个系统的不良反应和发生频率：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100，<1/10）；不常见：（≥1/1000，<1/100）；罕见（≥1/10000，<1/1000）；非常罕见（<1/10000） 不良反应描述: 与托吡酯合用时，厌食的风险较高。 一些发生脱发症的患者。观察到停用左乙拉西坦后有自行恢复的案例。 在某些全血组胞减少病例中，观察到骨髓抑制。 脑病的不良反应一般出现在治疗初期(几天或者几个月内)。是可逆的。停药后可消除。

禁忌

对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的病人禁用。

注意事项

停药 根据当前的临床实践，如需停止服用本品，建议逐渐停药。 （例如：成人和体重50kg或以上的青少年每隔2到4周，每次减少500mg，每日2次；体重<50kg的儿童和青少年应每隔2周,每次减少10mg/kg,每日2次) 血细胞计数 左乙拉西坦给药后，曾被描述过与之有关的血细胞计数下降（中性粒细胞减少、粒细胞缺乏、白细胞减少、血小板减少和全血细胞减少）。建议出现明显无力、发热、反复感染或凝血障碍的患者接受全血细胞计数的检测。 肾功能不全 对于肾功能损害的患者左乙拉西坦的服用剂量需要调整，对于严重肝功能损害，在选择服用剂置之前，需进行肾功能检测，患者的服用剂置需参照[用法与用量]。 自杀 曾有关于服用抗癫痫药物包括左乙拉西坦治疗的癲痫患者出现自杀，自杀未遂、自杀意念和行为的报道。基于随机安慰剂对照的抗癫痫药物临床研究进行的荟萃分析显示了自杀意念及其行为风险的轻度增加。关于该风险增加的机制尚属未知。 因此，应该监测患者是否出现抑郁和/或有自杀意念的症状及行为，并给予合适的处理。如果出现抑郁和/或自杀意念的症状及行为时，患者（及患者的护理人）应寻求医疗帮助。 异常和攻击行为 左乙拉西坦可能引起精神症状和行为异常，包括易怒和攻击性。对接受左乙拉西坦治疗的患者，应监测其是否出现提示重要情绪和/或性格变化的精神症状。如果注意到这些行为，应考虑治疗的适应性或考虑逐渐停止用药。如考虑停止用药，请参见[注意事项]。 癫痫发作加重 与其他类型的抗癫痫药物一样，左乙拉西坦可能罕见会加重癫痫发作的频率或严重程度。据报告，这种矛盾的效应主要发生在左乙拉西坦开始使用或增加剂量后的一个月内，并且在停药或减量时是可逆的。如果癫痫病情加重，应建议患者立即就医。 心电图QT间期延长 在上市后的监测中观察到心电图QT间期延长的罕见病例。左乙拉西坦应谨慎用于QTc间期延长的患者、合并使用影响QTc间期药物的患者、或有相关既往心脏病或电解质紊乱的患者。 儿科人群 在现有的儿童临床研究资料中未显示对儿童的成长和青春期有影响。然而，在认知、智力、成长、内分泌功能、青春期和生育潜力的长期影响仍未知。 对驾驶和应用机器影响 左乙拉西坦对驾驶和操作机器的能力有轻度或中度的影响。 由于个体敏感性差异，在治疗初始阶段或者剂量增加后，有些患者可能会出现嗜睡或者其他中枢神经症状。因而，对于这些患者，如果进行技巧性操作时，如驾驶汽车，操作机械，建议给子警示。在确定患者从事这些活动的能力不受影响之前，不建议患孕妇及哺乳期妇女用药： 有生育能力的女性 对于有生育能力的女性，应给予专家意见。当一名妇女计划怀孕时，应评估左乙拉西坦治疗。与所有抗癫痫药一样，应避免突然停用左乙拉西坦，因为这可能导致突发性癫痫发作，可能对孕妇和未出生的胎儿产生严重的后果。在可能的情况下，应首选单药治疗，因为多种抗癫痫药（AED）治疗的先天性畸形风险可能高于单药治疗，这取决于相关抗癫痫药。 孕妇 天量妊娠妇女暴露于左乙拉西坦单药治疗的上市后数据（超过1800名，其中超过1500名暴露于妊娠早期）未提示严重先天畸形风险显著增加。关于宫内暴露于开浦兰单药治疗的儿童出生后其神经发育状况只有有限的证据。然而，目前的流行病学研究（针对大约100名儿童）并未提示神经发育障碍或延迟风险的增加。必须经过仔细评估认为是临床需要后，左乙拉西坦可在怀孕期间使用。在这种情况下，建议使用最低有效剂量。妊娠期间的生理变化会影响左乙拉西坦的浓度。怀孕期间左乙拉西坦浓度降低已有报道。在妊娠晚期，左乙拉西组浓度的降低更明显（最高降幅为妊娠前基线浓度的60％）。应确保给予服用左乙拉西坦的孕妇适当的临床指导。 哺乳 左乙拉西坦可以从乳汁中分泌，所以，不建议病人在服药同时哺乳。若在哺乳期间左乙拉西坦治疗是必须的，则需权衡该治疗的获益/风险与哺乳的重要性。 生育能力 动物研究表明本品对生育能力无影响。但尚无临床研究资料，对人类生育能力的潜在风险不详。 儿童用药： 见[用法用量]项。 老年用药： 见[用法用量]项。 药物相互作用： 体外数据显示：治疗剂量范围内获得的高于Cmax水平的浓度时左乙拉西坦及其主要代谢物，既不是人体肝脏细胞色素P450、环氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制剂，也不是它们具有高亲合力的底物。因此，不易出现药代动力学相互作用。另外，左乙拉西坦不影响丙戊酸的体外葡萄苷酶作用。 左乙拉西坦血浆蛋白结合率低（<10％），不易产生因与其他药物竞争蛋白结合位点所致临床显著性的相互作用。 临床药代动力学研究（苯妥英、丙戊酸钠、口服避孕药、地高辛、华法令和丙磺舒）和安慰剂对照临床试验中通过药代动力学筛选评估了药物之间的潜在药代动力学相互作用。 左乙拉西坦和其他抗癫痫药物（AEDs）间的药物-药物相互作用 苯妥英 左乙拉西坦（每日3000mg）对难治性的癫痫病人苯妥英药代动力学特性不产生作用。苯妥英的应用也不影响本品的药代动力学特性。 丙戊酸钠 左乙拉西坦（1500mg每日2次）不改变健康志愿者丙戊酸钠药代动力学特性。丙戊酸钠500mg每日2次，不改变左乙拉西坦吸收的速率或程度，或其血浆清除率，或尿液排泄。也不影响主要代谢物ucbL057的暴露水平和排泄。 对安慰剂对照临床研究获得的左乙拉西坦和其他抗癫痫药物（卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸钠）的血清浓度进行了评估，数据显示左乙拉西坦不影响其他抗癫痫药物的血药浓度。这些常用的抗癫痫药物也不影响本品药代动力学特性。 儿童病人抗癫痫药物的作用 同时服用酶诱导型抗癫痫药，本品体内表观总清除率增加约22％。但无需进行剂量调整。左乙拉西坦不影响卡马西平、丙戊酸钠、托吡酯或拉莫三嗪的血浆药物浓度。 其他药物相互作用 口服避孕药 服用左乙拉西坦（500mg每日2次）不影响含有0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔诺孕酮口服避孕药的药代动力学特性，或促黄体激素和黄体酮含量水平，表明本品不影响避孕药功效。应用口服避孕药，并不影响本品的药代学特性。 地高辛 服用左乙拉西坦（1000mg每日2次）不影响每日剂量0.25mg地高辛的药代动力学和药效学（ECG）特性。应用地高辛，并不影响本品的药代学特性。 华法令 服用左乙拉西坦（1000mg每日2次）不影响R和S型华法令的药代动力学特性。凝血时间不受左乙拉西坦影响。应用华法令，并不影响本品的药代学特性。 丙磺舒 丙磺舒（500mg每日4次），为肾小管分泌阻滞剂，会抑制左乙拉西坦的主要代谢产物的肾脏清除率但不是左乙拉西坦药代学特性（1000mg，每日2次），但这些代谢物的浓度很低。其他需经肾小管分泌清除的药物也会影响代谢物的肾脏清除。目前无左乙拉西坦合并丙磺舒用药的研究，左乙拉西坦合并应用其他主动分泌药物对药效影响（例如非甾体抗炎药、磺胺药和甲氨蝶呤），尚不明确。 药物过量： 症状： 据观察有嗜睡、激动、攻击性、意识水平下降、呼吸抑制及昏迷。 药物过量急救措施 在急性药物过量后，应采取催吐或洗胃使胃排空。目前尚无左乙拉西坦的解毒剂。治疗需对症治疗，也可包括血液透析。透析排除的效果：左乙拉西坦60％，主代谢产物74％。者驾驶汽车或操作机械。

临床试验

临床研究 部分性发作的加用治疗 对难治性癫痫部分性发作病人（伴或不伴有继发性全身发作）进行的3个多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究，建立了成年人左乙拉西坦作为加用治疗（加至其他抗癫痫药物）的有效性数据。进入研究1或研究2的病人患有至少2年的难治性癫痫部分性发作，并服用2种以上传统抗癫痫药。进入研究3的病人患有至少1年的难治性癫痫部分性发作，并服用1种传统抗癫痫药。在试验时，病人正服用至少1个最多2个抗癫痫药的稳定的给药方案。在基线阶段，每个4周的阶段病人必须至少发生2次部分性发作。 临床研究1 临床研究1是在美国41个研究地点进行的双盲、安慰剂对照的平行试验，在一个12周基线阶段后，病人随机分配入左乙拉西坦剂量1000mg/天(N=97)、左乙拉西坦3000mg/天(N=101)和安慰剂(N=95)组每日分2次给药。进行18周的治疗周期内（6周的逐量加药期+12周的固定剂量评价期）的疗效评估，试验期间可同服抗癫痫药治疗方案保持不变。主要的疗效指标指在整个随机治疗阶段（逐量加药阶段XxX评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较。次要的疗效指标包括有效率（部分性发作频度相比基线下降≥50％的发生率）。结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组，并呈剂量相关性。 临床研究2 临床研究2是在欧洲62个研究中心进行的双盲、安慰剂对照的交叉试验，设计试验的第一阶段（阶段A）作为平行组试验来分析，在12周的基线阶段后，病人随机分配入左乙拉西坦1000mg/天(N=106)、左乙拉西坦2000mg/天(N=105)和安慰剂(N=111)组，每日分2次给药。进行了16周的治疗周期（含4周的逐量加药期和12周的稳定剂量评价阶段）的疗效评估，在试验期间同服抗癫痫药的治疗方案保持不变。主要的疗效指标在整个随机治疗阶段（逐量加药期XxX评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较，次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降≥50％的病人发生率）。结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组，并呈剂量相关性。左乙拉西坦2000mg/天对左乙拉西坦1000mg/天有效应答率的比较具统计显著性（P=0.02），和交叉试验的分析产生了相似的结果。 临床研究3 临床研究3是在欧洲47个研究中心进行的双盲、安慰剂对照的平行组试验，该研究比较了对伴有或不伴有继发性全身发作的难治性癫痫部分性发作病人，仅同服一种抗癫痫药治疗，12周的基线阶段后，病人随机分配入的上述2个治疗组中的一个。16周的治疗周期由一个4周的逐量加药阶段，在12周的稳定剂量阶段进行了疗效的评估。主要的疗效指标在整个治疗阶段（逐量加药期XxX评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较，次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度相比基线下降≥50％的发生率）。结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组。 儿童癫痫病人部分性发作的有效性研究 北美60个试验中心对4至16岁难治性癫痫部分性发作的儿童进行多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究，建立了在儿童患者中左乙拉西坦作为加用治疗（其他抗癫痫药物的辅助治疗）的有效性数据。患儿在筛选前4周内至少有4次发作，在8周基线期内（每个4周的基线期内都至少有4次发作），同时服用1～2种稳定剂量的抗癫痫药。共有198名患儿随机分配入（左乙拉西坦组N=101和安慰剂组N=97）。左乙拉西坦起始剂量为20mg/kg/天，分两次给药，在治疗期间，以每2周20mg/kg/天的增量进行调整，增至目标剂量60mg/kg/天。本临床研究含8周的基线期、4周逐量加药期，以及10周的评价期。主要的疗效指标指在整个随机治疗阶段（逐量加药阶段XxX评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较。次要的疗效指标包括有效率（部分性癫痫发作频度相比基线下降≥50％的发生率）结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效率明显高于安慰剂组。 中国的临床研究 在中国六个中心（上海、北京、重庆、成都）对左乙拉西坦口服16周作为添加治疗对于成人及16岁以上青少年癫痫部分性发作的疗效与安全性进行了多中心、随机、双盲平行、安慰剂对照的临床研究，两个治疗组分别为安慰剂组和左乙拉西坦组日剂量为3000mg。16周的临床试验共筛选了224例患者，最终189例完成了试验（左乙拉西坦组98例，安慰剂组91例）。所有受试者均为中国人，男女比例分别52％和48％。两治疗组人口统计学资料和其他基线特征具有可比性，基线期的每周癫痫发作频率也相似，（左乙拉西坦组为1.81次/周，安慰剂组1.75次/周）。 主要疗效指标为16周治疗期间（4周增量期XxX12周维持治疗期）每周癫痫部分性发作（I型）频率。16周试验结束时研究者采用整体临床疗效评估表对受试者整体疗效进行了评价。 意向治疗人群分析结果表明，16周治疗期内左乙拉西坦组每周癫痫部分性发作频率较安慰剂组显著下降（p<0.001），疗效明显优于安慰剂，其相对安慰剂组减少百分数为26.8％（95％可信区间：14.0％～37.7％）。方案治疗人群结果类似。 16周治疗期内，左乙拉西坦组的癫痫部分性发作50％有效率的比例为57/102（55.9％），明显高于安慰剂组的26/100（26.0％）。相对安慰剂的OR值为3.6（95％置信区间：2.0～6.5），（p<0.001）。左乙拉西坦组中有11例（10.8％）未发生任何癫痫部分性发作，明显高于安慰剂组（2例，2.0％）（p<0.001）。 本研究安全性评估结果显示安慰剂组和左乙拉西坦组是有可比性的。左乙拉西坦组最常报导的不良事件是嗜睡（18个受试者，17.5％），其次是血小板降低。 疗效/药代动力学/药效学研究结果 意向治疗（ITT）人群癫痫部分性发作次数频率分析image.png (a)将每周癫瘸邵分性发作的频率经自然对数转换[Ln(1XxXX)后，采用协方差模型进行分析，以基线值为协变量。以研究中心和治疗组为固定变量进行估计。 (b)相对安慰剂组减少百分数采用以下公式进行计算:100*[1-Exp(LSM左乙拉西坦-LSM安慰剂)。 (C)与安慰剂进行比较。 ()采用WILCOXON秩和检验 (@)采用WILCOXON秩和检验。 (采用Logistic回归分析。 (g)采用CMH以中心分层分析。 总的来说，左乙拉西租作为加药疗法治疗成年人及16岁以上青少年癫痫病部分性发作，16周治疗期内可以显著减少癫病每周发作频率，安全耐受性较好。 全面性强直阵挛发作的加用治疗 III期中国和日本国际性研究 一项III期中国-日本国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究入选了全面性强直阵挛发作的成人癫痫患者（≥16岁）。患者随机接受左乙拉西坦（成人的目标日剂量为1000mg和3000mg）或安慰剂治疗。 共有251例控制不良的全面性强直阵挛发作的16岁及以上癫痫受试者口服左乙拉西坦1000或3000mg／天或安慰剂治疗，与其他抗癫痫药物联用，持续28周。如果受试者在服用左乙拉西坦1000mg／天时出现癫痫发作，剂量将上调至3000mg／天。主要终点为每周全面强直阵挛发作频率与基线相比的下降百分比，结果如下表所示。与安慰剂组患者相比，LEV治疗组的全面性强直阵挛发作频率与基线相比的下降幅度具有统计学意义（p<0.0001，协方差分析，以治疗组合国家作为效应因素，基线时每周的全面性强直阵挛发作频率作为协变量）。此外，各组的50％应答者比例（每周的全面性强直阵挛发作频率与基线相比下降50％或以上的受试者百分比）分别为：安慰剂组为28.4％（31/109例受试者），LEV组为77.8％（91/117例受试者）。 在中国受试者中，与安慰剂组患者相比，LEV治疗组患者的全面性强直阵挛发作频率与基线相比的下降幅度具有统计学意义（p<0.0001）。各组的50％应答者比例：安慰剂组为27.8％（27/97例受试者），LEV组为76.7％（79/103例受试者）。 中国受试者的有效性结果与总人群的有效性结果相似。 治疗期间的每周GTC发作频率下降百分比（FAS） image.png image.png ANCOVA=协方差分析:CI=置信区间:FAS=个分析集:LS=最小二乘: max=最大值:min=最小值:PBO=安慰剂:SD=标准差:SE=标准误

药理毒理

药理作用 左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。 体外、体内试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播。 左乙拉西坦在浓度高至10μM时，对多种已知受体（如苯二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA），再摄取位点和第二信使系统无亲和力。体外试验显示左乙拉西坦可对抗GABA激活电流和甘氨酸门控电流的负向调节因子的活性，并可部分抑制神经元细胞的N-型钙电流。 在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点，试验显示该特异性结合位点是突触囊泡蛋白SV2A，该蛋白被认为参与囊泡递质外排（出胞）。虽然左乙拉西坦结合SV2A的分子学意义尚不清楚，但是在听源性癫痫小鼠模型中，左乙拉西坦及其相关类似物与SV2A的亲和力存在强弱次序，该亲和力强弱与抗发作活性相关。这提示左乙拉西坦与SV2A蛋白的相互作用可能与其抗癫痫作用机制有关。 毒理研究 遗传毒性 左乙拉西坦Ames试验、CHO/HGPRT基因座哺乳动物细胞基因突变试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和主要人体代谢物（ucbL057）Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。 生殖毒性 在剂量高达1800mg/kg/天[按mg/m2或暴露量（AUC）推算相当于人最高推荐剂量（MRHD）3000mg的6倍]时，未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。 在动物试验中，左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性，包括致畸作用。妊娠大鼠在器官形成期经口给予左乙拉西坦，剂量为3600mg/kg/天（以mg/m2计算相当于MRHD的12倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加。发育毒性的无影响剂量为1200mg/kg/天，该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药，剂量为≥600mg/kg/天（以mg/m2计算相当于MRHD的4倍）时，可见胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔轻微骨骼异常发生率增加；剂量为1800mg/kg/天（以mg/m2计算相当于MRHD的12倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性。发育毒性的无影响剂量为200mg/kg/天。 雌性大鼠在妊娠和哺乳期间经口给予左乙拉西坦，在剂量≥350mg/kg/天（以mg/m2计算相当于MRHD）时，可见胎仔轻微骨骼畸形、出生前和/或出生后生长迟滞；在剂量为1800mg/kg/天（以mg/m2计算相当于MRHD的6倍）时，可见幼仔死亡率增加和子代行为异常；该试验中发育毒性的无影响剂量为70mg/kg/天（以mg/m2计算相当于MRHD的0.2倍），未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第3期和整个哺乳期给予左乙拉西坦，剂量达1800mg/kg/天（以mg/m2计算相当于MRHD的6倍），未见对发育和母体的不良影响。 致癌性 大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周，剂量为50、300和1800mg/kg/天（以mg/m2或暴露量（AUC）计算，高剂量相当于MRHD的6倍），未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦80周，剂量为60、240和960mg/kg/天（以mg/m2或暴露量计算，高剂量相当于MRHD的2倍），小鼠经口给予左乙拉西坦2年，剂量为1000、2000、4000mg／kg／天（45周后因无法耐受而降至3000mg/kg/天，该剂量以mg/m2计算相当于MRHD的5倍），未见致癌性。 幼龄动物毒性 幼龄大鼠（4-52日龄给药）和幼龄犬（3-7周龄给药）给药剂量达到1800mg/kg／日（以mg/m2计算，分别相当于4-11岁儿童和12-17岁青少年（体重≤50kg）最大推荐剂量60mg/kg/天的7倍和24倍），未发现潜在的年龄特异性毒性。

药代动力学

左乙拉西坦是极易于溶解和具有高度渗透性化合物。呈线性代谢，个体内和个体间差异小。多次给药，不影响其清除率。本品没有性别、种族差异性和生理节奏差异。本品的药代动力学研究显示健康志愿者和病人的药代动力学数据具有可比性。 由于左乙拉西坦的吸收完全性和线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量mg/kg进行预测，因而没有必要对左乙拉西坦的进行血药浓度监控。 成人及儿童患者的唾液和血药浓度显示有显著的相关性（服用本品片剂或本品液体制剂4小时后，唾液/血液药物浓度比是1到1.7）。 成人和青少年 吸收 左乙拉西坦经口服后迅速吸收，口服绝对生物利用度接近100％。给药1.3小时后，血药浓度达峰，如果每日给药2次，2天后达到稳态坪浓度，如果单剂量为1000mg及1000mg每日两次，典型的峰浓度为31和43μg/ml。吸收时间与剂量无关，摄取食物不影响吸收速度。 分布 目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合(<10％)。分布容积为0.5-0.7L/kg，接近人体水容积。 生物转运 左乙拉西坦在人体内并不广泛分解，主要代谢途径是通过水解酶的乙酰胺化(给药剂量的24％)。主要代谢产物UCBL057，并不由肝色素P450转运体系转化而来。体内大部分组织包括血细胞均可测定乙酰胺基团水解物。代谢产物UCBL057无药理活性。 2个少量代谢的途径也已经确定，一个是羟化吡咯烷途径(给药剂量的1.6％)，另外是吡咯烷基团开环，大约占剂量的0.9％。 其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的0.6％。 目前体外试验数据表明无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无手性翻转。体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝色素P450异构(CYP3A4，2A6，2X8/9/10，2C19，2D6，2E1和1A2)葡萄糖醛转移酶(UGT1*6，UGT1*1，和UGT[pI6.2]和环氧化物羟基酶活性。此外，左乙拉西坦在体外试验表明不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。 在人体肝细胞组织中，左乙拉西坦不产生酶诱导作用。因而，本品和其他物质共同应用，通常不会产生相互作用，反之亦然。 消除 成人血浆半衰期：7±1小时，并不因给药剂量不同，给药途径不同或者重复给药而更改。平均体内总清除率为0.96ml/min/kg.药物主要从尿液中排泄约为剂量的95％(大约93％在48小时内排泄)。从粪便内排泄的药物仅仅占0.3％。 在开始给药的48小时内，累计左乙拉西坦和其代谢产物的排泄率分别为给药剂量的66％和24％。 左乙拉西坦和UCBL057肾脏清除率分别为0.6和4.2ml/min/kg，这表明左乙拉西坦通过肾小球滤过后经肾小管重吸收后排除，主要代谢产物也是通过肾小管分泌和肾小球滤过消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相关。 老年病人 老年患者左乙拉西坦的半衰期大约延长了40％(10-11小时)。这与肾脏功能下降有关。 儿童(4到12岁) 单剂量给药(20mg/kg)，儿童左乙拉西坦的血浆半衰期为6.0小时(6-12岁)。其表观清除率（体重调节后）约比癫痫成人高30％。 儿童（4-12岁）重复口服（20-60mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用药后0.5-1小时达峰浓度。峰浓度及曲线下面积呈线性，并与剂量成比例增加。清除半衰期为5小时，表观体内清除率的约为1.1ml/min/kg。 婴儿和幼儿(1个月到4岁) 单剂量给予10％口服溶液量(20mg/kg)后，儿童患者（1个月到4岁）吸收迅速。给药1小时后，血药达峰。药代动力学数据显示其半衰期（5.3小时）短于成人（7.2小时），婴幼儿的表观体内清除率(1.5ml/min/kg)快于成人（0.96ml/min/kg）。主要代谢产物UCBL057量，儿童低于成人。 肾功能损害患者 肾功能损害患者，其左拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐的清除率。因此，中度或者重度肾功能不全的病人建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。 在肾病晚期无尿症病人中，由于进行透析间期和透析期内，成人药物的血浆半衰期分别为25和3.1小时。在4小时的透析过程中，51％左乙拉西坦被分级去除。 肝功能损害 在中轻度肝损的病人中，左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。大部分严重肝功损患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于50％，其主要原因是合并肾功能受损。

贮藏

室温(30℃或以下）贮存。

包装

铝塑包装。 (1)0.25g:30片盒 (2)0.5gi30片盒

有效期

36个月

执行标准

YBH13182022

批准文号

(1)0.25g:国药准字H20227146 (2)0.5g:国药准字H20227147

生产企业

企业名称：优时比（珠海）制药有限公司 生产地址：珠海市高新区创新海岸科技五路3号厂房A区

上市许可持有人

优时比（珠海）制药有限公司