先定诺(0.020mg:3.000mg)*28片(药片+安慰剂片)

药品名称

通用名称：屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)
英文名称:DrospirenoneandEthinylEstradioltablets(Ⅱ)
汉语拼音：QuluotongQuecichunPian（II）

成份

见附件说明书

性状

含药片为粉色薄膜衣片，除去包衣后显白色。 安慰剂片为白色薄膜衣片，出去包衣后县白色或类白色

适应症

女性口服避孕。 中度寻常痤疮，适用于≥14岁、没有口服避孕药已知禁忌的已初潮女性。只有在患者希望使用口服避孕药作为避孕措施时才能使用本品治疗痤疮。

规格

(0.020mg:3.000mg)*28片（药片+安慰剂片）

用法用量

给药途径 口服 给药方案 如何服用本品 每天同一时间口服一片。如果漏服或服用不正确，失败率会升高。 为了实现最大的避孕效果，必须按照说明书包装指定的顺序正确服用本品。如果漏服，应在想起时尽快补服一片。 如何开始服用本品 告知患者在月经来潮的第1天开始服用本品。 在使用本品的第一个周期，告知患者每日服用一片浅粉红色药片，从月经周期的第1天开始(第1天指的是月经的第1天)。应每日服用1片浅粉红色药片，连续服用24天，随后在第25～28天每日服用1片白色无活性片。必须按照包装所标明的顺序，每天约在同一时间用少量液体送服，最好在晚餐或睡前服用。服用本品不需要考虑是否进食。如果首次服用本品晚于月经周期的第1天，只有在前7天的连续给药后，才能认为本品是有效的避孕方法。应告知患者前7天中使用非激素避孕措施作为备用方法。应考虑服用药物前的排卵和受孕可能。 患者应在与首次给药那一周的同一天开始服用本品的下一盒药以及以后的药物，并遵循相同的方案。应在口服最后1片白色药片后第2天开始服用浅粉红色片，无论月经周期是否已开始或仍在月经中。在任何时间，如果后续本品治疗周期的开始时间晚于最后1片白色片给药后第2天，患者应使用其它避孕措施，直到已连续服用了7天的浅粉红色药片。 ·从不同的避孕药片换用本品 在从其它避孕药片换用本品时，应在新的一盒既往口服避孕药预期开始的那一天开始本品。 ·从避孕药片之外的其它方法换用本品 如果从透皮贴剂或阴道环换用本品，应在下次预期使用透皮贴剂或阴道环的时间开始本品。如果从注射剂换用本品，应在下一次预期注射的时间开始本品。如果从宫内节育装置或植入剂换用本品，应在取出日开始本品。 通常会在服用最后一片浅粉色片3天内发生撤退性出血。如果在服用本品过程中发生点滴或突破性出血，告知患者按照上面描述的方案继续服用本品。应告知患者这种出血通常是一过性的，没有意义；但是，要告知患者，如果出血时间延长，应咨询医生。 尽管根据说明书服用本品发生妊娠的可能性低，但是，如果没有发生撤退性出血，应考虑妊娠可能。如果患者没有遵守规定的给药方案(漏服1片或多片活性片或开始时间晚于应该开始的时间)，在首次未发生月经时，要考虑妊娠可能，并采取适当的诊断措施。如果患者遵守了规定的方案，但连续两次没有发生月经，应排除妊娠。如果证实妊娠，终止本品给药。 随活性浅粉色片的漏服数量增加，妊娠风险增加。如果在漏服后发生了突破性出血，通常是一过性的，不会发生重要后果。如果患者漏服1片或多片白色片，只要她在适当的时间开始新的浅粉色片给药周期，仍能够预防妊娠。 对于没有哺乳的产后妇女或在妊娠三个月后流产的妇女，开始服用本品的时间不要早于产后4周，因为这会升高血栓栓塞风险。如果患者在产后开始了本品并且月经尚未开始，应评估可能的妊娠，并告知患者使用其它的避孕措施直到已连续服用了7天的本品。 漏服药片的管理 若漏服1片浅粉色药片： 1.在想起来时尽快服用漏服的药片。下一片药物应在常规时间服用。这意味着在一天可能服用两片药物。 2.若您漏服浅粉色药片小于24小时，避孕效果不会降低。如果发生了性行为，不需采用额外的避孕措施。 若在第1周或第2周连续漏服2片浅粉色药片： 1.在想起来当天服用2片，并在第二天再服用2片。 2.然后每天服用1片直至服完该包装所有剩余的药片。 3.若在重新开始服药后7天内发生性行为，可能怀孕。必须使用额外的避孕措施(如避孕套和杀精子药)，作为那7天的备份。 若在第3周或第4周连续漏服2片浅粉色药片： 1.扔掉该包装剩余的药片并在当天开始新的包装。 2.若在重新开始服药后7天内发生性行为，可能怀孕。必须使用额外的避孕措施(如避孕套和杀精子药)，作为那7天的备份。 3.本月您可能没有月经，但这是预料到的结果。但是，若您连续2个月没有来月经，联系医生，您有可能怀孕。 在任何一周，若连续漏服3片或更多的浅粉色片剂： 1.扔掉该片剂包装剩余的药片并在当天开始新的包装。 2.若在重新开始服药后7天内发生性行为，可能怀孕。必须使用额外的避孕措施(如避孕套和杀精子药)，作为那7天的备份。 3.若您没来月经，联系医生，您有可能怀孕。 若在第4周，漏服4片白片中的任何一片： 扔掉漏服的药片。 继续每天服药1片直至服完该包装所有剩余的药片。 不需额外的避孕措施。 最后，若您仍不确定漏服如何处理： 任何时候发生性行为时都使用额外的避孕措施(如避孕套和杀精子药)。 联系医生并继续每天服用1片浅粉色药片直到医生指导采取其他的处理方法 对发生胃肠道紊乱者的建议 如果发生重度胃肠道紊乱，则吸收可能不完全，应采取额外的避孕措施。 如果服用活性药物后3－4小时内发生呕吐，可以按照漏服药进行处理。若妇女不想改变正常的服药计划，则需要从另一盒中取出药物补服。 如何改变或延迟月经周期 如需延迟一个周期，妇女应继续服用另外一盒本品，而不服用不含激素的白色薄膜包衣片。周期可随着服药者的意愿延迟，直至服完第二盒的浅粉色薄膜包衣片。延迟期间，妇女可能会出现突破性出血或点滴出血。在服用完不含激素的白色药片阶段后再恢复本品的正常服用。 妇女若要将目前的月经期移至当周的另一天，可建议她根据自身意愿，缩短接下来的不含激素白色药片的服药期。间隔期越短，在服用第二盒药物时出现突破性出血和点滴出血，而非撤退性出血的风险就越高（正如延迟一个周期时一样）。 关于特殊人群的附加信息 肝功能损伤患者 肝病患者禁忌使用本品[见[禁忌]和[注意事项]]。在中度肝功能损害女性中，屈螺酮的平均暴露量大约是肝功能正常女性暴露量的3倍。尚未在重度肝功能损害女性中对本品进行研究。 肾功能损伤患者 肾功能损害患者禁忌使用本品[见[禁忌]和[注意事项]]。 肌酸酐清除率(CLcr)50-79mL/min的受试者与CLcr≥80mL/min对照组受试者的血清屈螺酮水平相似。在肌酸酐清除率(CLcr)30-49mL/min的受试者中，血清屈螺酮浓度比对照组平均高37％。此外，在血清钾处于参考范围上限的肾功能损害受试者、以及伴随使用保钾利尿剂的女性中，有发生高钾血症的可能[见[药代动力学]]。 人种 日本妇女与高加索妇女相比，在屈螺酮或炔雌醇的药代动力学方面没有观察到具有临床意义的差异[见[药代动力学]]。

不良反应

在说明书的

注意事项

处讨论使用COCs时发生的下列严重不良反应： ?心血管事件和卒中 ?血管事件 ?肝病 COC使用者报告的常见不良反应： ?不规则子宫出血 ?恶心 ?乳房触痛 ?头痛 国外研究： 1.国际临床试验经验 因为临床试验是在不同的条件下开展的，一项药物临床试验中观察到的不良反应率可能不能与其它药物临床试验中的发生率进行直接比较，也可能不能反映临床实践中观察到的发生率。 避孕和痤疮临床试验 所提供的数据体现的是良好对照的避孕试验(N=1,056)和中度寻常痤疮治疗试验(N=536)中得出的本品的使用经验。 关于避孕适应症，已开展了一项3期、多中心、多国家、开放试验，在1,027例17-36岁服用了至少一次本品的女性中评估了长达1年的安全性和有效性。第2项3期试验是单中心、开放、活性对照试验，在29例18-35岁女性中评估了本品在7个28-天周期中对碳水化合物代谢、脂质和凝血功能的影响。关于痤疮适应症，开展了2项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，在试验中的536例接受了至少一次本品给药的14-45岁中度寻常痤疮女性中，评估了长达6个周期的安全性和有效性。 2种适应症之间的不良反应有重叠，根据汇总的数据集报告了发生率。最常见的不良反应(≥2％使用者)包括：头痛/偏头痛(6.7％)、月经不规律(包括阴道出血[主要是点滴出血]和子宫不规则出血(4.7％)、恶心/呕吐(4.2％)、乳房疼痛/触痛(4％)和情绪变化(情绪波动、抑郁、抑郁情绪和情感不稳定)(2.2％)。 导致中止试验的不良反应(≥1％) 避孕临床试验 在1,056例女性中，6.6％因不良反应而中止试验；导致中止试验的最常见不良反应是头痛/偏头痛(1.6％)和恶心/呕吐(1.0％)。 痤疮临床试验 在536例女性中，5.4％因不良反应而中止试验；导致中止试验的最常见不良反应是月经不规律(包括月经过多、子宫不规则出血和阴道出血)(2.2％)。 严重不良反应： 避孕临床试验：偏头痛和宫颈非典型增生 痤疮临床试验：临床试验中未报告严重不良反应 2.国际上市后经验 在批准后的本品的使用中，已确定出了下列不良反应。因为这些不良反应是来自数量不明确的人群的自发报告，所以往往不能可信地估计不良反应的发生率，或者确定与药物使用的因果关系。 将不良反应根据系统器官类别进行了分组，并按发生率排序。 血管病症：静脉和动脉血栓栓塞事件(包括肺栓塞、深静脉血栓、脑血栓形成、视网膜血管血栓、心肌梗死和卒中)、高血压(包括高血压危象) 肝胆病症：胆囊疾病、肝功能障碍、肝脏肿瘤 免疫系统病症：超敏反应(包括过敏反应)。 代谢和营养病症：高钾血症、高甘油三酯血症、葡萄糖耐量改变或影响外周性胰岛素抵抗(包括糖尿病) 皮肤和皮下组织病症：黄褐斑、血管性水肿、结节性红斑、多形性红斑 胃肠道病症：炎性肠病 肌肉骨骼和结缔组织病症：系统性红斑狼疮 国内研究： 避孕临床试验 与本品相关的最常见不良事件为恶心(3.4％)、血甘油三酯升高(1.3％)、乳房触痛、头晕和阴道出血(各1.2％)。研究中无死亡事件，严重不良事件均与研究药物无关。 痤疮临床试验 与研究药物相关的主要不良事件为月经过多(8.0％)、子宫不规则出血(8.0％)、腹痛(2.3％)和乳房疼痛(1.1％)。未出现死亡或严重不良事件。

禁忌

已知有下列情况的妇女不能使用本品： ?肾功能损害 ?肾上腺功能减退 ?动脉或静脉血栓栓塞疾病风险升高者。包括已知有下列情况的妇女： -吸烟并且大于35岁 -现在或过去有深静脉血栓或肺栓塞 -脑血管疾病 -冠心病 -血栓形成性心脏瓣膜病或血栓形成性心脏节律疾病(例如亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜疾病或心房纤颤) -遗传性或获得性高凝疾病 -未控制的高血压 -糖尿病伴血管疾病 -伴局灶性神经症状的头痛；或伴有或不伴有先兆的偏头痛，并且年龄超过35岁 ?未诊断的异常子宫出血 ?现在或既往有乳腺癌或其它雌激素或孕激素敏感的癌症 ?肝脏良、恶性肿瘤或肝脏疾病 ?妊娠，因为在妊娠中没有理由使用COCs复方 ?对本品活性成份或其任何赋形剂过敏

注意事项

1.血栓栓塞疾病和其它血管问题 如果发生了动脉或静脉血栓(VTE)事件，停止服用本品。 基于目前已上市的含屈螺酮与0.03mg炔雌醇复方口服避孕药(即优思明)的信息，与含孕激素左炔诺孕酮或者其他孕激素的复方口服避孕药相比较，含屈螺酮的复方口服避孕药导致静脉血栓栓塞(VTE)的风险可能会更高。比较静脉血栓栓塞风险的流行病学研究报告，风险范围从没有增加至3倍的增加。一名复方口服避孕药初次使用者或从不含屈螺酮的避孕药转换用药的妇女在开始使用本品之前，应从其静脉血栓栓塞风险的角度考虑含屈螺酮的复方口服避孕药的风险与获益。静脉血栓栓塞的已知风险因素包括吸烟、肥胖和静脉血栓栓塞的家族史以及禁止使用复方口服避孕药的其他因素[见

禁忌

]。 许多研究比较了优思明使用者的静脉血栓栓塞风险与其他复方口服避孕药（包括含左炔诺孕酮的复方口服避孕药）的风险。表1概述了监管机构要求或申办的研究。 表1：优思明当前使用者与含其他孕激素口服避孕药使用者比较静脉血栓栓塞风险的估算值（风险比） 流行病学研究 (作者，发表年份) 研究人群对照品 （全部为低剂量复方口服避孕药；炔雌醇≤0.04mg）风险比(HR) (95％CI) i3Ingenix (Seeger，2007年) 初始使用者，包括新使用者a 在研究实施期间所有在美国上市的复方口服避孕药b HR：0.9(0.5-1.6) EURAS(Dinger，2007年) 初始使用者，包括新的使用者a 在研究实施期间所有在欧洲上市的复方口服避孕药c 左炔诺孕酮/炔雌醇 HR：0.9(0.6-1.4) HR：1.0(0.6-1.8) “FDA赞助的研究”（2011） 新使用者a 所有使用者 （即，开始和继续使用研究的复方激素避孕药的妇女） 在研究期间已上市的其他复方口服避孕药d 左炔诺孕酮/0.03mg炔雌醇 在研究期间已上市的其他复方口服避孕药d 左炔诺孕酮/0.03mg炔雌醇 HR：1.8(1.3-2.4) HR：1.6(1.1-2.2) HR：1.7(1.4-2.1) HR：1.5(1.2-1.8) a)“新使用者”-过去至少6个月未使用复方激素避孕药 b)包括含以下孕激素的低剂量复方口服避孕药：诺孕酯、炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、甲基炔诺酮、甲羟孕酮或双醋炔诺醇 c)包括含以下孕激素的低剂量复方口服避孕药：左炔诺孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、醋酸氯地孕酮、孕二烯酮、醋酸环丙孕酮、诺孕酯或炔诺酮 d)包括含以下孕激素的低剂量复方口服避孕药：诺孕酯、炔诺酮或左炔诺孕酮 除了这些“监管机构要求或申办的研究”外，还实施了各种其他研究。总之，有两项前瞻性队列研究(见表1)：美国上市后安全性研究Ingenix[Seeger2007]、欧洲上市后安全性研究EURAS(欧洲主动监测研究)[Dinger2007]。一项EURAS研究的扩展研究，长期主动监测研究(LASS)，没有另外招募受试者，但继续对静脉血栓栓塞风险进行评价。有三项回顾性队列研究：包括由FDA赞助的美国研究(见表1)和两项来自丹麦的研究[Lidegaard2009，Lidegaard2011]。有两项病例对照研究：荷兰的MEGA研究分析[vanHylckamaVlieg2009]和德国病例对照研究[Dinger2010]。有两项评价非致命性特发性静脉血栓栓塞风险的巢式病例对照研究：PharMetrics研究[Jick2011]和GPRD研究[Parkin2011]。所有这些研究的结果可见图1。 图1：使用优思明与含左炔诺孕酮的复方口服避孕药相比较的静脉血栓栓塞风险(校正风险#) 以对数标度表示风险比；风险比＜1表示DRSP的静脉血栓栓塞的风险较低，＞1表示DRSP的静脉血栓栓塞风险升高。 *对照药“其他复方口服避孕药”，包括含左炔诺孕酮的复方口服避孕药 ?LASS是EURAS研究的一项扩展研究 #某些校正因素以上标字母表示：a)目前为重度吸烟者，b)高血压，c)肥胖，d)家族史，e)年龄，f)BMI，g)使用持续时间，h)静脉血栓栓塞病史，i)入选的时间周期，j)年份，k)教育程度，l)使用时间，m)产次，n)慢性病，o)合并用药，p)吸烟，q)暴露持续时间，r)地点 (参考文献：Ingenix[Seeger2007]，EURAS(欧洲主动监测研究)[Dinger2007]，LASS(长期主动监测研究)[Dinger，未发表文献]，FDA赞助的研究[Sidney2011]，丹麦研究[Lidegaard2009]，丹麦再分析研究[Lidegaard2011]，MEGA研究[vanHylckamaVlieg2009]，德国病例对照研究[Dinger2010]，PharMetrics[Jick2011]，GPRD研究[Parkin2011]) 虽然激素避孕药使用者与非激素避孕药使用者相比静脉血栓栓塞的绝对发生率增加，但在怀孕期间的VTE发生率更高，尤其在产后阶段(见图2)。在使用COCs的女性中，静脉血栓栓塞风险估计为3～9例/10,000女性-年。VTE的风险在使用第1年中最高。根据一项大型的、不同COCs的、前瞻性、安全性队列试验的数据显示，与非COC使用者相比，风险升高幅度在COC使用的前6个月中最大。该安全性试验的数据表明，在最初开始COC或重新开始(≥4周的未服药间隔)同一或不同COC后，VTE风险最大。 在中止COC使用后，口服避孕药所致的血栓栓塞疾病风险逐渐消失。 图2给出了未怀孕且未使用口服避孕药的妇女、使用口服避孕药的妇女、孕妇以及产后妇女发生静脉血栓栓塞的风险。全面评价发生静脉血栓栓塞的风险：如果对10,000名未怀孕且未使用口服避孕药的妇女随访一年，则将有1至5名妇女发生静脉血栓栓塞。 图2：发生静脉血栓栓塞的可能性 *怀孕数据是基于在参考研究中实际怀孕的持续时间。根据怀孕持续时间9个月的模型假设，发生率为7至27/10,000妇女年。 如果可行，在重大手术或其它已知有血栓栓塞风险升高的其它手术前至少4周以及术后2周，停用本品。 在不哺乳的女性中，服用本品不要早于分娩后4周。在产后第3周之后，产后血栓栓塞疾病的风险下降，而在产后第3周之后，排卵风险升高。 使用COCs还升高动脉血栓风险，如卒中和心肌梗死，尤其是在具有这些事件的其它风险因素的女性中。 已发现COCs可以升高脑血管事件(血栓性和出血性卒中)的相对和绝对风险，不过，总体上，该风险在年龄较大(＞35岁)、并且吸烟的高血压女性中最高。在合并其它基础风险因素女性中，COCs也可以增加卒中风险。 在有心血管疾病风险因素的女性中，必须慎用口服避孕药。 如果有无法解释的视力下降、眼球突出、复视、视神经乳头水肿或视网膜血管病变，停用本品。并立即对视网膜静脉血栓形成进行评估。[见（不良反应）]。 2.高钾血症 本品含有3mg孕激素屈螺酮，它具有抗盐皮质激素活性，可能在高风险患者中有导致高钾血症的可能，这一作用与25mg螺内酯相似。在有促发高钾血症情况(即肾功能损害、肝功能障碍和肾上腺功能减退)的患者中，不应使用本品。对于因慢性疾病而每天接受有可能升高血钾浓度药物的长期治疗的女性，在第1个治疗周期中应监测血清钾浓度。可能升高血钾浓度的药物包括ACE抑制剂(血管紧张素转换酶抑制剂)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、保钾利尿剂、钾增补剂、肝素、醛固酮拮抗剂和NSAIDS(非甾体类抗炎药)。在长期伴随使用强效CYP3A4抑制剂的高风险患者中，应考虑对血清钾浓度进行监测。强效CYP3A4抑制剂包括唑类抗真菌药(例如，酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、HIV/HCV蛋白酶抑制剂(例如，茚地那韦、波普瑞韦)和克拉霉素。[见

药代动力学

] 3.乳腺和生殖器官癌 当前有或曾经有乳腺癌的女性不应使用本品，因为乳腺癌是激素敏感性肿瘤。 有大量证据表明，COCs并不升高乳腺癌的发生率。尽管过去的某些研究提示，COCs可能升高乳腺癌的发生率，但是，近期的多项研究并没有确认这些发现。 一些试验表明，COCs伴宫颈癌或上皮内瘤样变风险升高。但是，关于这些发现与性行为和其它因素差异的相关程度仍存在争议。 4.肝病 如果发生黄疸应停用本品。类固醇激素在肝功能损害患者中的代谢很慢。如果有急性或慢性肝功能障碍，可能需要中止COC，直到肝功能标志物恢复到正常并排除与COC的相关性之后。 COC使用可伴发肝脏腺瘤。可归因风险的估计值为3.3例/100,000COC使用者。肝脏腺瘤破裂可因腹腔内出血而导致死亡。 研究表明，在长期(＞8年)COC使用者中，发生肝细胞癌的风险升高。但是，在COC使用者中，可归因风险的肝癌低于1例/100万使用者。 在有妊娠相关胆汁淤积病史的女性中，可能会发生口服避孕药相关性胆汁淤积。有COC相关胆汁淤积史的女性在后来使用COC时可能再次发生胆汁淤积。 5.高血压 在高血压充分控制的女性中，如果血压显著升高，应监测血压和停用本品。如果血压未充分控制或高血压并伴发血管疾病的女性不应使用COCs。 在服用COCs的女性中，曾经报告有血压升高，血压升高更可能发生在年龄较大并且长期使用的女性中，高血压的发生率随孕酮浓度升高而升高。 6.胆囊疾病 研究表明，COC使用者发生胆囊疾病的相对风险有小幅度升高。 7.碳水化合物和脂质代谢影响 在服用本品的糖尿病前期女性和糖尿病女性中应密切监测。COCs可能会剂量依赖性地降低葡萄糖耐量。 在血脂异常未控制的女性中，应考虑其它避孕措施。在COCs使用中，少数女性会发生血脂的不利变化。 在有高甘油三酯血症或有该家族史的女性中，使用COCs时的胰腺炎风险可能会升高。 8.头痛 如果服用本品的女性发生了反复性、持续性或严重头痛，应评估原因，如果需要应停用。 在COC使用中，可能会因偏头痛发生频度或严重程度升高(这可能是心血管事件的前驱症状)而立即停用COC。 9.不规则出血 在服用COCs的患者中，可能会发生非预期的(突破性或经间期)出血和点滴出血，尤其是在前3个月使用中。如果出血持续或在既往的规律周期后发生，应查找原因如妊娠或恶性肿瘤。如果排除了疾病和妊娠，随时间延长或换用不同COC后，不规则出血可消退。 在2项有关本品的国外避孕临床试验中，根据患者日记，8％～25％女性在每28天周期中发生了非预期出血。在1,056例受试者中，总计12例受试者(1.1％)因月经紊乱而中止试验，包括月经间期出血、月经过多和子宫出血。 使用本品的女性可能不发生撤退性出血，即使她们没有妊娠。根据长达13个周期的避孕试验中的受试者日记，6％～10％的女性出现没有撤退性出血的月经周期。一些妇女可能会在服药后发生闭经或月经量少，尤其是原先存在这些情况时。 如果没有发生撤退性出血，考虑妊娠可能。如果患者没有遵循给药方案(漏服≥1片活性片或晚于计划1天开始服药)，在首次月经没有来临时考虑妊娠可能，并采用适当的诊断措施。如果患者遵循给药方案，并且连续2次月经周期没有来临，应排除妊娠。 10.妊娠前或早孕中使用COC 大量的流行病学研究表明，在妊娠前使用口服避孕药的女性中，出生缺陷风险没有升高。研究发现孕早期意外服用COC的病例中，没有发现致畸影响，尤其是所关注的心脏异常和短肢缺陷。 不应将口服避孕药进行撤退性出血作为妊娠试验[见（孕妇及哺乳期妇女用药）]。 11.抑郁 应对有抑郁病史的女性进行密切观察，如果抑郁复发并且达到严重程度应停用本品。 12.对实验室检查结果的影响 使用COCs可能会改变一些实验室检查结果，如凝血因子、血脂、葡萄糖耐量和结合蛋白。接受甲状腺素替代治疗的女性可能需要增加甲状腺素的剂量，因为在使用COCs时甲状腺结合球蛋白的血清浓度升高[见（药物相互作用）]。屈螺酮可因其轻度抗盐皮质激素活性而升高血浆肾素活性和血浆醛固酮活性。 13.监测 服用COCs的女性应每年到卫生服务机构检查血压和其它适用的检查。 14.其它情况 在有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可能会诱发或加重血管性水肿症状。可能会偶尔发生黄褐斑，尤其是在有妊娠黄褐斑病史的女性中。有黄褐斑倾向的妇女，服用COCs期间应避免暴露在阳光下或紫外线辐射。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠 在妊娠早期意外服用了COCs的妇女中，出生缺陷风险升高很小或没有升高。流行病学研究和荟萃分析发现，在受孕前或妊娠早期接受了低剂量COCs暴露后，生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心脏异常和短肢缺陷）风险没有升高。 不应使用COCs给药诱导的撤退性出血作为妊娠试验。在妊娠中不应使用COCs治疗先兆流产或习惯性流产。 不哺乳的产后妇女服用COCs的时间不早于产后4周。 哺乳 如果可能，建议哺乳妇女在断奶前使用其它避孕措施。含雌激素的COCs可降低哺乳妇女的乳汁生成量。一旦哺乳模式已经建立，发生该情况的可能较小，但是，一些妇女可在任何时间发生。乳汁中存在少量口服避孕药类固醇和/或代谢物。 在3mg屈螺酮/0.03mg炔雌醇片口服给药后，24小时中大约有0.02％的屈螺酮剂量被分泌到产后女性的乳汁中。婴儿的最大日摄入量大约为0.003mg屈螺酮。

儿童用药

已在育龄女性中确定了本品的安全性和有效性。在18岁以下的青春期少女中，预期有效性与≥18岁女性相同。本品不能在初潮前使用。

老年用药

尚未在绝经后女性中对本品进行研究，本品不适用于该人群。

药物相互作用

如要获得与COCs相互作用的其它信息或潜在酶变化，请参阅当前使用药物的说明书。 其它药物对复方激素避孕药的影响 减弱COCs效果的物质：可诱导特定酶包括细胞色素P4503A4(CYP3A4)的药物或草药可降低COCs的有效性或加重突破性出血。可降低激素避孕药有效性的药物或草药包括：苯妥英、巴比妥类、卡马西平、波生坦、非尔氨酯、灰黄霉素、奥卡西平、利福平、托吡酯和含圣约翰草的(贯叶连翘)药品。口服避孕药与其它药物之间的相互作用可能会导致突破性出血和/或避孕失败。当将酶诱导剂与COCs合并使用时，建议妇女使用其它避孕措施或后备方法，并且在中止酶诱导剂后继续使用28天的后备避孕法，以确保避孕可靠性。 可升高COCs血浆浓度的物质：阿托伐他汀与含有炔雌醇的特定COCs合用可使炔雌醇的AUC升高大约20％。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可升高血浆炔雌醇浓度，可能是通过抑制结合。 合并使用中度和强效CYP3A4抑制剂，例如唑类抗真菌剂(例如，酮康唑、伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑)、维拉帕米、大环内酯类(例如，克拉霉素、红霉素)、地尔硫卓和西柚汁可增加雌激素或孕激素或两者的血浆浓度。在以绝经期妇女为对象实施的一项临床药物相互作用研究中，每日一次给药含屈螺酮3mg/炔雌醇0.02mg的药片与每日两次给药强效CYP3A4抑制剂酮康唑200mg合并用药持续10天，导致屈螺酮的系统暴露量中度增加。炔雌醇的暴露量轻度增加[见（注意事项）和（药代动力学）]。 人免疫缺陷病毒(HIV)/丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂以及非核苷酸反转录酶抑制剂：在合用了HIV蛋白酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂的一些病例中，观察到了雌激素和孕激素的血浆浓度显著变化（升高和降低）。 抗生素：在同时使用激素避孕药和抗生素时，曾经有妊娠报告，但是，临床药代动力学试验没有发现抗生素对合成类固醇的血浆浓度有一致的影响。 复方口服避孕药对其它药物的影响 含有炔雌醇的COCs可能会抑制其它化合物的代谢。已发现COCs可显著降低拉莫三嗪的血浆浓度，可能是因诱导拉莫三嗪的葡萄糖醛酸结合。这可降低拉莫三嗪对癫痫的控制作用；因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。 增加CYP450酶血浆浓度的复方口服避孕药：在临床研究中，给予含炔雌醇的激素避孕药会导致CYP3A4底物(例如，咪达唑仑)的血浆浓度不出现任何增加或仅轻微增加，而CYP2C19底物（例如，奥美拉唑和伏立康唑）和CYP1A2底物(例如，茶碱和替扎尼定)的血浆浓度可能会出现轻微或中度增加。 临床试验没有发现屈螺酮在具有临床意义的剂量下对人CYP酶的抑制作用[见（药代动力学）]。 因为使用复方口服避孕药时会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度，所以正在进行甲状腺激素替代疗法的妇女可能需要增加甲状腺激素的剂量。 增加血清钾浓度的可能性：妇女在同时服用本品及其它可升高血钾浓度的药物时，有可能升高血钾浓度[见（注意事项）和（药代动力学）]。 对实验室检查的干扰 使用激素避孕药可能会影响某些实验室检查的结果，例如，凝血因子、血脂、葡萄糖耐量和结合蛋白等。由于屈螺酮有轻微的抗盐皮质激素活性，因此会引起血浆肾素活性以及血浆醛固酮浓度增加。[见（注意事项）和（药物相互作用）]。

药物过量

尚未报告因过量导致的严重不良反应报告，包括儿童摄入。过量可能会导致女性发生撤退性出血和恶心。 屈螺酮是螺内酯的一种类似物，它具有抗盐皮质激素特性。如果服用过量，应监测血清钾和钠浓度，并监测代谢性酸中毒的迹象。

临床试验

避孕 国际临床试验：在持续时间长达1年的、本品(3mg屈螺酮/0.02mg炔雌醇)的主要避孕有效性试验中，1,027受试者入选，完成了11,480个28-天使用周期。年龄范围为17～36岁。种族人口统计学：87.8％高加索人；4.6％西班牙裔；4.3％黑人；1.2％亚洲人；2.1％其它。试验中排除了BMI超过35的女性。在治疗开始后至末次YAZ给药后14天内，35岁或以上年龄的女性没有接受其它避孕措施的情况下，根据发生的12例妊娠，比尔指数是1.41(95％CI[0.73,2.47])/100女性-年。 国内临床试验：试验A52976研究入选的为675例年龄在18到45岁之间，需要避孕保护的中国健康女性受试者，评估本品的出血模式、周期控制、避孕可靠性和总体安全性。根据PI得出避孕的可靠度。研究中观察到4次发生在治疗期间的妊娠，即估计的受孕日期在服用研究药物期间或服用最后1次研究药物后4天内。根据603.8妇女年的暴露量和治疗期间4次妊娠得出的未校正Pearl指数为0.7，因此本品具有可靠的避孕效果(根据502.5妇女年的暴露量和治疗期间因方法失败导致的3次妊娠得出的调整PI为0.6)。13个治疗周期内(364天)最后一次受孕日期之后的KaplanMeier估计值为0.0066，即避孕保护成功的概率为0.9934(即99.34％)。出血/点滴出血平均天数随服药时间的延长逐渐下降，从第一参考期的26.3±12.4天下降至第四参考期的15.4±5.5天。发生经间期出血的受试者比例从第一周期的14.5％下降至第12周期的2.3％。周期控制良好，从服药的第2周期至第12周期，撤退性出血的发生率为94.2％至96.8％，平均持续时间从第1周期5.9±3.2天降至第12周期5.0±1.6天。 痤疮 国际临床试验：在两项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，889例14～45岁的、中度痤疮受试者接受了6个28-天周期的本品或安慰剂。主要有效性终点是：炎性病变、非炎性病变和总病变的变化百分比，以及根据第6周期第15天的研究者静态总体评估(ISGA)量表，评定为“干净”或“几乎干净”受试者百分比。主要有效性变量的结果见表2： 表2：痤疮试验的有效性结果* 试验1 试验2 本品N=228 安慰剂N=230 本品N=218 安慰剂N=213 ISGA成功率 35(15％) 10(4％) 46(21％) 19(9％) 炎性病变 平均基线计数 33 33 32 32 平均绝对(％)减少 15(48％) 11(32％) 16(51％) 11(34％) 非炎性病变 平均基线计数 47 47 44 44 平均绝对(％)减少 18(39％) 10(18％) 17(42％) 11(26％) 总病变 平均基线计数 80 80 76 76 平均绝对(％)减少 33(42％) 21(25％) 33(46％) 22(31％) *在周期6的第15天评估，在意向治疗人群中采用了末次观察推进法。 国内临床试验：试验A51123是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，评估和比较6个治疗周期的本品和安慰剂在中国女性中度寻常痤疮患者中的有效性和安全性。173（96.6％）名受试者适合入选全分析集，分别为本品治疗组87名受试者，安慰剂治疗组86名受试者。主要有效性指标为全分析集和符合方案集中从基线至第6周期痤疮皮损总数（开放性和闭合性粉刺、丘疹、脓疱和结节）平均变化的百分比。在2个分析组中，根据主要有效性指标，本品与安慰剂相比可产生有显著临床意义的抗痤疮效应。在第6周期，2个治疗组的皮损总数减少（表现为较大的百分比变化）。在符合方案集中，有效性优于（本品治疗组和安慰剂治疗组平均减少72.6％和55.6％）全分析集（本品治疗组和安慰剂治疗组平均减少66.8％和37.7％）。

药理毒理

药理作用 屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)是一种由屈螺酮和炔雌醇组成的复方口服避孕药。 屈螺酮具有抗盐皮质激素活性，对抗与雌激素相关的钠潴留，具有抗雄激素活性。屈螺酮并不对抗与炔雌醇相关的性激素结合球蛋白(SHBG)增高，后者有利于与内源性雄激素的结合并使其失活。 炔雌醇为甾体激素类口服避孕药，主要通过抑制排卵和改变宫颈粘液性状发挥作用。 毒理研究 屈螺酮 屈螺酮Ames试验、哺乳动物细胞基因突变试验、人肝细胞DNA试验、小鼠微核试验结果均为阴性；人外周淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞DNA试验结果阳性。 妊娠大鼠和兔经口给予屈螺酮，屈螺酮和/或其代谢物可透过胎盘并进入胎仔体内。在大鼠或兔中未见屈螺酮的致畸证据。 小鼠和大鼠给予屈螺酮2年，未见肿瘤发生率升高。屈螺酮暴露量(基于AUC)是人推荐临床剂量时的暴露量的3倍(小鼠)和8倍(大鼠)。 炔雌醇 在使用含炔雌醇的其它药物中，既往观察到炔雌醇可在啮齿类动物中诱发肿瘤，认为这是因雌激素对啮齿类催乳素分泌的种属特异性影响所致。 复方研究 在妊娠后三分之一阶段中，雌性大鼠联合给予屈螺酮和炔雌醇，可剂量依赖性地引起雄性胎雌性化以及雌性胎雄性化。雄性胎雌性化与屈螺酮的抗雄性作用有关，全身暴露量大约是预期临床暴露量(基于AUC)的8-13倍。发生雌性胎雄性化时的屈螺酮全身暴露量大约是临床预期暴露量(基于AUC)的2～5倍。妊娠猴在器官发育和性器官分化阶段每日给予屈螺酮和炔雌醇后，流产率呈剂量依赖性升高，但未见致畸作用。妊娠兔给予屈螺酮和炔雌醇后，可导致剂量依赖性的胚胎死亡率升高，着床前和着床后丢失增加。 在大鼠与小鼠经口给药2年的致癌性试验中，小鼠或大鼠给予屈螺酮10mg/kg/d或屈螺酮：炔雌醇为：1：0.01、3：0.03、10：0.1mg/kg/天的联合给药，小鼠屈螺酮暴露量(AUC)是人体给予一次避孕药时暴露量的0.1～2倍，在屈螺酮单独给组中，哈氏腺的癌症发生率升高；大鼠暴露量是人体给予一次避孕药时暴露量的0.8～10倍，高剂量屈螺酮试验组中良性和总的(良性和恶性)肾上腺嗜铬细胞瘤发生率升高。 联合给予屈螺酮和炔雌醇后，下列部位的肿瘤发生率升高：小鼠和大鼠乳腺和子宫及小鼠垂体。单独给予炔雌醇时肿瘤发生情况相似，但发生率进一步升高，提示炔雌醇与肿瘤发生率升高有关。屈螺酮与炔雌醇联合给药后，降低了炔雌醇对小鼠垂体和大鼠子宫及乳腺的潜在致癌性。 需要注意的是，性类固醇激素可以促进某些依赖激素的组织生长及肿瘤生长。

药代动力学

吸收 采用单一片剂，屈螺酮的绝对生物利用度大约为76％。因入血前结合和首过代谢，炔雌醇的绝对生物利用度大约为40％。本品是屈螺酮和炔雌醇的复方片剂，炔雌醇通过β-环糊精包合物形式进行稳定(包合物)，尚未本品的绝对生物利用度。当采用β-环糊精包合物制剂给药时，炔雌醇的生物利用度与游离类固醇方式给药时是相似的。在本品给药后1-2小时内，屈螺酮和炔雌醇的血清浓度达到峰值。 在1-10mg单次给药后，屈螺酮的药代动力学与剂量成比例。本品每日一次给药后，在8天后观察到屈螺酮的稳态浓度。本品多次给药后，屈螺酮的血清Cmax和AUC(0–24h)蓄积比大约为2～3倍(见表3)。 炔雌醇稳态浓度出现在治疗周期的后半部分。本品每日一次给药后，血清炔雌醇Cmax和AUC(0–24h)蓄积比大约为1.5～2(见表3)。 表3：本品(屈螺酮3mg和炔雌醇0.02mg)的药代动力学参数表 屈螺酮 周期/天 受试者数量 Cmaxa (ng/mL) Tmaxb (h) AUC(0–24h)a (ng?h/mL) t1/2a (h) 1/1 23 38.4(25) 1.5(1–2) 268(19) NAc 1/21 23 70.3(15) 1.5(1–2) 763(17) 30.8(22) 炔雌醇 周期/天 受试者数量 Cmaxa (pg/mL) Tmaxb (h) AUC(0–24h)a (pg?h/mL) t1/2a (h) 1/1 23 32.8(45) 1.5(1–2) 108(52) NAc 1/21 23 45.1(35) 1.5(1–2) 220(57) NAc a)几何均数(几何平均变异系数) b)中位数(范围) c)NA=不适用 食物影响 在一种与本品相似的制剂单次给药后，进食后(高脂肪餐)的屈螺酮和炔雌醇的吸收速度减慢，两种成份的血清Cmax下降大约40％。不过，屈螺酮的吸收量没有变化。在进食后，炔雌醇的吸收量下降大约20％。 分布 屈螺酮和炔雌醇的血清浓度呈双相下降。屈螺酮表观分布容积大约为4L/kg，炔雌醇大约为4-5L/kg。 屈螺酮并不与SHBG或皮质类固醇结合球蛋白(CBG)结合，但是，与其它血清蛋白的结合率大约为97％。在3个周期进行多次给药后，游离分类没有变化(根据谷浓度测量)。炔雌醇与血清白蛋白的结合率高(大约为98.5％)但为非特异性结合，可诱发血清SHBG和CBG浓度升高。在2～3mg的剂量范围内，炔雌醇对SHBG和CBG的作用并不受屈螺酮剂量变化的影响。 代谢 人血浆中的2种主要代谢物是内酯环打开后而生成的屈螺酮的酸形式和通过还原和后续的硫酸化产的4,5-二氢-屈螺酮-3-硫酸。这些代谢物没有药理学活性。屈螺酮通过CYP3A4催化氧化代谢。 据报告，炔雌醇有显著的小肠和肝脏首过代谢。炔雌醇及其氧化代谢产物主要通过与葡萄糖醛酸苷或硫酸盐共轭结合而代谢。肝脏中的CYP3A4与2-羟化有关，这是主要氧化反应。在通过尿液和粪便排泄前，通过甲基化和葡糖醛酸结合而将2-羟化代谢物进一步转化。 排泄 在单次给药和多次给药后，屈螺酮的血清浓度呈终末处置相，半衰期大约为30小时。10天后，屈螺酮几乎完全排泄，粪便中的排泄量略微大于尿中的排泄量。屈螺酮发生广泛代谢，仅有微量以原形屈螺酮从尿和粪便排泄。在尿和粪便中至少观察到了20种不同的代谢物。尿中大约38–47％的代谢物为葡萄糖醛酸和硫酸酯结合。在粪便中，大约17–20％的代谢物以葡萄糖醛酸和硫酸酯结合方式排泄。 炔雌醇的终末处置相半衰期大约为24小时。炔雌醇不以原形方式排泄。尿中和粪便中的炔雌醇为葡萄糖醛酸和硫酸酯结合方式，并发生肠肝循环。 特殊人群 种族：当进行21天的3mg屈螺酮/0.02mg炔雌醇每日给药时，在日本人女性与高加索人女性(25～35岁)之间，没有观察到具有临床意义的屈螺酮或炔雌醇药代动力学差异。尚未专门对其他种族组进行研究。 肾功能损害： 肾功能损害患者禁忌使用本品。 在三个单独的女性受试者组(n=28,30–65岁)中，研究了肾功能损害对屈螺酮(3mg/日×14天)药代动力学的影响，以及屈螺酮对血钾浓度的影响。所有受试者均接受低钾饮食。在该试验中，7名受试者继续使用保钾药物治疗她们的基础疾病。在屈螺酮治疗的第14天(稳态)，CLcr50–79mL/min组的血清屈螺酮浓度与CLcr≥80mL/min的对照组是相似的。与对照组相比，CLcr30–49mL/min组的血清屈螺酮浓度与对照组相比平均升高37％。屈螺酮治疗对血清钾浓度没有产生具有临床意义的影响。在该试验中，尽管没有观察到高钾血症，但是，7例继续保钾药物的受试者中有5例受试者在试验中的平均血清钾浓度升高达到0.33mEq/L。[见（禁忌），（注意事项）和（用法用量）中“特殊人群使用”] 肝功能损害： 肝病患者禁忌使用本品。 在中度肝功能损害女性中，屈螺酮的平均暴露量大约比肝功能正常女性的暴露量高3倍。尚未在有重度肝功能损害的女性中研究本品。[见（禁忌），（注意事项）和（用法用量）中“特殊人群使用”] 药物相互作用 请参考所有当前使用药物的说明书来获得有关与口服避孕药的相互作用或发生酶改变潜力的更多资料。 其它药物对复方激素避孕药的影响 降低COCs有效性的物质：可诱导特定酶(包括CYP3A4)的药物或草药可降低COCs的有效性或加重突破性出血。 可升高COCs血浆浓度的物质：阿托伐他汀与含有炔雌醇的特定COCs合用可使炔雌醇的AUC升高大约20％。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可升高血浆炔雌醇浓度，可能是通过抑制结合。在20名绝经前妇女中实施的一项药物间相互作用的临床研究中，屈螺酮(3mg)/炔雌醇(0.02mg)复方口服避孕药与强效CYP3A4抑制剂酮康唑（200mg，每日两次）合并用药，持续10天，屈螺酮和炔雌醇的AUC(0-24h)分别增加2.68倍（90％CI：2.44，2.95）和1.40倍（90％CI：1.31，1.49）。对于屈螺酮和炔雌醇，Cmax分别增加1.97倍(90％CI：1.79，2.17)和1.39倍（90％CI：1.28，1.52）。虽然没有观察到对安全性或实验室参数（包括血清钾）的临床相关影响，但是，这项研究仅对受试者进行了10天的评价，还不清楚同时服用含屈螺酮的复方口服避孕药与长期使用CYP3A4/5抑制剂的患者的临床影响。[见（注意事项）] HIV/HCV蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂：在合用了HIV/HCV蛋白酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂的一些病例中，观察到了雌激素和黄体酮的血浆浓度显著变化（升高和降低）。[见（药物相互作用） 抗生素：在同时使用激素避孕药和抗生素时，曾经有妊娠报告，但是，临床药代动力学试验表明，抗生素对合成类固醇的血浆浓度没有一致影响。[见（药物相互作用）] 复方口服避孕药对其它药物的影响 含有炔雌醇的COCs可抑制其它化合物的代谢。已发现COCs可显著降低拉莫三嗪的血浆浓度，可能是因诱导拉莫三嗪的葡萄糖醛酸结合。这可降低拉莫三嗪对癫痫的控制作用；因此，可能必须调整拉莫三嗪的剂量。如要获得与COCs相互作用的其它信息或潜在酶变化，请参阅当前使用药物的说明书。[见（药物相互作用）] 在体外，炔雌醇是一种CYP2C19、CYP1A1和CYP1A2的可逆抑制剂，也是CYP3A4/5、CYP2C8和CYP2J2的机理性抑制剂。在体外试验和体内试验中，已研究了屈螺酮的代谢，以及屈螺酮对肝脏CYP酶的潜在影响。在体外试验中，屈螺酮不影响CYP1A2和CYP2D6模型底物的转换率，对CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的模型底物的转换率有抑制作用，CYP2C19是最敏感的酶。在一项临床药代动力学试验中，使用奥美拉唑为标志底物研究了屈螺酮对CYP2C19活性的潜在影响。在该试验中的24例绝经后女性[包括12例女性为纯合子（野生型）CYP2C19基因型，12例为杂合子CYP2C19基因型]中，14天的3mg屈螺酮每日一次口服给药没有影响奥美拉唑的口服清除率(40mg屈螺酮次口服给药)，也没有影响CYP2C19产物5-羟化奥美拉唑。此外，屈螺酮对CYP3A产物奥美拉唑硫酸酯的全身清除率没有显著影响。这些结果表明，屈螺酮在体内不抑制CYP2C19和CYP3A4。使用辛伐他汀和咪达唑仑作为CYP3A4的标志底物，在24例绝经后女性中开展了另外2项临床药物-药物相互作用试验。这些试验的结果证明，在3mg屈螺酮/天给药后，所实现的稳态屈螺酮浓度不影响CYP3A4底物的药代动力学。[见（药物相互作用）] 因为使用复方口服避孕药时会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度，所以正在进行甲状腺激素替代疗法的妇女可能需要增加甲状腺激素的剂量。 与可能升高血钾浓度药物的相互作用；在接受本品及可升高血钾浓度药物合并给药的女性中，有血钾浓度升高可能。[见（注意事项）] 在24例正在服用马来酸依那普利的轻度绝经后高血压女性中，开展了与屈螺酮3mg/雌二醇(E2)1mg的药物-药物相互作用试验，并在试验中与安慰剂进行了比较。在所有受试者中，在总计2周中每隔一天测量血钾浓度。在屈螺酮/雌二醇组中，平均血钾浓度相对于基线变化比安慰剂组高0.22mEq/L。在基线和第14天中的24小时中的多个时点，也测量的血钾浓度。第14天时，屈螺酮/雌二醇组的血钾CmaxandAUC与安慰剂组的比值分别为0.955（90％CI:0.914,0.999）和1.010（90％CI:0.944,1.0）。两个治疗组中均没有患者发生高钾血症（血清钾浓度＞5.5mEq/L）。

贮藏

30℃以下保存。

包装 每盒内含药片24片/板和安慰剂片4片/板

有效期

24个月

执行标准

YBH04842023

批准文号

国药准字H20233467

生产企业

企业名称：浙江仙琚制药股份有限公司 生产地址：浙江省台州市仙居县福应街道现代工业集聚区兴业路6号

上市许可持有人

浙江仙琚制药股份有限公司