在售 福善美 70mg*1片

药品名称

通用名称:阿仑膦酸钠片 商品名称:福善美
英文名称:AlendronaleSodiumTablets
汉语拼音:AlunlinsuannaPian

成份

主要成份为阿仑膦酸钠 化学名称:(4-氨基-1-羟基亚丁基)二膦酸单钠盐三水合物。

性状

本品为白色片。

适应症

适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防髋部和脊柱骨折(椎骨压缩 性骨折. 用于治疗男性骨质疏松以增加骨量。

规格

70mg{按G4H3NO7Pz计)a

用法用量

绝经后妇女骨质疏松症的治疗: 推荐剂量为: 每周1次，1次1片70mg 治疗男性骨质疏松症以增加骨量; 推荐剂量为: 每周1次，1次1片70mg。 本品必须在服药当天第一次进食、喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少 半小时，月白水送服，因为其它饮料(包括矿泉水)、食物和一些药物有可能 会降低本品的吸收(见药物相互作用)。 本品应该只能在每周固定的一天晨起时使用。为尽快将药物送至胃部，降 低对食道的刺激，本品应在清晨用一满杯白水送服，并且在服药后至少30分 钟之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧。本品不应在就率时及清早起床 前服用。否则会增加发生食道不良反应的危险(见注意事项)。 如食物中摄入不足，所有骨质疏松患者都应补充钙和维生素D(见[注意事 老年患者或伴有轻至中度肾功能不全的患者(肌酐清除率35-60ml/min) 不需要调整剂量。因缺乏相关用药经验，对于更严重的肾功能不全患者(肌酐 清除率<35ml/min)，不推荐使用本品。 患者应该被告知，如果出现漏服的情况，请在记起来后的第二天早晨服用 一片，之后依然按照原本正常的服药计划，请勿在同一天内服用两次。 目前尚未确定本产品的最佳疗程。所有经双膦酸盐治疗的患者，都应对是 否需要继续使用该类药物进行定期评估。骨折风险较低的患者在用药3至5年 后应考虑停用。终止治疗的患者需周期性地对自己的骨折风险进行重新评估。

不良反应

临床试验经验 由于临床试验实施的条件存在广泛差异，一种药物在临床试验中的不良反 应发生率很难与另一种药物直接进行比较，因此可能无法反映临床实践中的实 际发生率情况。 治疗绝经后妇女骨质疏松症 每日给药 四项临床试验评估了本品治疗绝经后妇女骨质疏松症的安全性，在这四 项试验共入组了7453名女性，年龄为44-84岁。研究1和研究2在设计上一 致，都是为期3年的双盲、安慰剂对照的多中心研究(美国和多国;n=994); 研究3为骨折干预试验(FraciuteIniervenlicnTrial,FiT)中为期3年的椎体骨折队列(n=2027);研究4为FIT研究中为期4年的临床骨折队列(r=4432)。整体而言，3620名患者接受了安慰剂治疗，3432名患者接受了阿仑膦酸钠治疗。 这些临床研究还招募了之前已有胃肠道疾病的患者和同时服用非甾体抗炎药 物的患者。在研究1和研究2中，所有女性都以碳酸钙的形式摄入了500mg的 元素钙。在研究3和研究4中，每日膳食钙摄入低于1000mg的所有女性额外补 充每日500mg的钙和250国际单位的维生素D。 在研究1和研究2接受10mg的阿仑膦酸钠或安慰剂治疗的患者以及研究3 和研究4的所有患者之中，因各种原因死亡的发生率在安慰剂组中为1.8％，在 阿仑酸钠组中为1.8％。严重不良事件的发生率在安慰剂组中为30.7％，在 阿仑膦酸钠组中为30.9％。由于临床不良事件而终止研究的患者比例在安慰 剂组中为9.5％，在阿仑膦酸钠组中为8.9％。表1显示了这些研究中发生于阿 仑膦酸钠或安慰剂组的被研究者判定为可能、很可能或肯定与药物有关且在 ≥1％患者中报告的不良反应 皮疹和红斑 胃肠道不良反应:1名接受阿仑膦酸钠10mg每日一次的患者有消化道溃疡 和胃切除手术史，且同时在服用阿司匹林，该患者发生吻合口溃疡，并伴有微 量的出血，研究者认为这与药物有关，终止阿司匹林和阿仑膦酸钠后，患者康 复，在研究1和研究2中的患者中，49％-54％在基线时有胃肠道疾病史，54％~ 89％在研究过程中服用了非甾体类抗炎药物或阿司匹林。(见注意事项)。 每周给药 在为期1年的双南多中心研究中，研究者将每周服用70mg阿仑膦酸钠与每 天服用10mg阿仑膦酸钠进行了比较，评估了前者对治疗绝经后骨质疏松症的 安全性。阿仑膦酸钠70mg每周一次与阿仑膦酸钠10mg每日一次的总体安全 性和耐受性相似。被研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的，并且在 任意一治疗组≥1％患者中报告的不良反应列于表2。 预防绝经后妇女骨质疏松症 每日给药 通过三组双盲、安慰剂对照试验评估40-60岁绝经后女性每天服用阿仑膦酸 钠5mg的安全性，这些试验随机选取了1400多名患者服用阿仑膦酸钠2-3 年。这些试验表明，每天服用阿仑膦酸钠5mg的患青整体安全性和安慰剂极 似。每天服用阿仑膦酸钠5mg的642名患者中有7.5％的人因为临床不良事件 而终止试验，服用安慰剂的648名患者的終止率是5.7％。 每周给药 在一项为期一年、双盲且包含723名患者的多中心试验中，对每天服用阿 仑膦酸钠5mg的患者和每周服用阿仑磷酸钠35:mg的患者进行了评估，阿仑膦 酸钠35mg每周一次与阿仑膦酸钠5mg每日一次的总体安全性和耐受性特点 相似。 在这些试验中，研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的且在 1％患者(阿仑膦酸钠35mg每周一次、阿仑膦酸钠5mg每日一次或安慰剂) 中发生的不良反应列于表3。 伴随使用雌激素/激素替代疗法 在患有骨质疏松症的绝经后妇女中进行的两项研究中(研究时间分别为1 年和2年》(n=853)，阿仑膦酸钠10mg每日一次与雌激素±孕酮联合治疗(n= 354)的安全性和耐受性与单一治疗相似。 治疗男性骨质疏松症 在两项安慰剂对照、双盲、多中心男性患者研究中(阿仑膦酸钠10mg， 日一次的2年研究，和阿仑膦酸纳70mg每周一次的1年研究)，因所有临床不良 事件而导致的中止治疗率分别为:阿仑膦酸钠10mg每日一次组为2.7％，相应 的安慰剂组为10.5％;阿仑膦酸钠70mg每周一次组为6.4％，相应的安慰剂组 为8.6％，在这些研究中，研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的且在 ≥2％患者(阿仑膦酸钠或安慰剂)中发生的不良反应列于表4。 糖皮质激素引发的骨质疏松症 在两项为期一年、安慰剂对照、双盲、多中心试验中患者接受糖皮质激索 治疗，每天5mg和10mg阿仑膦酸钠的整体安全性和耐受性大致和安慰剂相似。 经研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的，并且≥1％每天服用5mg和 10mg阿仑膦酸钠或者安慰剂的患者中报告的不良反应见表5。 糖皮质激索引发的骨质疏松症患者所接受的第二年持续性治疗试验(阿仑 膦酸纳:n=147)，其整体安全性和耐受性与第一年所观察到的一致。 Paget‘s骨病 骨质疏松症和Paget‘s病临床研究中，3-12个月内每天服用阿仑膦酸钠 40mg的175名患者所报告的不良事件类似于每天服用阿仑膦酸钠10mg的绝 经后女性中所发生的不良事件。然而，在每天服用阿仑膦酸钠40mg的患者 中，上消化道不良反应的发病率明显增加(阿仑膦酸钠为17.7％vs.安慰剂为 10.2％)。其中发生了一例食道炎和两例胃炎，井致使治疗终止。 此外，肌肉骨骼(骨骼、肌肉或关节)疼痛出现在患有Pager’s骨病并 服用其他双膦酸盐加以治疗的患者中，该病被研究者判定可能、很可能或肯 定与药物相关，并出现在大约6％的每天服用阿仑膦酸钠40mg进行治疗的患 者中，而服用安慰剂的患者大约有1％，但很少有患者终止治疗。患有 Paget‘s病且每天服用阿仑膦酸钠40mg的患者中有6.4％因临床不良事件而终 止治疗，而服用安慰剂的患者有24％因临床不良事件而终止治疗。 上市后经验 上市后监测到本品的下列不良反应/事件(发生率未知)。因为这些不良反 应来自于无法确定数量的人群自发报告，所以无法可靠估计发生频率，也不能 可靠地确定与药物暴露之间的因果关系。 全身反应:过敏反应,包括荨麻疹和血管性水肿。曾经报告服用阿仑膦酸 钠后出现一过性肌痛、不适、乏力和发热，通常与初始治疗相关。在存在诱因 条件时，会发生症状性低钙血症。外周性水肿。 胃肠道反应:食管炎、食道糜烂、食管溃疡、食管狭窄或穿孔及口咽溃 疡;胃或十二指肠溃疡，某些较为严重并伴有并发症(见注意事项及用法 用量)。 局限性下颌骨坏死，可能与拔牙和/或局部感染愈合延迟有关(见注意事 项)。 肌肉骨骼:骨骼、关节痛、背痛和/或肌肉疼痛,偶见严重和/或致残的情 况(见注意事项);关节肿胀,股骨干非典型骨折(见注意事项)。 神经系统:头晕、眩晕、失眠。 呼吸系统、胸部;胸部痛、胸部不适、呼吸困难、急性哮喘加重。 心血管:心悸。 免疫系统:超敏反应。 消化系统:食欲减退。 泌尿系统:血尿症、尿、肾功能损害。 皮肤:皮疹(偶伴对光过敏)，搔痒，脱发。严重的皮肤反应，包括Stevens- Johnson综合征和毒性表皮坏死溶解症。 眼部症状:眼葡萄膜炎，巩膜炎或表层巩膜炎。 耳部疾病:罕见外耳道胆脂瘤(病灶骨坏死)的报道。 实验室检查结果 在双盲、多中心、安慰剂对照的临床研究中，服用阿仑腾酸钠的患者中 分别有约18％和10％出现了轻微且短暂的无症状血清钙和磷的下降，安慰剂 组患者血清钙和磷分别下降了12％和3％。但是血清钙下降到低于8.0mg/dL (2.0mM)的发生率和血清磷下降到低于或等于2.0mg/s1L(0.65mM)的发生率 在两个治疗组中相似。

禁忌

本品禁用于以下情况: ·导致食管排空延迟的食管异常，例如食管狭窄或弛缓不能(见注意事 项); ，不能站立或直坐至少30分钟者(见用法用量和注意事项); 对本产品任何成份过敏者，曾经报道过的过敏反应包括荨麻疹和血管性 水肿(见不良反应); 低钙血症(见注意事项)。

注意事项

上消化道不良反应 和其它口服双膦酸盐一样，本品可能对上消化道粘膜产生局部刺激。由 于本品可能产生的刺激性及存在加重潜在疾病的可能性，有活动性上消化道 疾病(如Barrett‘s食道、吞咽困难、其他食管疾病、胃炎、十二指肠炎或溃 疡)，或近期(过去1年内)有重大胃肠道疾病如消化性溃疡或活跃胃肠道 出血或上消化道手术(除了幽门成形术)的患者服用本品时应予以关注。 在口服双膦酸盐(包括本品)治疗的患者中，已报告的食管不良反应有 食管炎、食管清疡和食管糜烂，偶见出血，罕有食管狭窄或穿孔，其中有些 病例，因这些不良反应加重而需要住院治疗。因此，医生应该警惕可能发生 食管反应的任何症状和体征，患者如果发生吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛 或新发胃灼热或胃灼热加重，应指导其停用本品并就医。 在口服双膦酸盐(包括本品)后躺卧、和/或无法将双膦酸盐{包括本 品)用推荐的一整杯水(175ml~250ml)送服，和!或出现提示食管刺激的症 状后仍继续服药的患者，发生严重食管不良反应的风险更大。因此，向患者 提供详尽的用药指导，让其充分理解是很重要的(见用法用量)。对于那些 因智力障碍而不能遵守用药指南的患者，应在适当的监护下应用本品治疗。 已有上市后报告口服使用双膦酸盐会发生胃和十二指肠渊疡，其中有些 很严重并伴并发症，尽管对策临床试验中未观察到胃和十二指肠溃疡风险增 加。(见不良反应)。 颌骨坏死 接受双膦酸盐治疗的癌症患者中有发生颌骨坏死的报告，通常与拔牙和/ 或局部感染伴愈合延迟相关。颌骨坏死的已知风险因素包括侵入性牙齿治疗 (如拔牙、种植牙、骨科手术)、癌症诊断、伴随治疗(如化疗、放疗、皮 质类园醇类药物、血管生成抑制剂、吸烟)、口腔卫生差、伴随疾病(如牙 周病和/或先前存在的牙齿疾满、贫血、凝血病、感染、假牙不合)。接触双 膦酿盐的时间越长，颔骨坏死的风险也会随之提高。 对于需要接受侵入性牙科手术的患考，停用双膦酸盐治疗可以降低额骨 坏死的风险。治疗医生和/或口腔外科医生的临床判断应基于个体的获益/风 险评估，指导每个患者的治疗计划。 在接受双膦酿盐治疗时发生颌骨坏死的患者应接受口腔外科医生的医治。 在这些患者中，治疗颌骨坏死的大型牙科手术会加重该情况。基于个体获益/ 风险评估，应考虑是否终止双膦酸盐的治疗。 在接受双膦酸盐治疗时，鼓励患者保持良好的口腔卫生，接受常规的口 腔检查，并报告任何口腔症状,如牙齿松动、疼病或肿胀。 非典型性股骨干骨折 在接受双解酸盐治疗的稳者中，曾报告出现非典型的股骨干骨折。这些 骨折可以出现在小转子以下到髁上的任一处股骨干，且该些骨新的方向为横 向或短斜，无明显的粉碎现象。由于这些骨折也出现在来接受双膦酸盐治疗 的骨质疏松患者中，因此这些骨折与双膦酸盐并无一定的因果关系。 非典型性股骨骨折最常见的是其受伤区域只有微小的创伤或没有创伤。 这类骨折可能是双侧的，且许多患者报告在该区域有前驱疼痛，通常表现为 大腿钝痛，前驱疼病在出现完全性骨折前会持续几周至几个月。一些报告注 意到，患者在骨折时也在接受糖皮质激素(如:强的松)治疗。 有双膦酸盐用药史的患者，如表现出大腿疼或腹股沟疼，则有可能出现 了非典型性骨折，应接受评估，以排除不完全股骨骨折。表现出非典型性骨 折的患者也应该评估对侧肢体的骨折症状和体征。应依据个体获益/风险评估 来判断是否终止双膦酸盐治疗。 肌肉骨骼疼痛 据上市后经验报告，在使用双膦酸盐(被批准用于骨质疏松的预防和治疗) 的患者中曾偶尔发生严重的导致功能障碍的骨、关节和/或肌肉疼痛[见不良反 应)。这类药物中包括本品阿仑膦酸钠，多数患者为绝经后女性。自服用药物 至症状发作的时间从一天至数月不等。如果出现严重症状，应停用。多数患者 停药后症状缓解。重新使用同一药物或其他双膦酸盐后，一些患者可再次出现 这些症状。 在本品安慰剂对照临床试验中，阿仑膦酸钠组和安慰剂组发生肌肉骨骼疼 痛的患者百分比相似。 矿物质代谢 在开始应用本品治疗之前，必须先纠正低钙血症(见禁忌)。应对其他可 影响矿物质代谢的疾病(例如维生素D缺乏和甲状旁腺功能减退症)进行有效治 疗。对于这些患者，在使用本品治疗期间应监测其血清钙和低钙血症的情况。 由于阿仑膦酸钠可增加骨密度，因此可能会发生轻度的、无症状的血清钙 和膦水平下降，尤其是患有Paget‘s骨病(其骨转换的预处理率将大大提高) 和使用糖皮质激素治疗的患者，可能他们的钙吸收会降低。也有一些症状性低 钙血症的罕见报道，这些偶尔严重，常发生于具有诱发条件(如甲状旁腺功能 减退、维生素D缺乏和钙吸收不良)的患者。 因此，对于患有Paget’s骨病和使用糖皮质激素的患者而言，保证摄入足 够的钙和维生素D是很重要的。 肾功能损伤 对于肌酐清除率低于35mL/min的患者，不推荐服用本品。肌酐清除率为 35-60m/min的患者不需要调整剂量。 肝功能损害 因为有证据炭明阿仑膦酸钠不在胆汁中代谢或排泄，因此未在肝功能损害 患者中进行研究。无需进行剂量调整(见药代动力学)。 糖皮质激素引发的骨质疏松症 尚未确定本品在糖皮质激素每日治疗剂量少于或等于7.5mg强的松时的风 险和益处。治疗开始之前，应确定男性和女性的性腺荷尔蒙状况并考虑合适的 有代 治疗初期应进行骨密度测量，并在联合服用本品和糖皮质激素6到12个月 之后重复测量骨密度。 辅料 本药品含有乳糖，对于县有罕见的半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或 葡萄糖/半乳糖吸收不良等遗传性问题的患者，不得使用本品。

孕妇及哺乳期妇女用药

本品没有在妊娠女性申进行研究。妊娠期间，只有当证明潜在的治疗益 处大于对干母亲和胎儿的潜在风险时才可使用本品。 双膝酸盐吸收于骨基质中，并在数年期间从骨质中逐渐释放。吸附于成 人骨中的双膦道盐量以及可以释放入系统循环的量直接与所用双膦酸盐的剂 量和持续时间有关。没有有关人类胎儿风险的数据。但是，如果女性患者在 使用一段时间双膦酸盐后妊娠，理论上存在胎儿伤害的风险，特别是对骨骼 的影响。对于以下不同的因素，例如，停止双膦酸盐治疔到妊娠之间的时间， 所使用的双膦酸盐的具体剂量以及给药途径(相对于口服给药而言的静脉内 给药)所导致的风险尚未进行研究。 在大鼠中进行的生殖毒性研究表明，当低于临床推荐剂量的一半剂量时， 现察到火鼠的着床存活率降低和正常幼仔的体重增加减少。自3倍临床剂量开 始，胎鼠骨化不全部位(椎骨(颈椎、胸椎和腰椎)、颅骨和胸骨)统计学 上要著增加。妊娠家兔给予约10倍临床剂照时，来观察到对胎兔有上述相似 的影响。 妊娠大鼠给予约4倍临床剂量时，大鼠体内的总钙量和钙离子量均降低， 从而导致分娩延迟和失娘。当大鼠从交配前直到整个妊娠期间均给予十分之 临床剂量时，大鼠会固低钙血症出现分娩延迟。不同时期(给药时间范围的 从仅在交配前给药到仅在妊娠早期、中期和晚期给药)给予4倍临床剂悬时， 在雌性大鼠中均观察到母体毒性(妊娠后期大鼠死亡);停止给药后，大鼠 死亡减少但仍存在。通过饮水或微型真空泵给予钙补充剂能够改将低血钙状 态或防止由于分娩延迟所造成的母体和新生儿死亡;通过静脉内给予钙补充 判能够防止母体死亡，但不能防止胎儿死亡 药物的暴露量是基于表面积，即mg/m2，并通过人每日40mg的剂量加 以计算的。动物给药的刑量范围:大量为1-15mg/kg/天，家兔高达40mg/kg/ 天。 哺乳期妇女 尚不明确阿仑膦酸钠是否能够通过乳汁分泌。因为许多药物能够通过乳 汁分泌，因此哺乳期妇女慎用。

儿童用药

本品不适用于儿童。 一项针对139例患有严重成骨不全的4-18岁儿童患者所进行的随机、双 窗、安慰剂对照，为期2年的研究评价了阿仑膦酸钠的有效性和安全性。109 例患者随机分为阿仑膦酸钠5mg/天组(体重<40kg)和阿仑膦酸钠10mg/天 组(体重=40kg)，另外30例息者进入安慰剂组。患者的平均基线膜椎骨密 度{BMD)Z值为-4.5。阿仑膦酸钠组的患者从基线到第24个月的腰椎骨密 度Z-评分的平均变化为1.3，安慰剂组患者的为0.1。用阿仑膦酸钠治疗未能 减少骨折风险。阿仑膦酸钠组在研究的第12个月经影像学确认的发生骨折的 患者有16％在第24个月通过影像学检查发现骨折愈合延迟(骨痂重建)或骨 折不息合，而安慰剂组为9％。在阿仑膦酸钠组患者中，第24个月骨组织形 态测量学数据显示骨转化降低，骨矿化延迟;但是无矿化缺陷。阿仑膦酸钠 组和安慰剂组之间在骨病缓解方面没有显著的统计学差异。阿仑膦酸钠在儿 童中的口服生物利用度与在成年人中观察到的相似。 成骨不全症儿童患者连续服用本品治疗24个月的整体安全性与服用本品 的骨质疏松症成年患者大致相类似。然而，相比较服用安慰剂患者而言，服 用本品的成骨不全症患者呕吐率增加。在24个月的治疗期间，服用本品的109 名患者中有32名出现了呕吐(呕吐率29.4％)，相比较而言，30名服用安慰剂 的患者中只出现了3名呕吐患者(呕吐率10％)。 一项药代动力学研究表明，24名成骨不全症儿童患者接受了单次口服阿 仑膦酸钠35mg或70mg，有6名儿童在用药24~48小时后出现了发烧，流感样 症状和/或轻度淋巴细胞减少症。这些反应持续时间不超过2-3天，且对乙酰 氨基酚治疗有效，这与报道中使用双膦酸盐(包括本品)的患者所出现的急 性期反应相一致。(见(不良反应])

老年用药

在骨折干预研究(FIT)中，在呵仑膦酸钠治疗组，年龄动65岁的思者占 71％(n=2302)，年龄≥75岁的患者占17％(n=550)。在美国和多国女性骨 质硫松症治疗研究、男性骨质疏松症治疗研究中、糖皮质激素性骨质琉松研 究和Pagel病研究中，接受阿仑胼酸钠治疗的患者中65岁及以上群体分别占 45％、54％、37％、和70％。这些患者与65岁以下患者相比，有效性和安全 性总体而言没有差异，但并不能排除某些老年个体更加敏感。

药物相互作用

钙补充剂/抗酸药物 如果同时服用钙补充制剂、抗酸药物和或含多价阳离子的口服药物可能 会干扰本品吸收。因此，患者在服用本品以后，必须等待至少半小时后，才 可服用其它药物。 阿司匹林 在临床研究中，同时接受日剂量高于10mg的阿仑膦酸钠和含阿司匹林药 物治疗的患者，上消化道不良事件发生率增加。 非甾体类抗炎药(NSAIDs) 正在服用非甾体抗炎药的患者可同时服用本品。在一项为期3年的对照临 床研究中{n=2027)，大多数患者治疗期间同时服用非甾体抗炎药，每天服 用阿仑腾酸钠5mg或10mg的患者上消化道不良事件发生率与那些服用安慰剂 的患老相似。由于非甾体类抗炎药会引起胃肠道刻激，当与阿仑膦酸钠同时 使用时应该慎重。

药物过量

雌性大鼠和小鼠单次口饲给予阿仑膦酸钠552mgkg(3256mg/:m2)和968mg/ kg(2898mg/m2)后出现显著致死率。这些值在雄性中稍高，分别为626mg/kg 和1280mgkg，犬口饲剂量高达200mg/kg(4000rng/m时未出现死亡。 在治疗阿仑膦酸钠过量方面没有特别的信息可供参考。口服药物过量可 能会导致低钙血症、低磷血症和上消化道不良事件，如胃部不适、胃灼热、 食管炎、胃炎或溃疡。应给予牛奶或抗酸药物以中和阿仑膦酸。由于本品存 在对食管刺激的风险，因此应避免诱导呕吐，患者应保持完全直立状态。 透析治疗并不利于阿仑膦酸钠的消除。

临床试验

治疗绝经后妇女的骨质疏松症 对骨密度的影响 四项为期2年或3年的双盲、安慰剂对照的临床研究证明了每日服用本品 10mg对绝经后妇女骨质疏松症的疗效。其中包括两项设计完全相同的多中心 的、为期3年的研究;一项在美国进行，另一项在15个国家进行，分别入选了 478和516名患者。下图显示了3年时每日用本品10mg的患者相对于安慰剂治 疗患者的腰椎、股骨颈和转子的骨密度平均增加百分数。 在联合研究中，3年后用安慰剂治疗的患者的腰椎、股骨颈和转子的骨密 度显著降低了0.65％至1.16％。而每个研究中每日服用本品10mg的患者各测 定部位的骨密度均有相对于基线和安慰剂患者的极显著增加，同时，在两个 研究中他们全身的骨密度也都有明显增加，这表明脊柱和髋部的骨质增加并 非是以其他部位的骨质损失为代价的。骨密度的增加在3个月时已经很明显， 并在整个3年期间持续增加而没有明显的平台期(见下图腰椎的结果)。在以 上研究的两年延长期中，本品10mg/天治疗使腰椎及转子的骨密度持续增长 (3-5年间的绝对增长为:腰椎0.94％;转子0.88％)。因而，本品能逆转骨质 疏松症的进程。不论年龄、种族、基线骨转换率、肾功能以及各种常用药物 应用，本品都有相似的疗效。 在另一研究中，本品每天10mg用药2年，患者的腰椎、股骨颈和转子以 及全身的骨密度均相对于鼻内滴入鲑鱼降钙素每天100IU或安慰剂有显著性增 加 对于用本品每天10mg治疗1年或2年的绝经后骨质疏松患者，评价了终止 治疗的影响。停药后，未见骨量进一步增加，也未见骨量丢失加快。这些数据 表明，坚持本品10mg治疗必须每天连续进行，使骨量递增。 项为期一年双盲多中心研究表明，本品每周一次70mg(N=519)与每 天10mg(N=370)对绝经后骨质疏松的妇女的治疗作用是相当的。一年时腰椎 BMD相对于基础值的平均增加，在每周一次70mg组为5.1％(4.8，5.4％; 95％CI};在每天10mg组为5.4％(5.0，5.8％;95％CI)。两治疗组在其它骨 骼部位的BMD的增加也是相似的。这些资料显示，本品每周一次70mg在降低 骨折发生率方面与每天10mg是同样有效的。 对骨折发生素的影响 为评价本品对脊椎骨折发生率的影响，将美国和多国研究结果进行联合 分析，比较安慰剂与本品各剂量组(5mg或10mg治疗3年，或者用20mg治疗 2年再用5mg治疗1年)的作用。本品治疗的息者发生一次或多次脊椎骨折的 比例较安慰剂降低48％{3.2％比6.2％)，并具有统计学意义和临床意义。总 脊椎骨折降低得更明显(4.2比11.3/100名息者)。而且，由于骨折数量和 重程度的降低，用本品治疗的患者发生脊椎骨折时身高降低较少(5.9毫米比 23.3毫米)。 另外，汇总五项安慰剂对照的2年或3年疗程美国和多国研究中剂量 2.5mng的数据(本品1012例，安慰剂590例}进行的分析表明，非脊椎骨折的 发生率显著地降低了29％(本品9.0％比安慰剂12.6％)。与对脊椎骨折的影 响类似，阿仑膦酸钠的这些治疗结果与所观察到的骨量增加相符。 骨折干预试验包括在绝经后妇女中进行的两项研究:一项为期三年，研 究对象在入组时至少有一处脊椎压缩骨折:另一项为期四年，研究对象的骨 量低但入组时没有脊椎骨折。 骨折干预试验;三年研究(病人在入组时至少有一处脊椎骨折) 这项随机、双盲、以安慰剂为对照的研究，纳入了2027个病人(本品， 1022例;安慰剂，1005例)结果表明，在三年时，本品降低骨折发生率有 显著的统计学意义和临床意义(如下表所示)。从上面五组骨质疏松治疗研 究可以看出，髋和腕部骨折也呈现类似比例的下降。 而且，在入组时即有椎骨骨折的病人中，本品治疗能显著降低各种原因 住院的发生率(25.0％对30.7％，降低20％)，这种差别的出现至少部分与骨 折发生率下降有关。 骨折干预试验:四年研究(病人骨最低，但入组时无椎骨骨折) 这项随机、双窗、以安慰剂为对照的实验，纳入了4432个病人(本品， 2214例;安慰剂，2218例)，其结果进一步表明了本品治疗可降低骨折发生 率。这组研究的目的是纳入骨质疏松的妇女，即:研究对象的股骨颈BMD基 线值较年轻成年妇女的平均值至少低两个标准差。但是，由于后来对股骨颈 BMD正常值的修改，有31％的病人没能满足纳入标准，因而此项研究包括了 骨质疏松和非骨质疏松妇女。下表列出了骨质疏松病人的研究结果。 对所有病人(包括没有骨质疏松的病人)，骨折发生率下降情况如下:≥ 1次疼痛性骨折下降14％(P=0.072);≥1次椎骨骨折下降44％(P=0.001);≥1 次疼痛性椎骨骨折下降34％(P=0.178)，髋部骨折下降21％(P==0.44)，在所 有病人中，腕部骨折的发生率，本品组为3.7％;安慰剂组为3.2％(没有显著 差异)。 骨折结果的一致性 在降低椎骨骨折发生率方面(本品比安慰剂)，骨折干预试验(包括3年和4 年两研究)结果与美国和国际多中心研究的结果一致(如上)，其中80％的妇女 在入组时没有椎骨骨折。在这些研究中，对至少有一处新椎骨骨折的妇女， 本品治疗可使其所占比例降低约50％(其中，二年骨折干预试验组降低47％， P<0.001;四年骨折干预试验组降低44％，P=0.001;国际多中心组为48％， P=0.034)。另外，对有多处(两处或两处以上)新骨折的妇女，在国际多中心 组以及三年骨折干预试验组中，经本品治疗后其所占比例下降约为90％。周 此，无论病人先前有无椎骨骨折，本品均能降低椎骨骨折的发生率。 总的来说，这些结果一致表明，本品能有效地降低骨质疏松性骨折好发 部位:椎骨和髋部骨折的发生率。 骨组织学 270名用本品每天1mg至20mg治疗一、二或三年的绝经后骨质疏松症患者 的骨组织学检查表明，与安慰剂比较，治疗组出现了正常的骨矿化和结构，以 及预期的骨转换率降低。结合长期给予阿仑膦酸钠的大鼠和狒狒所观察到的 正常骨组织学和骨强度增加的结果农明，本品治疗期间形成的骨骼是正常的。 治疗男性骨质疏松症 一项为期两年的双盲、安慰剂对照的多中心临床研究证明了每日服用 10mg本品对男性骨质疏松患者的疗效。这项研究共入选了241名年龄在21岁 至87岁(平均63岁)的男性患者，每日服用本品10mg的患者两年后相对于安彩 剂治疗患者的骨密度平均增加百分数如下:腰椎5.3％，股骨颈2.6％，大转子 3.1％和金身1.6％(所有P≤0.001)。在这些男性患者中，每日服用本品10mg降 低了新脊椎骨折(定量放射照相术检测)的发生率(本品与安慰剂分别为08％和 7.1％，P=0.017)，也减少了身高的降低(本品与安慰剂身高降低分别为0.6毫米 和2.4毫米，P=0.022)。不论年龄、性腺功能、基线骨密度如何，本品都有 效。这与绝经后妇女大规模的研究结果是一致的。

药理毒理

作用机制 动物研究发现本品有下述作用方式。在细胞水平，阿仑膦酸钠对骨吸收部 位特别是破骨细胞作用的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面 但边缘并不粗糙，而粗横的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破 骨细胞的聚集或粘附，但它确实能抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关 标记有放射活性的[3H]阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面 的摄入是成骨细胞表面的10倍。标记有放射活性的[3-]阿仑膦酸钠分别给予大 鼠6天和小鼠49天后，检查其骨组织发现,正常骨形成于阿仑膦酸纳表面，后 者与基质结合后不再具有药理活性，因此，阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新 形成的位于吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦 酸钠能降低骨转换(即骨重建部位的数量)，而且在这些重建部位，骨形成超过 骨吸收，从而使骨量逐渐增加， 动物毒理 怠性毒性 对雌性大鼠和小鼠来说，口服阿仑膦酸钠的ILD5o值分别为552mg/kg (3256mg/m2)和966mg/kg(2898rng/m2){相当于人类口服剂量*27600和 48300mg)。对雄性鼠，这些值要路高一些，分别为626mg/kg和1280mg/kg。 而狗口服剂量达200mg/kg(4000mg/m2)仍未见致死作用(相当于人类口服 剂量10000mg)。 以患者的体重为50公斤计 慢性毒性 对大鼠和狗分别进行的长达一年和三年的重复剂量-毒性研究发现，阿仑 膦酸钠的相关变化有以下几个方面:在内源性软骨骨形成区保留了最初的松 质骨;碱性磷酸酶活性持续下降;血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与 阿仑膦酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种(如狗)出现肾毒 性的剂量相当于人类至少应用100mg。大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾 毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是由于对黏膜的直接作用，且仅 发生在剂量超过2.5mg/kg/天时。 致癌作用 口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天3.75mg/kg观察105周以及口服给予小鼠阿 仑膦酸钠10mg/kg/天观察92周均未发现有致癌作用。 致突变作用 无论有无代谢活性，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变 作用。同样，体外哺乳细胞致突变试验、体外大以肝细胞碱性洗脱试验以及 静脉给予小鼠阿仑膦酸钠每天25mg/kg(75mg/m2)体内染色体畸变试验也均未 发现其有致突变作用。但是，中国仓鼠卵细胞的体外染色体畸变试验发现: 阿仑膦酸钠浓度大千5mM时有弱细胞毒作用，这对人类来说无相关性，因为， 体内的治疗剂量不可能达到同样浓度。而且，五项基因毒性研究中有四项都 是纯阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的研究(体内染色体畸变 试验和微生物致突变试验)，以及大鼠和小鼠体内的致癌研究阴性结果均表明 阿仑膦酸钠对人类没有基因毒性或致癌的危险。 繁殖 口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天5mg/kg对两性的生育和繁殖能力都没有影 响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难。这与药物介 导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天 1.25mgkg的剂量没有任何影响。 生长发育 有关生长发育的毒性研究中，给予大鼠阿仑膦酸钠每天25mg/kg和给予兔 子每天35mg/kg均未发现有不良影响。

药代动力学

吸收 以静脉剂量作参考，空腹及标准早餐前2小时给予阿仑膦酸钠5-70mg, 其平均口服生物利用度在女性为0.64％，在男性口服10mg为0.5％，两者相 似。如果在标准早餐前1或1.5小时给药，其生物利用度在两性有类似下降(约 40％)。骨质疏松研究证明，在每天第一次进食或喝饮料前至少30分钟给予 本品才发挥作用。 如果在标准早餐后2h或2h以上给药，其生物利用度可以忽略不计。阿仑 膦酸钠与咖啡或桔汁同服可使其生物利用度下降约60％。 对健康者来说，口服给予泼尼松(20mg每天三次，连用5天)对阿仑膦 酸钠的口服生物利用度的影响没有临床意义(平均增加20--44％)。 对于4-16岁的成骨不全(ostecgeneslsimperfecta,On患儿，其口服 生物利用度与成人类似(见儿童用药))。 分布 研究表明，静脉给予大鼠阿仑膦酸钠1mg/kg后，其限间分布于软组织，但 接着迅速再分布干骨组织或通过尿排泄。其在人体内的平均稳态分布容积，除 了骨组织外，至少为28L。口服给予治疗剂量的阿仑膦酸钠由于其在血浆内的浓 度过低，难以进行检验分析(小于5ng/mi)。其血浆蛋白结合率约为76％。 代谢 还没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。 消除 一次性静脉给予C14标记的阿仑膦酸钠发现，约50％的放射活性在72小翀 内由尿排泄，粪便中没有或只有很少量的放射性活性。一次性静脉给予10mg 阿仑膦酸钠后测定其肾清除率为71ml/min，全身清除率不超过200ml/min。静 脉给药后6小时内其血浆浓度下降95％以上。其在人体内的终末半衰期估计大 于10年，这提示阿仑膦酸钠从骨骼中释放。 病人特征 临床前研究表明此药不在骨内沉积而迅速由尿排泄。在动物身上长期累 积静脉给药35mg/kg没有发现骨吸收饱和的证据。尽管还没有临床资料，但 肾功能受损时，和动物研究的结果一样，阿仑膦酸钠通过肾的清除很可能会 下降。因此，当胃功能受损时，阿仑膦酸钠在体内的蓄积可能会增加(见用 法用点。

贮藏

15~30℃保存。

包装

铝塑板,1片/盒。

有效期

24个月

执行标准

JX20180152

批准文号

国药准字HJ20160100，国药准字HJ20160101

药品上市许可持有人

名称:N.V.Organon 注册地址:Klcosterslraal6,5349ABOss,TheNetherlands

生产企业

企业名称:SavioIndustrialS.r.L 生产地址:ViaEmilia21PAViA27100,Italy

分包装厂

名称:杭州默沙东制药有限公司 地址:杭州市杭州经济技术开发区文海北路199号

境内联系机构

名称:欧加隆(上海)医药科技有限公司 地址:中国(上海)自由贸易试验区东育路255弄4号A栋5层503单元 (名义楼层，实际楼层4层) 联系方式:02180500100 传真:02180500599 网址:http://www.organonchina.com.cn/