在售 艾递佳 10μg（0.25mg/ml，2.4ml/支）

药品名称

通用名称:艾塞那肽注射液
英文名称:ExenatideInjection

成分

本品主要成份为艾塞那肽。 分子式:C184H282N50O60S 分子量:4186.6 辅料:甘露醇、醋酸钠、冰醋酸、间甲酚，注射用水。

性状

本品为无色澄明液体。

适应症

本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺酰脲类，以及二甲双胍合用磺酰脲类，血糖仍控制不佳的患者。

规格

10μg（0.25mg/ml，2.4ml/支） 5μg（0.25mg/ml，1.2ml/支）

用法用量

本品的起始剂量为每次5微克(μg)，每日二次，在早餐和晚餐前60分钟内(或每天的2顿主餐前；给药间隔大约6小时或更长)皮下注射。不应在餐后注射本品。根据临床应答，在治疗1个月后剂量可增加至每次10微克，每日二次。每次给药应在大腿、腹部或上臂皮下注射。 本品推荐用于接受二甲双胍、一种磺酰脲类、二甲双胍合用一种磺酰脲类治疗，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。在二甲双胍治疗的基础上加用本品时，可继续使用二甲双胍的目前剂量，因为合用本品发生低血糖而需要调整二甲双胍剂量的可能性较低。在磺酰脲类治疗基础上加用本品时，应该考虑降低磺酰脲类的剂量，以降低低血糖发生的风险。(参见注意事项，低血糖) 本品为无色澄明液体，当溶液有颗粒、浑浊或变色时不得使用。过有效期后不得使用。尚无本品静脉或肌肉注射的安全性和有效性资料。 注射笔使用指南 注射笔的详细操作图示和注射指导请参见本品包装盒中所附“注射笔使用手册”。 注射笔使用注意事项: 本品不包含针头。请询问医生何种型母轩头适合使用 注射笔中有一个小气泡为正常。 如果注射笔有任何部分的破裂或损坏，则不得使用 请按照医务人员推荐的无菌注射技术进行操作。 确认本品笔芯中的药液是澄明、无色且无颗粒物。如果不是，则不得使用， 不得将注射笔中的药液转移到其他注射器或药瓶中使用。 预装注射笔内含有60次皮下注射的药盘，可供30天使用。注射笔从第1次使用最多可用 30天。首次使用至30天后，即使注射笔内尚余药激，也应丢弃。 每次注射部应使用新针头。每次注射完成后均应移除针头以防艾塞那注射液泄，也 可防止产生气泡、减少针头堵塞而将感染的风险减到最低。 不得与他入共用你的注射笔或针头。 使用前一定要确认针头本固地安装在注射笔上，针头未安装好之前不得按注射按钮。 将用过的针头弃于放锐器用的容器中或按医生的要求妥善处置。不得将注射笔在带有针 头时丢弃

不良反应

据国外文献报道: 安全性特征总结 发生频率最高的不良反应主要为胃肠道相关事件(恶心、呕吐以及腹泻)。报告频率最 高的不良反应为恶心。治疗开始时出现恶心的患者，其症状发生频率和严重程度会随治疗时 间延长而减轻。当艾塞那肽与确联类药物合用时，患者可能会出现低血糖。多数艾塞那肽相 关不良反应在强度上为轻至中度。 自艾塞那肽(每日2次)上市以来，罕见急性胰腺炎和急性肾衰竭(参见注意事项)。 不良反应列表 表1中的不良反应来自3期临床研究。该表列出了发生率25％且艾塞那肽治疗患者较胰岛 素或安慰剂治疗患者的发生频率更高的不良反应。该表中还包括了发生率>1％且艾塞那肽治疗患者较胰岛素或安慰剂治疗患者的发生率显著增高和/或发生率>2倍的不良反应。 这些不良反应根据MedDRA首选术语(按系统器官和绝对频率分类)列入下表。频率定义为：十分常见≥10)、常见(≥1/100，1/10)、偶见(≥11000、<1/100)、罕见(≥1/10000,<1/1000 十分罕见<1/10000)、不详(根据目前可用的数据无法对事件的发生频率进行评估)。 当艾塞那肽与基础胰岛素联合用药时,观察到其他不良事件的发生率和类型与艾塞那肽 单药治疗、艾塞那肽与二甲双胍和/或磺脲类药物或噬唑烷二酮类药物(联用或不联用二甲双 肌)的对照临床试验中所观察到的相似。 部分不良反应描述 低血糖 在艾塞那肽和磺脲类(联用或不联用二甲双胍)药物联合治疗的患者研究中，低血糖的发 生率较安慰剂有所升高(23.5％和25.2％VS12.6％和3.3％)，并同时表现对艾塞那肽和磺脲类药物具有剂量依赖性， 联用噻唑烷二酮类药物(联用或不联用二甲双胍)时，艾塞那肽较安慰剂在低血糖发生率 或严重程度方面无临床相关差异。分别有11％的艾塞那肽治疗患者和7％的安慰剂治疗患者报告了低血糖。 大部分低血糖发作在强度上为轻至中度，并在口服碳水化合物后消退. 在一项为期30周的研究中，当艾嘉那肤或安慰剂与现有基础胰岛素疗法(甘精胰岛素)联合治疗时，为了使低血糖风险最小化，按照方案设计将HbA1c<8.0％的患者的基础胰岛素剂量降低了20％，两治疗组均进行了剂量调整以达到目标空版血糖水平。艾那组与安慰剂组在低血糖发生率上无临床显著性差异(分别为25％和29％)。艾塞那肽组无重度低血糖 发作。 在一项为期24周的研究中,在艾塞那肤与二甲双胍或与二甲双胍和唑烷二联合治疗 的基础上加用赖脯胰岛素混悬液或甘精胰岛素，患者出现至少1次轻度低血糖发作的发生率 分别为18％和9％，同时1例患者报告了重度低血糖。若患者治疗中还包含了类药物，则 至少1次轻度低血糖发作的发生率分别为48％和54％，同时1例患者报告了重度低血糖。 恶心 报告频率最高的不良反应为恶心。在使用5微克或10微克艾塞那肽治疗的患者中，通常 40-50％的患者至少报告了1次恶心发作。大部分恶心发作为轻至中度,并且具有剂量依赖性。 大多数治疗开始时出现恶心的患者,症状的发生顿率和严重程度会随着治疗时间延长而减轻 长期对照试验中(16周或更长时间)，艾塞那肤治疗患者中因不良事件退出试验的发生率 为8％，安慰剂组为3％，胰岛素治疗组为1％。导致艾塞那肽治疗患者退出试验的最常见不良事件为恶心(4％的患者)和呕吐(1％)。安慰剂治疗或胰岛素治疗惠者因恶心或呕吐退出试验的发生率<1％。 开放性延长试验中,艾塞那肽治疗惠者在第82周时出现的不良事件类型与对照试验类似。 注射部位反应 长期(16周或更长时间)对照试验中，约5.1％的艾塞那肽治疗受试者报告了注射部位反应。 这些反应通常为轻度，并且一般不会导致艾塞那肽停药。 药源性血小板减沙症 上市后数据中报告了艾塞那肽依赖性抗血小板抗体导致的药源性血小板减少症(DTTP) DITP是由具有药物依赖性的血小板反应性抗体引起的免疫介导反应。当致敏药物存在时这 些抗体可引起血小板破坏。 兔疫原性 与蛋白质和多肽类药物的潜在免疫原性特征一致,患者在艾塞那肽治疗后可能会出现艾 塞那肽抗体。在大部分产生抗体的患者中，抗体滴度随时间延长而降低，并在82周期间维持在较低水平 总体而言临床试验间抗体阳性的受试者比例一致。出现艾塞那肽抗体的患者有出现 更多注射部位及应(例如皮肤发红和瘙痒)的趋势，但除此之外，其他不良反应的发生率和类 型与无艾塞那肽抗体的患者相似。在3项安慰剂对照试验(n=963)中，38％的患者在第30周时具有较低滴度的塞那肽抗体。该组的血糖控制水平(HbA1c)通常与无抗体滴度的患者中所观察到的相当。另有6％的患者在第30周时产生了较高滴度的抗体。其中半数患者(对照研究中给予艾塞那肽的患者总数的3％)对艾塞那肽无明显血糖反应；在3项与胰岛素对照的试验中(n=790)，观察到无论百泌达组的抗体滴度如何，其疗效和不良事件与胰岛素组相当。 对一项长期非对照研究中的抗体阳性样本的检查显示，百泌达产生的抗体与相似内源性多肽(胰高血糖素或GLP-1)之间不存在显著的交叉反应性。

禁忌

本品禁用于已知对艾塞那肽或本品其它成份过敏的患者。

注意事项

对于胰岛素依赖型患者本品不可以替代胰岛素。本品不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。 使用GLP-1受体激动剂可能伴随有发生急性胰腺炎的风险。自发报告的百泌达所致急性胰腺炎事件极少。通过支持性治疗，观察到胰腺炎消退，但还报告了极罕见的坏死性或出血性胰腺炎和或死亡病例。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状为持续性重度腹痛。如果怀疑为胰腺炎，应停用百泌达；如果确诊急性胰腺炎，则不应重新使用百泌达。有胰腺炎病史的患者应谨慎使用。 不推荐本品用于终末期肾脏疾病或严重肾功能不全(肌苷清除率<30mL/min)的患者。接受透析的终末期肾脏疾病患者，由于胃肠道不良反应，不能很好地耐受单剂量5微克本品。 尚未进行本品在严重胃肠道疾病(包括胃轻瘫)患者中的研究。本品通常可引起胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。因此，不推荐本品用于严重胃肠道疾病患者。本品对18岁以下患者的安全性和有效性尚未确立。(参见药代动力学) 尚未进行本品与胰岛素、D-苯丙氨酸衍生物、氯茴苯酸类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、普兰林肽(amylinomimetics)或二肽基肽酶IV抑制剂(dipeptidylpeptidase-4inhibitors)合用的研究。 已有罕见的自发报告有肾功能改变，包括血清肌酐升高，肾功能损伤，慢性肾功能衰竭恶化和急性肾功能衰竭，有些需要血液透析。部分上述情况发生在接受一种或多种影响肾功能水化状态的药理学制剂和或出现恶心、呕吐腹泻这些可能影响水化状态征状的患者中。合用药物包括血管紧张素转化酶抑制剂，非甾体抗炎药和利尿药。停止使用产生潜在病因的药物(包括艾塞那肽)并给予支持性治疗，观察到肾功能改变可以逆转。在临床前和临床研究中未见艾塞那肽对肾脏有直接危害。(参见不良反应中“自发报告”) 自本品上市以来，有一些关于华法林和本品合用后出现INR(国际标准化比率)升高、有时伴有出血的自发报告(参见药物相互作用及不良反应)。 艾塞那肽治疗的患者中，有报告体重快速减轻每周超过1.5Kg的事件。这种体重减轻的程度可能会产生有害的后果。例如,胆石症。 低血糖 与安慰剂合用磺酰脲类相比，本品合用磺酰脲类低血糖发生率升高。为了降低本品合用磺酰脲类发生低血糖的风险，可考虑减少磺酰脲类药物的剂量(参见用法用量)。 然而，与安慰剂合用二甲双胍相比，未观察到本品合用二甲双胍后低血糖的发生率增高。 与安慰剂合用噻唑烷二酮类相比，本品合用噻唑烷二酮类后低血糖的发生率相似。当本品作为单一疗法使用时，低血糖的发生率为5％，而安慰剂为1％。 在健康志愿者的随机、双盲、对照研究中，本品不会改变反调节激素对胰岛素诱发的低血糖的应答。 对驾驶和操作机器的影响 当艾塞那肽与磺脲类或基础胰岛素联合使用时，应告知患者在驾驶或操作机器时采取必要措施防止发生低血糖。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠 尚无妊娠妇女的足够资料和良好的对照临床研究。因而，只有当本品对胎儿的潜在益处 大于潜在风险时，才考思妊娠期间使用本品。 哺乳妇女 尚不清楚艾塞那肽是否在人乳中分泌。考虑许多药物都在人乳中分泌且艾塞那肽对哺乳 婴儿潜在的临床显著不良反应，根据药物对哺乳妇女的重要性，需决定是否停止哺乳或中断 给药。哺乳期妇女应镇用本品。

儿童用药

尚未确定本品在儿童患者中安全性和有效性。

老年用药

据国外文献报道已在282位65岁及以上患者和16位75岁及以上患者中对本品进行了研究，在这些老年患者和年轻患者间没有观察到安全性或有效性的差异。

药物相互作用

本品延缓胃排空作用可减少口服药物的吸收程度和速度。对正在口服需快速通过胃肠道吸收药物的患者，使用本品时应该谨慎。对疗效依赖于阈浓度的口服药物，如抗生素，建议患者在注射本品前至少1小时服用这些药物。如果这些药物需要与食物同服，应建议患者在本品注射的间隔与膳食或点心同时服用。 地高辛 口服地高辛(0.25毫克、每天一次)时，合用重复剂量的艾塞那肽(每次10微克、每日二次)，可降低地高辛的Cmax17％，Tmax延迟约2.5小时，但总体稳态药代动力学暴露量(AUC)无改变。 洛伐他汀 与单独服用洛伐他汀相比，洛伐他汀(40毫克、单剂量)与艾塞那肽注射液(每次10微克、每日二次)合用，洛伐他汀AUC和Cmax可分别降低约40％和28％，且Tmax延迟约4小时。在一项为期30周的艾塞那肽对照临床试验中，已服用HMG-CoA还原酶抑制剂的患者使用艾塞那肽注射液，血脂水平与基线相比无相应的改变。 赖诺普利 在服用恒定剂量赖诺普利(5-20毫克/天)的轻、中度高血压患者中，合用本品(每次10微克、每日二次)，不改变赖诺普利稳态Cmax或AUC，稳态Tmax延迟2小时。患者24小时平均收缩压和舒张压没有改变。 对乙酰氨基酚 在注射10微克本品后的0、1、2和4小时合用对乙酰氨基酚(单次服用1000毫克)，对乙酰氨基酚AUC分别减少21％、23％、24％和l4％，Cmax分别下降37％、56％、54％和41％；Tmax从单独使用时的0.6小时分别延长至0.9、4.2、3.3和1.6小时。但在给予艾塞那肽注射液前1小时服用对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的AUC、Cmax和Tmax则无显著变化。 华法林 在健康志愿者中，华法林(25毫克)合用重复剂量的艾塞那肽注射液(给药第1-2天：每次5微克，每日二次；给药第3-9天：每次10微克，每日二次)，华法林Tmax约延迟2小时。未观察到对华法林S-和R-对映体Cmax或AUC的临床相关作用。本品不改变华法林的药效学(根据INR反应评估)特性。

药物过量

在本品临床试验中，给3位2型糖尿病患者单剂量皮下注射100微克(最大推荐剂量的10倍)的过量艾塞那肽。过量的效应包括严重恶心、严重呕吐及血糖浓度快速降低。3位患者中的1位出现了严重低血糖，需要非肠道给予葡萄糖治疗。3位受试患者均恢复且无合并症。在过量情况下，应根据患者的临床体征和症状进行适当支持治疗。

药理毒理

药理作用 艾塞那肽是一种胰高血糖索样肽-1(GLP-1)受体激动剂。GLP-1是内源性肠促岛素 激素。艾塞那肽与GLP-1受体特异性的相互作用，通过CAMP和)或其它细胞内信号传导通路的作用增加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和体内胰腺B细胞的胰岛素分泌,抑制高血糖素 的过量分泌，并延缓胃排空。 毒理研究 遗传毒性 艾塞那肽体外Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果 均为阴性。 生殖毒性 小鼠生育力研究中，雄性小鼠自交配前4周至交配期结束，性小鼠自交配前2周至 娠第7天，皮下注射给予艾塞那肽6、68、760pgkgl天(按AUC计算，暴露盘相当于人最 大临床推荐剂量20pg/天的390倍)，未见对生育力的显著影响。 妊娠小鼠于器官发生期每天两次皮下注射给子艾塞那肽6、68、460、760pgkg/天，在 760pg/kg/天剂量下(按AUC.计算，暴露相当于人最大临床推荐剂量204g/天的390倍) 可见母体毒性相关的胎仔发育延迟和骨骼变异(包括肋骨对数、脊椎骨化数的改变及波状肋 骨)。 妊娠兔于器官发生期每天两次皮下注射给予艾塞那肽0:2、2、22、156、260pg/kg/天 在2μg/kg/天剂量下(按AUC计算，相当于人最大临床推荐剂量的12倍)可见胎仔骨骼不 规则骨化。 小鼠自妊娠第6天至离乳(哺乳第20天)每天两次皮下注射给予艾塞那肽6、68、 760ug/kg/天，6ug/kg/天剂量下(按AUC计算，暴露量相当于人最大临床推荐剂量的3倍) 可见出生2-4天的新生仔鼠死亡率增加。 哺乳小鼠每天两次皮下给药，艾塞那肽可泌入小鼠乳汁,浓度高达母体血浆浓度的2.5％。 致癌性 在一项大鼠2年致癌性试验中,雄性和雄性大鼠皮下注射给子艾塞那肽18、70、250ug/kg /天(按AUC计算，暴露量分别相当于人最大临床推荐剂量20ug/天的5、22、130倍)，所有剂盘下难性大鼠均可见良性甲状腺C细胞腺瘤,两个对照组难性大鼠的发生率分别为8％ 5％，艾塞那肽低、中、高剂量组的发生率分别为1496、11％、23％。 在一项小鼠2年致癌性试验中，小鼠皮下注射给予艾塞那肽18、70、250ng/kg天，最 高至250ugkg/天剂量下(按AUC计算，暴露量相当于人最大临床推荐剂量20pg/天的95 倍)未见肿瘤形成证据。

药代动力学

据外国文献报道 吸收 2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽后2.1小时达到中位血浆峰浓度。皮下注射10微克艾塞那肽后，平均血浆峰浓度(Cmax)为211pg/mL，且总体平均药时曲线下面积(AUC0-inf)为1036pg?h/mL。在5-10微克的治疗剂量范围内，艾塞那肽暴露量(AUC)与剂量呈比例增加。而Cmax值的增加低于剂量增加比例。本品在腹部、大腿或上臂皮下注射的暴露量相似。 分布 单次皮下注射本品后，平均表观分布容积为28.3L。 代谢和清除 非临床研究已证实艾塞那肽经蛋白水解酶降解后，主要通过肾小球滤过清除。艾塞那肽在人体的平均表观清除率为9.1L/h，平均终末半衰期2.4小时。其药代动力学特性不受剂量的影响。在大多数人中，给药后约10小时仍可检测到艾塞那肽。 特殊人群 肾功能不全 在轻、中度肾功能不全(肌苷清除率30-80mL/min)患者中，艾塞那肽的清除率仅有轻微的下降，因此，对轻、中度肾功能不全患者不需要调整本品的剂量。但是，在需要透析治疗的终末期肾脏疾病患者中，本品的平均清除率可下降至0.9L/h，而健康受试者的平均清除率为9.1L/h。(参见注意事项) 肝功能不全 未进行急或慢性肝功能不全患者的药代动力学研究。由于艾塞那肽主要经肾脏清除，因此预计肝功能不会影响艾塞那肽的血药浓度。(参见药代动力学，代谢和清除) 老年人 患者(年龄范围为22-73岁)的群体药代动力学分析表明年龄并不影响艾塞那肽的药代动力学的特性。 儿童 尚未在儿童患者中进行艾塞那肽的研究。 性别 男性及女性患者的群体药代动力学分析表明，性别并不影响艾塞那肽的分布和清除。 种族 患者(包括：高加索人，西班牙人和黑人)的群体药代动力学分析表明，种族对艾塞那肽的药代动力学特性无显著影响。 肥胖 肥胖(BMI≥30kg/m2)和非肥胖患者的群体药代动力学分析表明，肥胖对艾塞那肽的药代动力学特性无显著影响。

贮藏

2℃-8℃下避光保存。 开始使用后，本品在不高于25℃的室温条件下可保存30天。 本品不得冷冻，冷冻后不可使用! 注射笔从首次使用至30天后，即使注射笔芯内尚余药液，也应丢弃。 本品应贮于儿童接触不到的地方! 超过有效期后不得使用本品！

包装

本品装于笔式注射器用中性硼硅玻璃套简中(笔芯，套简一端为笔式注射器用溴化了 基橡胶活塞，一端为笔式注射器铝盖。笔芯装入一次性注射笔中。 每支预装笔具有60次给药量。 包装规格为:1支/盒

有效期

36个月。 注射笔开始使用后的有效期：30天。

执行标准

YBH08682022

批准文号

国药准字H20223543

上市许可持有人及生产企业

青海晨菲制药有限公司