特罗通0.5mg*10粒*1板*1袋

药品名称

通用名称:度他雄胺软胶囊
英文名称:DutasterideSoftCapsules

成分

本品活性成份为度他雄胺 化学名称：（5α,17β）-N-{2,5-二（三氟甲基）苯基}-3-氧-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺。 分子式：C27H30F6N2O2 分子量：528.5

性状

本品为软胶囊，内容物为无色或淡黄色透明油状物。

适应症

治疗伴前列腺增大的良性前列腺增生症（BPH）的中、重度症状，降低急性尿潴留（AUR）和良性前列腺增生相关手术的风险。

规格

0.5mg

用法用量

成年人（包括老年人）： 推荐剂量为每次一粒（0.5mg），每日一次，口服。胶囊应整粒吞服，不可咀嚼或打开，因为内容物对口咽粘膜有刺激作用。胶囊可与食物一起服用，也可不与食物一起服用。尽管在治疗早期可观察到症状改善，但达到治疗效果需要6个月。老年人无需调整剂量。 肾损害： 尚未研究肾功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。肾功能损害患者预计无需调整剂量（参见药代动力学）。 肝损害： 尚未研究肝功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。但轻、中度肝功能损害患者慎用本品（参见注意事项/药代动力学）。重度肝功能损害患者禁用本品（禁忌）。

不良反应

国外同品种临床试验数据 单用度他雄胺或与坦索罗辛联用的临床试验中报告的不良反应。 国内未批准度他雄胺与坦索罗辛联合用药。 最常见的不良反应为阳痿，性欲下降，乳腺疾病(包括乳房增大和疼痛)和射精障碍。与坦索罗辛联合治疗时最常见的不良反应为阳痿、性欲下降、乳腺疾病(包括乳房增大和疼痛）、射精障碍和头晕。射精障碍在联合治疗时的发生率为11％，在单用度他雄胺治疗时发生率为2％，在单用坦索罗辛治疗时发生率为4％。 在单药安慰剂对照临床试验中，治疗组有4％的患者因发生不良反应导致撤回试验，安慰剂组有3％的患者因发生不良反应导致撤回试验，最常见的导致撤回试验的不良反应为阳痿（发生率为1％）。 与坦索罗辛联合治疗临床试验中，导致撤回试验的不良反应的发生率为6％，单独服用度他雄胺或坦索罗辛治疗时，导致撤回试验的不良反应的发生率为4％。在全部治疗组中导致撤回试验的最常见不良反应为勃起功能障碍（发生率为1％至1.5％）。 单用度他雄胺治疗BPH 在3项相同的为期2年的安慰剂对照、双盲、III期临床试验中，超过4300名男性BPH患者随机给予安慰剂或每天给予0.5mg剂量的度他雄胺，每个试验之后都会有一个为期为2年的开放性延伸研究。在双盲试验期间，接受度他雄胺治疗的2167例患者中约有1772例和1510例患者在治疗的第一年和第二年发生不良反应，在接下来的两年开放性延伸研究中，1009例和812例患者在第三年和第四年发生不良反应。表1中显示发生率≥1％的治疗组发生率高于安慰剂组的不良反应。 表1.在超过24个月治疗的期间，发生率≥1％的度他雄胺治疗组发生率高于安慰剂组的不良反应（随机、双盲、安慰剂对照试验） a这些性功能上的不良反应与度他雄胺的治疗有关（包括单药治疗和与坦索罗辛联合治疗）。这些不良反应在治疗终止后仍存在。不能确定度他雄胺在这种后遗效果中的作用。 b包括乳房疼痛和乳房增大。 长期治疗（长达4年） 高分级前列腺癌的风险：REDUCE试验为随机、双盲、安慰剂对照试验，这个试验招募血清PSA值为2.5ng/ml至10ng/ml的年龄为50至75岁的8231例男性，并且在之前6个月的前列腺穿刺活检中呈现阴性。这些受试者被随机给予安慰剂（n=4126）或每天0.5mg的度他雄胺（n=4105），治疗期4年。这些受试者的平均年龄为63岁并且其中91％为白种人。这些受试者按照协议要求在第2年和第4年的时候接受前列腺穿刺活检，或者在临床显示有需要的时候，接受无协议上安排的组织活查。与安慰剂组（0.5％）相比，治疗组（1.0％）有更高的患有Gleason评分为8至10的前列腺癌的风险（参见注意事项）。在为期7年的与另外一种5a-还原酶抑制剂（非那雄胺5mg）作为安慰剂的对照试验中，相似的患有Gleason数值为8至10的前列腺癌也会出现。（非那雄胺组1.8％，安慰剂组1.1％） 对于服用度他雄胺的前列腺癌的患者而言，临床上没有获益。 生殖系统和乳房的疾病：在3项安慰剂对照的持续时间为4年的使用度他雄胺治疗BPH的临床试验中，未发现延长治疗期会增加生殖系统（阳痿、性欲下降和射精障碍）或乳房疾病的不良反应的证据。在这3项试验中，治疗组和安慰剂组分别报告1例乳腺癌。在为期4年的CombAT试验或是为期4年的REDUCE试验中，治疗组尚未发现有乳腺癌的报告。 长期使用度他雄胺治疗和男性乳腺肿瘤之间的关系尚未明确。 联合α受体拮抗剂治疗：在为期4年的双盲临床试验中，超过4800例患有BPH的男性受试者随机给予每天0.5mg度他雄胺，每天0.4mg坦索罗辛或者联合治疗（每天0.5mg度他雄胺和0.4mg坦索罗辛），1623例受试者接受度他雄胺单药治疗，1611名受试者接受坦索罗辛单药治疗和1610名受试者接受联合治疗。表2中总结了发生率≥1％的联合治疗中发生率高于单独服用度他雄胺或坦索罗辛治疗的不良反应高的报告。 表2.发生率≥1％的联合治疗中发生率高于单独服用度他雄胺或坦索罗辛治疗的不良反应高的报告（随机，双盲，安慰剂对照试验汇集） a联合治疗：每天服用度他雄胺0.5mg加上每天服用坦索罗辛0.4mg。 b包含性冷淡、逆行射精、精液体积减少、性高潮减少、性高潮反常、射精延迟、射精紊乱、射精失败和早泄。 c这些性功能方面的不良反应与度他雄胺治疗有关（包括单药治疗和与坦索罗辛联合治疗）。在治疗停止之后这些不良反应仍将持续。度他雄胺在这种持续性现象中的作用尚未明确。 d包括勃起功能障碍和性冲动失调。 e包括性欲降低、性欲失调、丧失性欲、性功能障碍和男性性功能紊乱。 f包括乳房增大、男子女性型乳房、乳房肿胀、乳房疼痛、乳房压痛、乳头疼痛和肿胀。 心力衰竭： CombAT试验中，在为期4年的治疗之后，联合治疗（12/1610；0.7％）心力衰竭的发生率大于单药治疗：度他雄胺2/1623（0.1％）和坦索罗辛9/1611（0.6％）。在为期4年的评估服用度他雄胺患者前列腺癌的进展的单独安慰剂对照试验中对心力衰竭进行评估，服用度他雄胺的受试者心力衰竭的发生率为0.6％（26/4105），服用安慰剂的受试者心力衰竭的发生率为0.4％（15/4126）。在2个试验中大多数心力衰竭的受试者都有与增加心力衰竭风险相关的并发症。因此，心力衰竭数据不均衡的临床意义不明确。单独服用度他雄胺和与坦索罗辛联合使用与导致的心力衰竭之间并没有建立起因果关系。在任何一个试验中都没有发现心血管不良事件的发生率失衡。 上市后经验 上市后使用度他雄胺发现了以下不良反应。因为这些不良反应的报道是来自不确定人群的志愿受试者，不能准确估计不良反应的发生率或与建立与药物暴露量的因果关系。综合考虑严重程度，报告频率或与度他雄胺潜在的相关性确定以下不良反应。 免疫系统障碍：过敏反应，包括皮疹，瘙痒，荨麻疹，局部浮肿、严重皮肤反应和血管性水肿。 恶性肿瘤：男性乳腺癌。 精神疾病：情绪抑郁。 生殖系统和乳腺疾病：睾丸疼痛和睾丸肿胀。 皮肤和皮下组织疾病：脱发（主要为体毛脱落），多毛症。

禁忌

以下人群中禁止使用本品： 1.对本品中任何成份、其他5α-还原酶抑制剂或任何辅料过敏者。 2.孕妇。在动物的生殖和发育的毒性研究中，本品能够阻止雄性胎仔的生殖器官发育。因此，孕妇使用本品能会导致胎儿的损害。如果在怀孕或准备怀孕的患者中使用本品，应告知患者本品对胎儿有潜在危害（参见注意事项、孕妇及哺乳期妇女用药）。 3.妇女（参见注意事项、孕妇及哺乳期妇女用药）。 4.儿童和青少年（参见儿童用药）。 5.重度肝功能损害者（参见药代动力学）。

注意事项

胶囊漏泄 度他雄胺可经皮肤吸收，因此妇女、儿童和青少年必须避免接触有漏泄的胶囊（参见孕妇及哺乳期妇女用药）。如果不慎接触了有漏泄的胶囊，应立即用肥皂和清水洗涤接触部位。 肝损伤 尚未在肝病患者中进行度他雄胺临床研究，但由于度他雄胺的代谢途径广泛，且具有三至五周的半衰期，轻、中度肝损害患者应慎用本品（参见用法用量/禁忌/药代动力学）。 对前列腺特异性抗原（PSA）的影响和在前列腺癌的检测中PSA的作用 血清前列腺特异抗原（PSA）浓度是检测前列腺癌的一项重要指标。在临床研究中，良性前列腺增生患者，甚至前列腺癌患者，服用本品治疗3～6个月后，血清PSA浓度大约可降低50％。尽管存在个体差异，在整个基线PSΑ值（1.5-10ng/ml）范围内，预计PSΑ约可降低50％。本品还可能导致前列腺癌患者血清PSΑ降低。为了解读男性服用度他雄胺的PSΑ，应在开始治疗后至少3个月建立一个新的PSΑ基线，然后定期对PSΑ进行监测。接受本品治疗期间任何经确认的自最低PSA水平的升高可能是存在前列腺癌或对本品治疗依从性差的信号，必须谨慎评价，即使这些数值仍处于未接受5α-还原酶抑制剂的男性的正常范围内。对于服用本品的患者，在解读PSA值时，必须与既往的PSA值对比。不服用本品也可能影响PSΑ测试结果。因此，在解读接受本品治疗3个月或更长时间的患者的孤立PSΑ值时，应将PSΑ值加倍后再与未服药患者的正常值范围比较。在确定新的基线值之后，应用本品治疗并不影响使用PSA作为辅助诊断前列腺癌的工具。尽管受本品影响，游离PSΑ与总PSΑ的比值仍保持稳定。如果临床医生选择采用游离PSΑ百分比作为一种辅助手段来监测接受本品治疗的患者是否发生前列腺癌，则无需校止PSΑ值。度他雄胺和坦索罗辛的联合用药与度他雄胺单剂量变化血清PSΑ结果相似。直肠指检和前列腺癌的其他检查，必须在良性前列腺增生症（BPH）患者开始使用本品治疗前进行，并在治疗以后定期检查。 高分级前列腺癌风险增加 在一项为期4年，年龄在50岁-75岁受试者参与的研究中，入组前的前列腺癌组织活检为阴性，PSA基线值在2.5ng/ml至10ng/ml之间（REDUCE研究）。与安慰剂组相比（0.5％），使用本品治疗组Gleason评分8-10的前列腺癌发生率较高（1％）（参见不良反应）。而Gleason评分5-6或者7-10的前列腺癌发生率未增加。尚未确认度他雄胺与高级别前列腺癌的因果关系。组间数值不均衡的临床意义未知。服用本品的患者应定期评价前列腺癌的风险，包括进行PSA检测。 在度他雄胺化疗预防研究（REDUCE）原入组患者的补充两年期随访研究中，前列腺癌的新诊断率较低（度他雄胺组[n=14，1.2％]，安慰剂组[n=7，0.7％]），且没有出现Gleason评分达到8-10分的前列腺癌新发病例。 在服用另一5a-还原酶抑制剂的患者中（非那雄胺5mg），进行为期7年的安慰剂-对照临床试验，Gleason评分为8-10的前列腺癌的发生率也会增加（非那雄胺组为1.8％，安慰剂组为1.1％）。长期随访（长达18年）结果表明，非那雄胺组与安慰剂组在总生存期（风险比，1.02；95％置信区间：0.97-1.08）或前列腺癌确诊后生存期（风险比，1.01，95％置信区间，0.85-1.20）方面并没有统计学显著性差异。 5α-还原酶抑制剂可能会增加高分级前列腺癌的进展风险。尚未明确5α-还原酶抑制剂对降低前列腺体积或试验相关因素的影响是否影响这些试验的结果。 心血管不良事件 在两项为期4年的临床研究（CombAT研究和REDUCE研究）中，联合使用本品和一种α-受体拮抗剂（主要为坦索罗辛）的受试者心衰（所报告事件的综合，主要为心衰和充血性心衰）的发生率比未联合用药的受试者高。在这两项研究中，心衰的发生率低（≤1％），且在研究间存在差异。在任一研究中，均未发现心血管不良事件的组间不均衡现象。尚未确认本品（无论是单用还是与一种α-受体拮抗剂合用）与心衰之间的因果关系。 在对12项随机、安慰剂或对照药对照临床研究（n=18，802）的荟萃分析中，对度他雄胺用药期间出现的心血管不良事件的风险进行了评价（通过与对照组进行比较），结果发现心力衰竭（RR1.05；95％置信区间：0.71，1.57）、急性心肌梗死（RR1.00；95％置信区间：0.77，1.30）和卒中（RR1.20；95％置信区间：0.88，1.64）这些心血管不良事件没有出现有统计学意义的升高现象。 乳腺癌 在临床试验期间及上市后，收到的男性乳腺癌事件报告较罕见。然而，流行病学研究表明使用5α-还原酶抑制剂时出现男性乳腺癌的风险不会增加。临床医生必须指导他们的患者立即报告他们乳房组织的任何变化，例如肿块或乳头溢液。 其他泌尿系疾病评估 在开始本品治疗之前，应考虑可能导致类似症状的其他泌尿系统疾病。另外，BPH和前列腺癌可能共存。 胎儿风险 孕妇不能接触本品。度他雄胺通过皮肤吸收，并可能导致意外胎儿死亡。如果孕妇接触到泄漏的本品，应立即用肥皂和水清洗接触区（参见孕妇及哺乳期妇女用药/药代动力学）。 献血 在最后一次服用度他雄胺后至少6个月内不能献血。目的是为了阻止在这个延长的期间内残留体内的度他雄胺通过输血的方式影响孕妇。 精液特征的影响 在正常志愿者18至52岁（n=27度他雄胺，n=23安慰剂）通过52周治疗和治疗后24周随访中，评估日服0.5mg度他雄胺对精液特征的影响。在52周时，根据安慰剂组的基线变化进行校正时，度他雄胺组的精子总数，精液体积和精子活力的基线平均减少百分比分别为23％，26％和18％。精子浓度和精子形态不受影响。治疗后24周随访，度他雄胺组精子总数平均变化百分比仍低于基线23％。在所有时间点精液参数的平均值保持在正常范围内并且不符合预定的临床显着变化标准（30％），但52周时度他雄胺组中2名受试者的精子计数降低超过90％，24周随访时部分恢复。度他雄胺对个体患者生育力的精液特征的影响的临床意义尚不清楚。 对驾车和使用机器能力的影响 基于度他雄胺的药效学特性，预计度他雄胺的治疗不会影响驾驶或操作机械的能力。

孕妇及哺乳期妇女用药

怀孕级别X。怀孕或准备怀孕的妇女禁止服用本品。女性禁用本品。 生育力 评价了在年龄18至52岁的正常志愿者中（度他雄胺n=27，安慰剂n=23），在52周的治疗期间以及24周的治疗后随访中，度他雄胺0.5mg/日对精液特性的影响。在52周时，总精子数量、精液量以及精子活力的与基线（当调整了安慰剂组从基线的变化）相比平均降低百分比分别为23％、26％及18％。精子浓度及精子形态未受影响。在24周的随访期之后，度他雄胺组总精子数量的平均百分比变化维持在比基线值低23％。尽管所有精液参数的平均值在所有时间点保持在正常范围内，且并未达到预先定义的临床显著变化的条件（30％），度他雄胺组有两名受试者第52周时精子数量与基线相比降低超过90％，并在24周的随访期内部分恢复。度他雄胺在患者个人生育能力方面对精液特性的影响的临床意义尚不明确。 孕妇 尚未在女性中研究过度他雄胺。 本品是5a-还原酶抑制剂，阻滞睾酮还原成二氢睾酮（DHT），这是一种男性生殖器正常发育必须的性激素。在动物的生殖和发育毒性试验中，度他雄胺阻止雄性胎仔的生殖器器官的正常发育。所以，当对孕妇使用本品会导致胎儿毒性。如果在怀孕或准备怀孕期间使用本品，，应告知对胎儿可能存在潜在的危害。如同其它5α-还原酶抑制剂，当患者的配偶怀孕或有怀孕的可能时，应建议患者使用避孕套避免其配偶接触精液。 由于5a-还原酶抑制剂在生理上抑制睾酮向二氢睾酮DHT的转化，会导致男性婴儿生殖器的畸形。与有5a-还原酶基因缺陷的男性胎儿的症状是相似的。度他雄胺经皮吸收。为了避免潜在的胎儿曝光率，正在怀孕或准备怀孕的妇女不能接触本品。如果接触到泄露的软胶囊，应立即用肥皂和清水洗涤接触部位（参见注意事项）。度他雄胺会在精液中分泌。在服用度他雄胺治疗的男性患者中，其在精液中最高的浓度为14ng/ml。这相当于体重为50kg的女性与接收度他雄胺治疗的男性每日性交，接受5ml精液暴露（假设100％吸收）后，这个女性体内检测到度他雄胺的浓度为0.0175ng/ml。在动物实验中，这个浓度比导致雄性生殖器畸形的最低浓度还要高100倍。度他雄胺与人类的精液中的蛋白高度结合（大于96％）。这个可能会减少度他雄胺经阴道吸收量。 哺乳期妇女 本品禁用于育龄妇女，包括哺乳期妇女。尚不清楚度他雄胺是否经人乳汁排泄。

儿童用药

儿童和青少年禁用本品。

老年用药

在接受度他雄胺治疗的2167例男性患者的3项临床试验中，其中60％的年龄在65岁或65岁以上，15％年龄在75岁或75岁以上。。就安全性和有效性而言，这些受试者和比他们年轻的受试者之间并没有很大的差别，但不能排除年纪大的受试者有着更大的敏感性。老年人无需调整剂量（参见药代动力学）。

药物相互作用

细胞色素P4503Α抑制剂 体外药物代谢研究表明，度他雄胺通过人细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢。因此，存在CYP3A4抑制剂时，度他雄胺的血液浓度可能升高。强效CYP3Α4抑制剂对度他雄胺的作用尚未研究。由于药物相互作用，服用强效慢性CYP3Α4酶抑制剂的患者，谨慎使用本品。 未正式进行本品与CYP3Α4强效抑制剂的药物相互作用研究。度他雄胺与CYP3Α4酶强效抑制剂药物（例如，口服利托那韦、茚地那韦、奈法唑酮、伊曲康唑和酮康唑）长期联合应用，可增高度他雄胺的血药浓度。尚未进行临床药物相互作用试验来评估CYP3Α酶抑制剂对度他雄胺药代动力学的影响。 由于安全性边界较宽（在最长六个月内给予患者最多10倍的推荐剂量），存在CYP3A4抑制剂时清除率的降低以及从而引起的度他雄胺暴露量升高不太可能具有临床显著意义，因此无需进行剂量调整。 在体外研究中，度他雄胺并不通过人细胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2E1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6及CYP2D6代谢。 度他雄胺在体外研究中并不抑制人细胞色素P450药物代谢酶，在大鼠及狗的体内研究中亦不诱导细胞色素P450同工酶CYP1A、CYP2B及CYP3A。 α-肾上腺素受体拮抗剂 本品与坦索罗辛或特拉唑嗪联合给药对α-肾上腺素能拮抗剂的稳态药代动力学没有影响。尚未评价给予坦索罗辛或特拉唑嗪对度他雄胺药代动力学参数的影响。 钙离子通道拮抗剂 合用维拉帕米或地尔硫卓可降低度他雄胺的清除率，并导致度他雄胺暴露量增加。度他雄胺曝光量的增加在临床上并不认为有显著的意义，不建议剂量调整。在群体药代动力学分析中，当与CYP3Α4抑制剂维拉帕米（-37％，n=6）和地尔硫卓（-44％，n=5）联合给药时，发现度他雄胺清除率降低。相比之下，当另一种不是CYP3Α4抑制剂的钙通道拮抗剂氨氯地平与度他雄胺（+7％，n=4）联合给药时，清除率没有降低。 考来烯胺 给予单剂量5mg度他雄胺软胶囊，1小时后服用12g考来烯胺不影响度他雄胺的相对生物利用度。 地高辛 本品日服0.5mg联合地高辛给药3周，不改变地高辛的稳态药代动力学。 华法林 本品日服0.5mg联合华法林给药3周，不会改变S-或R-华法林异构体的稳态药代动力学或改变华法林对凝血酶原时间的作用。 其他 体外研究证明，度他雄胺并不会置换血浆蛋白质中的醋硝香豆素（acenocoumorol）、苯丙香豆素、地西泮或苯妥英，这些模型化合物亦不会置换度他雄胺。在男性体内研究过药物相互作用的化合物包括华法林、地高辛，并未观察到临床上显著的药代动力学或药效学相互作用。 尽管尚未使用其他化合物进行专门的相互作用研究，大型III期研究中接受度他雄胺的受试者约有90％同时服用其他药物。在临床试验中，当度他雄胺与抗高血脂药、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂、皮质类固醇、利尿剂、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、磷酸二酯酶V型抑制剂以及喹诺酮类抗生素同时给药时，并未观察到临床上显著的不良相互作用。

药物过量

在志愿者试验中，度他雄胺连续7天单剂日剂量高达40mg/天（治疗剂量的80倍），无明显的安全性问题。在临床试验中，受试者每天服用5mg度他雄胺连续6个月与服用治疗剂量0.5mg相比，未出现额外的不良反应。由于尚无度他雄胺的特异性解毒剂，所以出现可疑药物过量症状时，应适当给予相应的对症和支持治疗。

药理毒理

药理作用 度他雄胺抑制睾酮向双氢睾酮（DHT）的转化。作为雄激素，DHT在前列腺初期发育及随后增大过程中发挥作用。睾酮经5α-还原酶转化为DHT，5α-还原酶有I型和II型两种同工酶。II型同工酶主要分布在生殖组织，而I型同工酶对睾酮在皮肤和肝脏中的转化也有作用。 度他雄胺是5α-还原酶I型和II型同工酶的特异性竞争抑制剂，能与5α-还原酶形成稳定的酶复合物。对该酶复合物进行的体内及体外解离度检测结果显示该复合物解离度极低。度他雄胺不与人雄激素受体结合。 毒理研究 中枢神经系统毒性：大鼠和犬重复经口给予度他雄胺，相当于原形药物正常临床暴露剂量的425和315倍时，部分动物可见非特异性、可逆的中枢神经系统毒性反应，但未见明显组织病理学改变。 遗传毒性： 度他雄胺Ames试验、CHO细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验，结果均为阴性。两种人体主要代谢产物的Ames试验或简化Ames试验，结果为阴性。 生殖毒性： 性成熟雄性大鼠经口给予度他雄胺达31周，剂量为0.05、10、50和500mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的0.1至110倍），结果可见动物生育力呈剂量和时间依赖性降低；在50和500mg/kg/天组，附睾尾精子绝对数量下降，但精液中精子浓度未见明显减少；附睾、前列腺及精囊重量减轻；以及雄性生殖系统显微镜下变化。度他雄胺对生育力的影响可逆，所有剂量组均在停药6周后逐渐恢复，在第14周后精子数量恢复正常。5α-还原酶治疗相关变化包括：附睾管上皮细胞空泡变性和上皮细胞的细胞质含量减少，这与前列腺和精囊的分泌活动减少相一致。在停药14周后，低剂量组的显微镜下变化消失，其余剂量组部分恢复。雄性大鼠经口给予度他雄胺10、50或500mg/kg/天，连续29-30周，与未给药的雌性大鼠交配后，在雌性大鼠血清中，检测到了低水平的度他雄胺（0.6-17ng/mL）。 雌性大鼠生育力试验，动物经口给予度他雄胺0.05、2.5、12.5和30mg/kg/天，结果显示，≥2.5mg/kg/天组（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的2-10倍）胎仔数量减少、胚胎吸收增加和雄性胎仔出现雌性化特征（肛门与生殖孔的距离缩小）；≥0.05mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的0.02倍）组可见胎仔体重减轻。 妊娠大鼠经口给予度他雄胺，剂量小于人类最大推荐剂量（MRHD）（0.5mg/次/日）10倍时，可见雄性胎仔外生殖器异常（0.05mg/kg/天组肛殖距减少）、乳头发育、尿道下裂和包皮腺胀大（所有剂量组包括0.05、2.5、12.5和30mg/kg/天）。在相当于MRHD的111倍时，可见死产胎仔数增加；在剂量约为MRHD的15倍时，可见胎仔体重减少（2.5mg/kg/天）。在剂量约为MRHD的56倍（12.5mg/kg/天）时，可见骨骼变异发生率升高。 妊娠兔（妊娠第7-29天，涵盖外生殖器的发育晚期）经口给予度他雄胺，为MRHD的28-93倍时（30、100和200mg/kg/天），对胎仔的生殖乳突进行组织学评价，所用剂量组可见雄性胎仔雌性化的证据。兔第二项胚胎胎仔研究，经口给药剂量为预期临床暴露量的0.3-53倍（0.05、0.4、3.0和30mg/kg/天），所有剂量组可见雄性胎仔中外生殖器雌性化的证据。 妊娠猕猴（12只/组，妊娠第20-100天）静脉给予度他雄胺400、780、1,325或2,010ng/天，度他雄胺血液水平相当于人类精液中度他雄胺浓度。未见雄性胎仔外生殖器发育的明显异常。在最高剂量组时可见胎仔肾上腺重量减少、胎仔前列腺重量减少、胎仔卵巢和睾丸重量减少。根据在度他雄胺治疗的男性患者中测得的度他雄胺最高精液浓度（14ng/mL），上述剂量相当于一位50kg女性与接受度他雄胺治疗的男性每日性交，接受5mL精液暴露（假设100％吸收）后，女性体内检测到的度他雄胺最大可能暴露水平的0.8-16倍（相当于ng/kg每日剂量的32-186倍）。度他雄胺能与男性精液中蛋白高度结合（>96％），这可能会降低经阴道吸收量。尚不清楚家兔或恒河猴体内代谢产物是否与人体内的代谢产物相同。 大鼠围产期生殖毒性，经口给予度他雄胺0.05、2.5、12.5和30mg/kg/天，结果显示，≥22.5mg/kg/天组（原形药物浓度相当于MRHD的14-90倍）时，可见F1代雄性大鼠生殖器雌性化改变（即肛门与生殖孔的距离缩小、尿道下裂发生率增加、乳头发育）。在0.05mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的0.05倍）组，雌性化证据表现为肛门与生殖孔的距离轻度、但具有统计学意义的缩小。2.5至30mg/kg/天剂量水平，可见母体妊娠期延长、子代雌性大鼠阴道未闭时间缩短、以及子代雄性大鼠前列腺和精囊重量减轻。≥12.5mg/kg/天组可见对新生仔惊跳反射的影响。30mg/kg/天组死产率增加。 致癌性： 在B6C3F1小鼠中进行了一项为期2年的致癌性研究，给药剂量分别为：雄性小鼠3、35、250和500mg/kg/天，雌性小鼠3、35和250mg/kg/天，结果可见雌性小鼠250mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的290倍）组良性肝细胞腺瘤的发生率升高。在小鼠体内已检测到度他雄胺人体内中3种主要代谢产物中的2种。小鼠体内这些代谢产物，有些的暴露水平低于人体的暴露水平，有些尚缺乏实测数据。 在HanWistar大鼠中进行的一项为期2年的致癌性研究，给药剂量分别为：雄性大鼠1.5、7.5和53mg/kg/天，雌性大鼠0.8、6.3和15mg/kg/天，结果雄性大鼠53mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的135倍）组可见Leydig细胞腺瘤的发生率升高；雄性大鼠7.5mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的52倍）和53mg/kg/天组中Leydig细胞增生的发生率升高，证实了5α-还原酶抑制剂治疗与Leydig细胞的增生变化、体循环中促黄体激素水平呈正相关，这与5α-还原酶被抑制后，对下丘脑-垂体-性腺轴的影响一致。在足以诱导肿瘤的高剂量下，大鼠体内促黄体激素水平升高167％。在此项研究中，也研究了人体内主要代谢产物在大约为临床暴露水平1-3倍时对大鼠的致癌性。

药代动力学

度他雄胺的药代动力学可描述为一级吸收过程及两个平行消除途径，一个为可饱和的（依赖于浓度），另一个为不可饱和的（不依赖于浓度）。 吸收 口服单剂量0.5mg度他雄胺软胶囊后，度他雄胺达峰浓度时间为2至3小时。在5个健康受试者中，绝对生物利用度约为60％（范围：40％至94％）。当与食物一起服用时，最大血浆浓度会减少10％至15％，这是没有临床意义的。 分布 单次和多次口服剂量的药代动力学数据表明度他雄胺分布容积大（300-500L），且与血浆蛋白（99.0％）和α-1酸性糖蛋白结合率高（96.6％）。 在健康受试者临床试验中（n=26），每天服用度他雄胺0.5mg，服用12个月，在12个月时度他雄胺在精液中的平均浓度为3.4ng/ml（范围：0.4-14ng/ml），并且其在第6个月时达到稳态的浓度，这些与血液中的数据是类似的。在第12个月时血液中浓度为11.5％的度他雄胺转变到精液中。 代谢和清除 度他雄胺大部分在人体内代谢。在体外，度他雄胺经细胞色素同工酶CYP3Α4和CYP3Α5被代谢为两种单羟代谢物（4′-羟基度他雄胺，6-羟基度他雄胺）和一种双羟代谢物（6，4′-双羟基度他雄胺）除此之外，还有一种单羟代谢物（15-羟基度他雄胺）也是由CYP3Α4代谢而生成的。在体外实验中，度他雄胺不被细胞色素P450同工酶CYP1Α2、CYP2Α6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1代谢。给予一定剂量的度他雄胺直至度他雄胺在人类血清中呈稳态，对其进行质谱分析，可以检测到3种主要代谢物（4′-羟基度他雄胺，6-羟基度他雄胺和1，2-双羟基度他雄胺）和2种次要代谢物（6，4′-双羟基度他雄胺和15-羟基度他雄胺）。在6位和15位的羟基化反应的立体选择性尚未可知。在体外实验中，与度他雄胺相比，4′-羟基度他雄胺和1，2-双羟基度他雄胺能够更有力的阻断人体5α-还原酶的两个亚型。6β-羟基度他雄胺的活性与度他雄胺是相似的。 度他雄胺和其代谢物大部分经粪便排泄。给药剂量的大约5％以原形的度他雄胺排泄（1％至15％），大约40％以度他雄胺代谢物的形式排泄（2％至90％）。在人尿液中，仅检测到痕量的度他雄胺原形药物（低于给药量的0.1％）。因此，大约平均有55％的度他雄胺以不知名的方式排泄（范围：5％至97％）。 度他雄胺达到稳态浓度的最终消除半衰期大约为5周。给予度他雄胺0.5mg/天1年，其在血清中的稳态浓度为40ng/ml。给予日剂量的度他雄胺，在用药1个月后，其在血清中浓度约达到稳态的65％，用药3个月后，其在血清中的浓度约达到稳态的90％。由于度他雄胺的半衰期较长，在终止治疗的4至6个月之后，其在血清中浓度仍可以被检测出来（大于0.1ng/ml）。 特殊人群 儿童患者： 未对年龄小于18岁的青少年进行度他雄胺的药代动力学研究。 老年患者： 在老年人中不需要进行剂量调整。年龄为24岁至87的男性健康受试者服用单剂量5mg的度他雄胺，并对其药代动力学和药效学进行评价。在这个单剂量试验中，度他雄胺的半衰期随着年龄的增加而延长（年龄在20至49岁之间大约为170小时，年龄在50至69岁之间大约为260小时，年龄在70岁以上大约为300小时）。在3个总数为2167例男性患者试验中，使用度他雄胺进行治疗，其中60％患者年龄为65岁及以上，15％患者年龄为75岁及以上。这些年龄大的患者和年轻的患者中，其安全性与有效性并没有大的差异。 性别： 在怀孕和即将怀孕的妇女中禁止使用本品，并且也不能用于其他妇女（参见禁忌、注意事项）。未对度他雄胺在妇女中的药代动力学进行研究。 种族： 未研究种族对度他雄胺药代动力学的影响。 肾损害： 未研究肾功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。但服用度他雄胺0.5mg达稳态浓度的人尿液中，测得浓度小于0.1％，所以，肾功能损害患者中，度他雄胺不需要进行剂量调整（参见用法用量）。 肝损害： 未研究肝功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。因为度他雄胺主要通过代谢而被清除，预计度他雄胺血浆水平在肝损害患者中会升高，并出现度他雄胺的半衰期延长（参见用法用量及注意事项）。 药物相互作用 细胞色素P450抑制剂： 目前尚未有评价CYP3Α抑制剂对度他雄胺药代动力学影响的药物相互作用的临床试验。但是，基于体外实验的数据，与CYP3Α4/5抑制剂如利托那韦、酮康唑、异搏定、地尔硫卓、甲氰咪胍、醋竹桃霉素和环丙沙星共同使用，会提高度他雄胺的血药浓度。 在体外代谢的试验模型中，浓度为1000ng/ml的度他雄胺不能够抑制人类细胞色素P450酶系（CYP1Α2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，αndCYP3Α4），在人体中这个浓度比稳态血清浓度大25倍。 α-肾上腺素受体拮抗剂： 在健康受试者的单一、交叉性试验中，度他雄胺软胶囊和坦索罗辛或特拉唑嗪联合使用对任一种α-肾上腺素受体拮抗剂的稳态药代动力学无影响。尽管使用坦索罗辛或特拉唑嗪对度他雄胺药代动力学参数的影响尚未进行评价。单独使用度他雄胺软胶囊治疗和联合治疗时，DHT浓度的改变是相似的。 钙离子通道拮抗剂： 在人体的药代动力学试验中，将度他雄胺软胶囊和CYP3Α4抑制剂联合使用时会导致度他雄胺的清除率下降。与异搏定联用时下降37％（n=6），与地尔硫卓联用时下降44％（n=5）。与此相比，将度他雄胺软胶囊与其他的非CYP3Α4抑制剂的钙离子通道拮抗剂联用，如氨氯地平，不会使度他雄胺的清除率降低（XxX7％，n=4）。 与异搏定和地尔硫卓联合使用，度他雄胺的清除率降低，暴露量增加，这些影响不具有显著的临床意义，不需要进行剂量调整。 考来烯胺： 12例健康受试者，服用考来烯胺12g后1小时服用单次剂量5mg的度他雄胺软胶囊，不影响度他雄胺的相对生物利用度。 地高辛： 在20例健康志愿者参与的试验中，度他雄胺日服0.5mg联合地高辛给药3周，不改变地高辛的稳态药代动力学。 华法林： 在23例健康受试者试验中，度他雄胺日服0.5mg联合华法林给药3周，不会改变S-或R-华法林异构体的稳态药代动力学或改变华法林对凝血酶原时间的影响。 其他的治疗： 尽管没有和其他化合物进行药物的相互作用试验，但是在3组随机、双盲、安慰剂对照的安全性和有效性试验中，约90％服用度他雄胺软胶囊治疗的受试者也同时服用其他的药物。当度他雄胺软胶囊与抗高血脂药、血管紧张素转化酶抑制剂、β-受体拮抗剂、钙离子通道阻滞剂、类固醇、利尿剂、非甾体抗炎药、V型磷酸二酯酶抑制剂和醛固酮类抗生素联用时，临床上未发现显著的不良的药物相互作用。

贮藏

密封，30℃以下保存。

包装

聚氯乙烯固体药用硬片/药用铝箔包装，外套药品包装用复合膜、袋。10粒/板×1板/袋×1袋/盒。

有效期

24个月。

批准文号

国药准字H20203007

生产企业

四川国为制药有限公司