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药品名称

通用名称:盐酸托莫西汀胶囊

成份

本品主要成分为：盐酸托莫西汀化学名称：（-）-N-甲基-3-苯基-3-（O-甲苯氧基）丙胺盐酸盐化学结构式：分子式：C17H21NO·HCl分子量：291.82

性状

本品内容物为白色或类白色粉末

适应症

盐酸托莫西汀用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍（ADHD）。

用法用量

急性期治疗体重不足70公斤的儿童和青少年用量—开始时，盐酸托莫西汀的每日总剂量应约为0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为1.2mg/kg，可每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为两次服用。剂量超过1.2mg/kg/日未显示额外的益处。对儿童和青少年，每日最大剂量不应超过1.4mg/kg或100mg，选其中较小的一个剂量。体重超过70公斤的儿童、青少年和成人用量—开始时，盐酸托莫西汀每日总剂量应为40mg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为80mg，每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为两次服用。再继续使用2至4周后，如仍未达到最佳疗效，每日总剂量最大可以增加到100mg，没有数据支持在更高剂量下会增加疗效。对体重超过70kg的儿童和青少年以及成人，每日最大推荐总剂量为100mg。维持/长期治疗通常认为ADHD患者可能需要长期治疗。在一项对照试验中，儿科患者（6-15岁）在使用1.2-1.8mg/kg/日剂量范围获得应答后，服用本品维持治疗存在益处。在该试验中，维持治疗阶段的盐酸托莫西汀剂量一般与患者在开放研究阶段获得应答的剂量相同。如果医生选择长期使用盐酸托莫西汀，应定期评估该患者长期治疗的临床获益。一般用药须知盐酸托莫西汀可与食物同服或分开服用。盐酸托莫西汀停止治疗时，不需逐渐减量。盐酸托莫西汀胶囊不能打开服用，应该整粒服用。尚未系统评价单次服药剂量超过120mg或每日总剂量超过150mg的安全性。肝功能损伤患者的剂量调节—伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的剂量调节建议如下:中度HI患者（Child-PughClassB），初始和目标剂量应降至常规用量（对不伴HI的患者）的50％。重度HI患者（Child-PughClassC），初始和目标剂量应降至常规用量的25％（见注意事项项下特殊人群）。与强CYP2D6抑制剂联合使用或已知的CYP2D6弱代谢型（Poormetabolizers,PM）患者用药的剂量调节—服用强CYP2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，或已知的CYP2D6PM患者，且体重不足70公斤的儿童和青少年，盐酸托莫西汀的初始剂量应为0.5mg/kg/日；只有当4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性时，才增加至通常的目标剂量1.2mg/kg/日。服用强CYP2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重超过70公斤的儿童和青少年，盐酸托莫西汀的初始剂量应为40mg/日，如果4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性，仅可增加至通常的目标剂量80mg/日。注意缺陷/多动障碍的诊断注意事项:ADHD（DSM-IV）诊断是指在7岁以前，表现多动-冲动或注意障碍症状，并引起功能损伤。症状必须是持续的、必须比同等发育水平的个体的常见表现更严重、必须引起有临床意义的功能受损，如生活、学习或工作能力等受损、必须表现在2个或以上的场所，如学校（或单位）和家中。症状不能源于其他精神疾病。关于ADHD的明确的病因学还不清楚，也没有单独的诊断性测试。充分的诊断不仅需要利用医学的，还要运用特殊心理学、教育和社会的资源。学习可能受到影响，也可能不受影响。诊断必须建立在患者完整的病史和全面的评价基础上，不能仅依据DSM-IV中所要求的临床表现。对于注意障碍型，至少有下列中6个症状，并且必须持续至少6个月:缺少对细节的注意/粗心所致的错误、缺乏持续注意力、难以认真听讲、不能坚持完成任务、缺乏组织性、回避需要持久脑力活动的任务、丢东西、容易注意分散、健忘。对于多动-冲动型，至少有下列中6个症状，并且必须持续至少6个月：坐立不安/辗转不安、离开座位、在不适当的场合奔跑或爬上爬下、难于进行安静活动、“忙碌或不停活动”、讲话太多、经常插话、很难排队等候、干扰他人。对于混合型，应符合注意障碍和多动-冲动的标准。综合治疗计划的需要：对于这种病症的患者，盐酸托莫西汀是ADHD整体治疗计划的一部分，还应包括其他方法（心理的、教育的、社会的）。对于本病症，药物治疗可能不适合于所有患本病症的患者。药物治疗不适用于ADHD症状继发于环境因素和/或其他原发性精神疾病（包括精神病）的患者。对于被诊断为该病的儿童和青少年，进行适当的教育是必要的，心理社会干预常有帮助。当单独的治疗方法不充分时，医生要根据患者症状持续的时间和程度对其进行药物治疗。

禁忌

过敏盐酸托莫西汀禁用于已知对托莫西汀或对该产品的其它成份过敏的患者（见警告）。单胺氧化酶抑制剂(MAOI)盐酸托莫西汀不应与MAOI合用，或在停用MAOI两周内使用。同样，MAOI治疗不应在停用盐酸托莫西汀两周内开始。已有报道称，其它影响脑内单胺浓度的物与MAOI和用可引起严重的、有时会致命的反应（包括高热、强直、肌阵挛、自主神经系统功能不稳定，可能出现生命体征的快速波动，以及精神状态改变，包括可发展为谵妄和昏迷的极度激越）。有些病例表现出类似神经阻滞剂所致的恶性综合征的特点。这类反应可能在这些药物同时使用或清洗期过短时发生。狭角型青光眼在临床研究中，使用盐酸托莫西汀与增加瞳孔扩大的危险有关，因此，本品不推荐在患有狭角型青光眼的患者中使用。嗜铬细胞瘤已有嗜铬细胞瘤或有嗜铬细胞瘤病史的患者服用本品后报告严重反应，包括血压升高和心动过速。因此，盐酸托莫西汀不应用于嗜铬细胞瘤或有嗜铬细胞瘤病史的患者。严重的心血管疾病盐酸托莫西汀不应用于患有严重心血管疾病的患者，如果这些患者出现临床意义的血压升高或心率增加（如，血压增加15-20mmHg或心率增加20次/分钟），可能会使其病情恶化。

注意事项

自杀观念在患有注意缺陷/多动障碍（ADHD）的儿童或青少年中进行的短期研究发现,盐酸托莫西汀胶囊的使用增加了产生自杀观念的风险。在儿童和青少年中进行的关于盐酸托莫西汀胶囊的短期（6到18周）,安慰剂对照的临床试验联合分析显示：那些接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者在治疗的早期具有更高的产生自杀观念的风险。12项试验（关于ADHD的11项试验和遗尿症的1项试验）共计超过2200名患者（包括1357名接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者,和851名接受安慰剂治疗的患者）。在接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者中，其产生自杀观念的平均风险为0.4％（5/1357患者），而使用安慰剂治疗的患者没有这一风险。在这些约2200名患者中，有1名使用盐酸托莫西汀胶囊的患者出现自杀企图。但在所有的试验中没有自杀事件发生。所有的事件均发生在12岁及以下的儿童、治疗的第一个月内。在儿科患者中产生自杀观念风险的结论是否可以外推到长期使用中还不清楚。一个相似的分析在使用盐酸托莫西汀胶囊治疗ADHD或抑郁症（MDD）患者中进行，并没有发现与盐酸托莫西汀胶囊使用相关的产生自杀观念或行为风险的增加。所有使用盐酸托莫西汀胶囊治疗的儿科患者应该对其自杀倾向，临床症状的恶化以及异常的行为改变进行适当的监控和密切的观察，特别是在药物治疗的最初几个月，或在剂量改变时（减少或增加）。使用盐酸托莫西汀胶囊治疗后，有报告下列症状：焦虑，激越，惊恐发作，失眠，易激惹，敌意，攻击行为，冲动，静坐不能（精神运动性不安），轻躁狂和躁狂。尽管这些症状的出现与自杀冲动出现之间没有因果关联，但这些症状可能预示自杀观念的出现。因此，应该对使用盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者出现这些症状进行观察。关注治疗过程中出现的变化，包括患者出现的可能自杀观念或出现自杀观念的先兆，特别是如果症状加重或突然发作，或患者出现现有症状外的症状时，可能需要停止药物的使用。接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的儿科患者的家庭成员和护理人员应该警惕患者出现激越，易激惹，异常的行为改变，以及其他如上描述的症状和自杀观念的出现时对患者实施监控，并立即向医疗服务提供者报告这些症状。患者的家庭成员和护理人员应在日常生活中进行观测。严重肝脏损伤上市后报告显示盐酸托莫西汀能导致严重肝功能受损。尽管在有大约6000名患者参加的临床试验中并没有观察到发生肝功能受损的病例，但在上市后经验中报告了极罕见的被认为很可能或可能与使用本品有关的且有临床意义的肝损伤病例。已经报告罕见的肝功能衰竭病例，包括1例导致肝移植的病例。由于可能存在“报道不足”的问题，对于此类事件的发生率很难有精确的估计。已报告的肝功能受损病例多数发生在开始服用本品120天内，一些患者出现显著的肝酶升高[>20X正常上限(ULN)]及黄疸伴胆红素水平显著升高(>2XULN)，并在停药后恢复。其中一名患者出现以肝酶升高达到40倍正常值上限和黄疸伴胆红素升高达12倍正常值上限为显著特征的肝损伤，再次给药后发生相似情况，停药后的随访期内恢复正常，从而表明盐酸托莫西汀可能会导致肝损伤。这样的反应可能在开始治疗后几个月出现，但实验室指标可能在停药后数周内显示持续恶化。上述患者的肝功能均已恢复，没有进行肝移植。在患者出现黄疸或其实验室检查结果显示肝功能受损时应停止使用盐酸托莫西汀，并不能重新用药。当患者出现肝功能障碍的最初症状和体征（如：瘙痒，尿色深，黄疸，右上腹压痛或难以解释的“流感样”症状）时应对其进行实验室检查以确定肝酶值。严重的心血管事件突然死亡和既往存在的心脏结构异常或其他严重的心脏问题儿童和青少年—具有心脏结构异常或其他严重心脏问题的儿童和青少年患者中已经报告服用盐酸托莫西汀常用剂量治疗相关的突然死亡。尽管一些严重的心脏问题增加突然死亡的风险，但是已知具有心脏结构异常、心肌症、严重的心率异常或其他严重心脏问题的儿童和青少年患者一般不应该使用本品，这些情况可能更易增加托莫西汀对去甲肾上腺素的作用。成人—服用常规剂量托莫西汀的成人ADHD患者已有报告出现突然死亡、卒中和心肌梗死。尽管托莫西汀在这些成人事件中所起的作用尚不可知，但是相对于儿童，成人更可能具有严重的心脏结构异常、心肌症、严重的心率异常、冠状动脉疾病或其他严重心脏问题。具有临床显著的心脏异常的成年患者应该考虑不使用本品。正在服用托莫西汀的患者应该评估心血管状况考虑服用托莫西汀治疗的儿童、青少年或成人患者应该具有详细病史记录（包括猝死或心室性心律失常的家族病史检查）和进行体检以评价是否存在心脏疾病，如果发现（如心电图和超声心动图）这些疾病迹象，则需要进一步进行心脏评价。服用托莫西汀期间，出现压力性胸痛、不能解释的昏厥或其他可能表明心脏疾病的症状的患者应该及时进行心脏评价。对血压和心率的影响因为盐酸托莫西汀可使血压和心率增高，因此，患高血压、心动过速、心血管或脑血管疾病的患者使用时应注意。盐酸托莫西汀不应用于患有严重心脏或血管疾病的患者，如果这些患者出现临床意义的血压升高或心率增加，可能会使其病情恶化。在治疗前、盐酸托莫西汀剂量增加时和治疗中应定期测量脉搏和血压以监测可能出现的具有临床意义的增加。下表提供了出现下述情况的患者（儿童和成人）比例（短期、安慰剂对照临床试验）：舒张期血压增加≥15mmHg、收缩期血压增加≥20mmHg、心率增加≥20bpma。a缩写：bpm=次/分钟；DBP=舒张期血压；HR=心率；mmHg=毫米汞柱；SBP=收缩期血压b临床试验期间，所有时间点满足阈值要求的患者比例。在儿科安慰剂对照注册研究中，相对于安慰剂组的0％（0/934），在盐酸托莫西汀组心动过速不良事件的发生率为0.3％（5/1597）。平均的心率增快在强代谢（EM）患者中为5.0次/分种，在弱代谢（PM）患者中为9.4次/分钟在一项明确了EM/PM状态的成人临床试验中，PM患者的平均心率增加显著高于EM患者（11次/分与7.5次/分）。在一些PM患者中心率影响具有临床意义。在成人的安慰剂对照注册研究中，心动过速不良事件在安慰剂组为0.5％（2/402），在盐酸托莫西汀治疗组为1.5％（8/540）。在一项明确了EM/PM状态的成人临床试验中，PM患者中舒张期血压相对于基线的平均变化高于EM患者（4.21与2.13mmHg），收缩期血压相对于基线的平均变化也高于EM患者（PM:2.75与EM:2.40mmHg）。在一些PM患者中血压影响具有临床意义。在使用盐酸托莫西汀的患者中有出现体位性低血压和晕厥的报道。在儿童和青少年临床研究中，接受盐酸托莫西汀的患者中有0.2％（12/5596）出现体位性低血压，0.8％（46/5596）的患者出现晕厥。在短期儿童和青少年注册研究中，接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有1.8％（6/340）出现体位性低血压症状，安慰剂组为0.5％（1/207）。短期儿童和青少年安慰剂对照注册研究中未报道出现晕厥。使用盐酸托莫西汀应注意可能使患者出现低血压，或突然的心率或血压变化的相关情况。出现新的精神病性或躁狂症状之前没有精神疾病史或躁狂的儿童和青少年患者出现的给药相关精神疾病症状或躁狂症状（如幻觉、错觉或躁狂），可能由常规剂量的托莫西汀引起。如果发生这些症状，需考虑相关的原因并停药。在多项短期、安慰剂对照试验的汇总分析中，托莫西汀组患者中0.2％（1939名患者暴露于托莫西汀常规剂量几周后，4名患者出现反应）出现这些症状，1056名安慰剂组患者中没有出现这些症状。筛选双相情感障碍患者通常，应该给予治疗ADHD并伴有双相情感障碍的患者特别的关注，这是因为对于具有双相情感障碍风险的患者在治疗时可能会诱发混合型发作或躁狂发作。对于以上描述的任何一种症状是否代表这种转变还不得而知。然而，在开始接受盐酸托莫西汀胶囊治疗前，应该对伴随有抑郁症状的患者进行充分的筛查以确定患者是否具有发生双相情感障碍的风险。筛查包括：详细的精神病史，包括自杀，双相情感障碍和抑郁的家族史。攻击行为或敌意应注意监察ADHD患者接受治疗后其攻击行为或敌意的出现或恶化。在儿童和青少年ADHD患者中容易观察到攻击行为或敌意。在儿科短期对照试验中，21/1308名(1.6％)接受托莫西汀治疗的患者与9/806名(1.1％)接受安慰剂治疗的患者自发报告治疗后出现的敌意相关不良事件（总风险比例为1.33[95％置信区间，0.67-2.64—没有统计学显著意义]）。在成人安慰剂对照临床试验中，6/1697名(0.35％)接受托莫西汀治疗的患者与4/1560名(0.26％)接受安慰剂治疗的患者自发报告治疗后出现的敌意相关不良事件（总风险比例为1.38[95％置信区间，0.39-4.88—没有统计学显著意义]）。尽管这一事件的报告并不是表明本品能够引起攻击行为或敌意的结论性证据，但在儿童、青少年和成人患者中进行的临床试验中，与安慰剂相比，托莫西汀组出现该事件的频率更高。过敏事件在服用盐酸托莫西汀的患者中，偶有报告过敏反应，包括过敏性反应、血管神经性水肿、荨麻疹和皮疹。对排尿的影响在成人ADHD对照研究中，接受托莫西汀治疗的患者中分别有1.7％（9/540）出现尿潴5.6％（30/540）出现排尿不畅，安慰剂组中分别为0％（0/402）和0.5％（2/402）。托莫西汀组中有2名出现尿潴留的成人患者退出研究，而安慰剂组没有。出现尿潴留和排尿不畅认为与托莫西汀有潜在的关联。阴茎持续勃起症服用本品的儿科和成人患者的上市后报告中，已经报告出现罕有的阴茎持续勃起症，定义为疼痛或非疼痛阴茎勃起持续超过4小时。在一些事件的跟进中，勃起症状在停用药物后解决。疑似的阴茎持续勃起症需要及时治疗。对生长发育的影响在几个开放试验中将受试者体重和身高的变化与标准值进行比较从而总结出盐酸托莫西汀胶囊对生长发育的长期影响。一般来说，在经过最初的9－12个月的盐酸托莫西汀治疗之后，儿科患者的体重和身高的增长落后于根据标准人群预计的值。当治疗达3年时，体重的增长开始回弹，平均增长17.9公斤，比根据基线数据的预计值高0.5公斤。身高方面，在经过12个月的治疗之后，身高的增长趋于稳定，治疗达3年时，患者身高平均增长19.4厘米，比根据基线数据预计值低0.4厘米。（见下图1）图1：患者接受盐酸托莫西汀胶囊治疗3年期间平均体重和身高的百分比的经时曲线这种生长模式大致相同，与患者接受治疗时的发育程度无关。尚未进入青春期的儿童患者（女孩≤8岁，男孩≤9岁）接受治疗三年后体重平均增长2.1公斤，身高平均增长1.2厘米，低于预计值；已经处于青春期（女孩>8岁至≤13岁，男孩>9岁至≤14岁）或青春期后期（女孩>13岁，男孩>14岁）的儿科患者接受治疗三年后体重和身高的平均增长值接近或超过预计值。对于强代谢和弱代谢的患者（EMs，PMs），生长发育的模式相似。接受治疗2年后，弱代谢患者的体重和身高分别比预计值少2.4公斤和1.1厘米，强代谢患者的体重和身高分别比预计值少0.2公斤和0.4厘米。在短期对照试验中（9周以内），接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者体重平均减少0.4公斤，身高平均增长0.9厘米，而接受安慰剂的患者体重平均增长1.5公斤，身高平均增长1.1厘米。在一项固定剂量对照试验中，对于对照组，0.5mg/kg/日剂量组，1.2mg/kg/日剂量组和1.8mg/kg/日剂量组，分别各有1.3％，7.1％，19.3％和29.1％的患者体重至少减少3.5％。在盐酸托莫西汀胶囊的治疗过程中应对患者的生长发育进行监测。实验室检查不需要常规实验室检查。CYP2D6代谢—服用盐酸托莫西汀后，相对于CYP2D6强代谢（EM）者，弱代谢（PM）者的AUC会高10倍，最大血浆浓度会高5倍。大约7％的高加索人为PM。实验室检查能够鉴定CYP2D6PM。在PM的血浆水平与给予CYP2D6强抑制剂后相近。在PM中高的血浆水平会导致服用盐酸托莫西汀后的不良反应率较高（见不良反应）。联合使用强CYP2D6抑制剂或已知的CYP2D6PM患者用药托莫西汀主要通过CYP2D6途径被代谢为4-羟托莫西汀。当联合使用强CYP2D6抑制剂（如帕罗西汀，氟西汀和奎尼丁）或已知的CYP2D6PM患者用药时，有必要调节盐酸托莫西汀的剂量(见用法用量和药物相互作用)。特殊人群肝功能不全者—与正常人群相比，伴中度（Child-PughClassB）（2倍增高）和重度（Child-PughClassC）（4倍增高）肝功能不全的EM患者,托莫西汀的暴露量（AUC）增高。建议对中度或重度肝功能不全的患者调整剂量。肾功能不全者—与正常人群相比，患终末期肾脏疾病的EM患者，具有较高的托莫西汀暴露量（约增高65％），但根据体重对剂量校正后，与前者没有差异。因此，对终末期肾脏疾病的患者或严重程度稍低的肾功能不全的ADHD患者，可给予常规剂量的盐酸托莫西汀。性别—性别不影响托莫西汀的分布。种族—种族不影响托莫西汀的分布（除PM在高加索人中较普遍这一因素）。伴有共病的患者伴抽动障碍和Tourette综合征的ADHD患者—在一项18周双盲、安慰剂对照试验中随机入组年龄为7-17岁的148名儿科患者，这些患者DSM-IV诊断为ADHD伴抽动障碍，其中大多数（80％）诊断为Tourette综合征（Tourette综合征：116名患者；慢性运动抽动障碍：29名患者），可变剂量范围为0.5-1.5mg/kg/日（平均剂量1.3mg/kg/日）的托莫西汀与安慰剂相当。非劣效分析揭示托莫西汀没有加重这些患者的抽动，通过耶鲁综合抽动严重程度量表总分（YGTSS）确证这些患者的抽动情况。进入短期治疗阶段的148名患者中103名患者（69.6％）停止研究。托莫西汀组（76名患者中的38名，50.0％）和安慰剂组（72名患者中的45名，62.5％）停药的主要原因为缺乏疗效，多数患者于第12周停药。CGI-S≥4的患者第一次访视时符合“临床未应答”标准（CGI-S与基线相同或增加）并进入托莫西汀开放阶段。已有上市后的抽动报告。伴焦虑症状和焦虑障碍的ADHD患者—在两项上市后、双盲、安慰剂对照试验中，已经证实ADHD并存焦虑障碍的患者服用本品没有加重焦虑。在一项12周双盲、安慰剂对照试验中随机入组年龄为8-17岁的176名患者，这些患者符合ADHD的DSM-IV诊断标准以及具有单独焦虑障碍、广泛性焦虑障碍或社交恐惧症中至少一种焦虑障碍。2周双盲安慰剂导入期后，本品起始剂量为0.8mg/kg/日，增加至目标剂量1.2mg/kg/日（中位剂量为1.30mg/kg/日±0.29mg/kg/日）。托莫西汀没有加重这些患者的焦虑症状，通过儿童焦虑量表（PARS）确证这些患者的焦虑情况。在完成双盲安慰剂导入期的158名患者中，26名（16％）患者停止研究。在另外一项16周、双盲、安慰剂对照试验中随机入组年龄为18-65岁的442名患者，这些患者符合成人ADHD的DSM-IV诊断标准以及社交恐惧症（23％患者具有广泛性焦虑障碍）。2周双盲安慰剂导入期后，本品起始剂量为40mg/日，增加至目标剂量100mg/日（中位剂量为83mg/日±19.5mg/日）。托莫西汀没有加重这些患者的焦虑症状，通过社交焦虑量表（LSAS）确证这些患者的焦虑情况。在完成双盲安慰剂导入期的413名患者中，149名（36.1％）患者停止研究。已有上市后焦虑报告。患者须知患者首次接受盐酸托莫西汀进行治疗及随后每次开具处方时应该在医务人员指导下阅读药物指南。医生或其他医疗保健专业人员应该把有关使用盐酸托莫西汀治疗的利益和风险告知患者以及他们的家属和护理人员，同时应该对药物的适当使用提供咨询。患者有权讨论药物指南上的内容并获得任何问题的答案。如果在使用盐酸托莫西汀胶囊治疗过程中发生以下问题，医生应该对患者给予建议并引起警惕。自杀的风险—应该鼓励患者，患者家属和护理人员警惕以下症状的出现：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击行为、冲动、静坐不能（精神运动性不安）、轻躁狂、躁狂、其他异常的行为改变、抑郁以及自杀观念，特别是在盐酸托莫西汀胶囊治疗的初期以及剂量调整的阶段。建议患者家属和护理人员每天都对这些症状的出现进行观察，这是由于症状的改变可能是突然发作的。这些症状应该向患者的医生或医疗保健专业人员进行报告，特别是当这些症状很严重，突然发作，或不属于患者目前症状的一部分时。这些症状可能与自杀观念和行为有关，并表明需要对患者进行非常密切的监控以及药物治疗的改变。严重肝损伤—患者在开始接受盐酸托莫西汀进行治疗时应该被告知在极少数情况下可能发生肝损伤。应建议患者在出现瘙痒，尿色深，黄疸，右上腹压痛或无法解释的“流感样”症状时立即联系医生。攻击性和敌意—患者应被告知在注意到攻击或敌意增加时应立即通知医生。阴茎持续勃起症—服用本品的儿科和成人患者已经报告出现罕有的阴茎持续勃起症，定义为疼痛或非疼痛阴茎勃起持续超过4小时。应该通知儿童患者的父母或监护人以及成人患者阴茎持续勃起症需要及时治疗。眼睛刺激—盐酸托莫西汀是一种眼睛刺激物。盐酸托莫西汀胶囊不应被打开。如果胶囊的内容物与眼睛接触，立即用水冲洗并咨询相关医学专业人士，手或受污染的体表应该尽快清洗。药物相互作用—如果患者正在服用或计划服用任何处方或非处方药物、膳食补充剂或草药，应向医生咨询。食物—盐酸托莫西汀可与食物同服或单独服用。漏服—如果患者漏服一次，应尽快补服；但在24小时内，用量不应超过盐酸托莫西汀全天（24小时）的处方量。对精神运动的影响—患者需小心驾驶汽车或操作危险的机器，直到能充分肯定操作能力不受托莫西汀影响

孕妇及哺乳期妇女用药

孕妇已发表的妊娠女性使用托莫西汀的研究不足以确认药物相关的重大出生缺陷、流产、产妇或胎儿的不良结局风险。该特殊人群发生重大出生缺陷和流产的可能背景风险尚不清楚。所有妊娠女性均有发生出生缺陷、流产和其他不良结局的背景风险。美国总人口中，临床确诊孕妇发生重大出生缺陷和流产的可能背景风险分别为2-4％和15-20％。哺乳尚无托莫西汀或其代谢产物在人乳汁中分泌、对母乳喂养儿童的影响、或对乳汁分泌的影响的数据。托莫西汀在动物乳汁中分泌，而当一种药物在动物乳汁中分泌，这种药物也很有可能在人乳汁中分泌。应综合考虑母乳喂养对发育和健康的益处，母亲对盐酸托莫西汀的临床需求，以及盐酸托莫西汀或母亲身体状况对母乳喂养儿童的潜在不良影响。

药理毒理

药理作用托莫西/汀治疗注意缺陷/多动障碍（ADHD）的确切机制尚不`清楚。根据体外神经递质摄取和耗竭试验结果，推测可能与其选择性抑制突触前膜去甲肾上腺素转运体有关。毒理研究遗传毒/性：盐酸托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞体外`试验、CHO细胞染色体畸变试验，犬鼠肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验、小鼠微核试验结果均为阴性，但CHO细胞二倍染色体百分率轻度升高；提示有核内复制（数目畸变）。代谢产物盐酸N-去甲基托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和UDS试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠掺食法给予盐酸托莫西^汀，剂量达57mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最高用量的6倍），未见对生育力的影响。妊娠大鼠器官形成期经口给予托莫西汀达150mg/kg厌（以mg/m2推算，约相当于人最高剂量的17倍）未见对胎仔的不良影响。妊娠家兔器官形成期经口给予托莫西汀达100mg/kg/天，在该剂量的3个试验中有l个试验可见存活胎仔减少和早期吸收增加。在出现轻微母体毒性的剂量下，可见胎仔非典型性颈动脉起端及锁骨下动脉缺乏发生率轻度增加，这些发现是。无上述影响的剂量为30mg/kg/天。按mg/m2推算，家兔100mg/kg剂量相当人最高用量的23倍，家兔血浆中托莫西汀水平(AUC)估测为人最高剂量下AUC的3.3倍（强代谢）或0.4倍（弱代谢）。大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀50mg/kg/天(接mg/m2，约相当于人最高用量的6倍)，从交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官形成期、哺乳期连续给药，进行了2次试验，1个试验中可见幼仔体重和存活率减少。在25mg/kg剂量下也可见幼仔存活率减少，13mg/kg剂量组未见减少。大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀40mg/kg/天（按mg/m2推算，约相当于人最高用量的5倍），从交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官形成期给药，可见雌性胎仔体重降低和椎弓骨化不完全发生率增多，在20mg/kg/天剂量下未见上述异常。致癌性大鼠和小鼠连续2年掺食法给予盐酸托莫西汀，剂量分别达47和458mg/kg/天，未见致癌性。大鼠试验中的最高剂量分别约为在儿童和成人中最大剂量的8和5倍(按mg/m2折算)，该剂量下大鼠AUC估计为人最大剂量下AUC的1.8倍（强代谢者）或0.2倍（弱代谢者）。小鼠试验中的最高剂量分别约为儿童和成人中最大剂量的39和26倍(按mg/m2折算)。幼龄动物毒性在幼龄大鼠中进行了一项评价托莫西汀对生长、神经行为和性发育影响的试验。大鼠从出生后早期（10日龄）至成年灌胃给予托莫西汀1、10、50mg/kg/天（按mg/m2折算，分别约为人最大剂量的0.2、2、8倍），观察到阴道张开（所有剂量）和包皮分离（10、50mg/kg）轻度延迟，附睾重量和精子数量轻度减少（10、50mg/kg），黄体轻度减少（50mg/kg），但不影响生育力和生殖行为；在50mg/kg组剂量下门齿萌出轻度延迟；在15日龄（雄性10和50mg/kg，雌性50mg/kg）和30日龄（雌性50mg/kg）时出现活动轻度增加，但60日龄时未见影响；学习和记忆检测未见影响。这些发现对人类的意义尚不清楚。

药代动力学

口服托/莫西汀后吸收良好，受食物的影响很小。它主`要通过氯化代谢清除，包括细胞色素P4502D6（CYP2D6）酶途径和随后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期约为5小时。小部分为CYP2D6代谢的药物的弱代谢（PM）人群（大约7％高加索人和2％的非洲籍美国人，中国人群CYP2D6代谢为PM的发生率约为1％）。与正常代谢人群[强代谢（EM）相比，这群人的代谢行为减慢，表现为高10倍^的AUC、高5倍的最大血浆浓度和较慢的清除率（血浆半衰期大约为24小时）。抑制CYP2D6的药物，如氟西汀、帕罗西汀和奎尼丁会引起同样的增高。对参加某些临床试验的400多名儿童和青少年进行了托莫西汀药代动力学的评价。主要选用了人群代动力学研究，也获得了儿童、青少年和成人的单剂量和稳态的个体药代动力学数据。在以mg/kg标准计的剂量下，在给儿童、青少年和成人观察到相似的半衰期、Cmax和AUC。经体重校正后的清除率和分布容积也相似。吸收和分布：口服托莫西汀后迅速吸收，在EM和PM的绝对生物利用度分别约为63％和94％。服用后，大约在1.2小时达到最大血浆浓度（Cmax）。盐酸托莫西汀可与食物同时或分开服用。对于成人，盐酸托莫西汀与标准的高脂肪饮食一起服用不影响托莫西汀的口服吸收程度（AUC），但确实减少吸收速率，使Cmax下降37％，Tmax延迟3小时。在临床研究中，儿童和青少年同时服用盐酸托莫西汀和食物，会使Cmax降低9％。静脉注射给药后，稳态分布容积为0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身体液中。校正体重后，同一体重范围内的患者分布容积相似。在治疗浓度血浆中，98％的托莫西汀与蛋白结合，主要与白蛋白结合。代谢和清除：托米西汀主要通过CYP2D6酶途径代谢。与正常代谢行为人群（EM）相比，在此途径的慢代谢人群（PM）中，会有较高的托莫西汀血浆浓度。与EM人群相比，在PM人群，托莫西汀的AUC大约高10倍、Css、Cmax约高5倍。实验室检查可以鉴别CYP2D6PM。盐酸托莫西汀与潜在的CYP2D6抑制剂联合使用，如氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁会引起托莫西汀血浆浓度的实质性升高，有必要调节给药剂量（见药物相互作用）。托莫西汀对CYP2D6途径不抑制或削弱。无论CYP2D6状态如何，形成的主要氧化代谢产物都是4-羟托莫西汀，该产物会被葡萄糖醛酸化。作为去甲肾上腺素转运体抑制剂，4-羟托莫西汀与托莫西汀具有同等效能，但在血浆中浓度很低（在EM中为托莫西汀浓度的1％，在PM中为托莫西汀浓度的0.1％）。4-羟托莫西汀主要由CYP2D6催化形成，但在PM中，有较低比率的4-羟托莫西汀由其他细胞色素P450酶代谢而成。N-去甲基托莫西汀由CYP2C19和其他细胞色素P450酶代谢而成，但是，与托莫西汀相比药理活性非常低，在血浆中的浓度也较低（在EM中为托莫西汀浓度的5％、在PM中为托莫西汀浓度的45％）。成人口服-后，在EM人群中托莫西汀的平均表观血浆清除率为0.35L/hr/kg，平均半衰期为5.2小时。口服托莫西汀，在PM人群中平均表观血浆清除率为0.03L/hr/kg，平均半衰期为21.6小时。与EM人群相比，在PM人群中托莫西汀的AUC约高10倍，Css、Cmax约高5倍。在EM人群中4-羟托莫西汀的清除半衰期与N-去甲基托莫西汀相近（6到8小时），而在PM人群中N-去甲基托莫西汀的半衰期较长（34到40小时）。托莫西汀主要以4-羟托莫西汀-O-葡萄糖醛酸排出体外，主要经尿排泄（剂量的80％以上），而经粪便排出较少（不到剂量的17％）。只有很小一部分盐酸托莫西汀以托莫西汀原型排泄（不到剂量的3％）。提示该药的生物转化较多。

贮藏

密封保存

包装

铝塑泡包装7粒/板,4板/盒

有效期

24个月

批准文号

国药准字H20213478

药品上市许可持有人

企业名称:山东百诺医药股份有限公司注册地址：中国（山东）自由贸易试验区济南片区崇华路以东世纪财富中心C座201

生产企业

企业名称：山东朗诺制药有限公司企业地址：山东省德州市齐河县晏北街道办事处齐众大道127号