在售 开坦尼 125mg(10ml)/瓶

修改日期

2024年9月26日

药品名称

通用名称:卡度尼利单抗注射液 商品名称:开坦尼
英文名称:CadonilimabInjection
汉语拼音:KaduniliDankangZhusheye

成份

活性成分:卡度尼利单抗(双特异性重组人源化抗程序性死亡受体1和细胞毒性工淋巴细胞相关蛋自4单克隆抗体)。 辅料:组氨酸、盐酸组氨酸、蔗糖、聚山梨酯80(I)和注射用水。

性状

本品为无色至淡黄色澄明液体，可略带乳光。

适应症

1.本品适用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。 本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。本适应症 的完全批准将取决于正在开展的确证性临床试验能否证实卡度尼利单抗治疗临床获益。 2.本品联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。

规格

125mg(10mL)/瓶

用法用量

本品须在有肿瘤治疗经验的医生或药师指导下用药。 推荐剂量 宫颈瘟:本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为6mgkg，每2周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 胃及胃食管结合部腺瘟:本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为10mgkg，每3周给药一次，直至疾病进展或出现 不可耐受的毒性。 卡度尼利单抗联合化疗给药时，应首先给予卡度尼利单抗静脉输注，间隔至少30分钟再给予化疗。另请参见化疗药物给 药的处方信息(参见临床试验) 有可能观察到非典型疗效反应(例如，治疗最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小);如果患者临 床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实 疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的 具体调整方案，请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见注意事项。 特殊人群 肝功能不全 目前本品尚无针对中度或重度肝功能损伤患者的研究数据，中度或重度肝功能损伤患者不推荐使用。轻度肝功能损伤患 者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 肾功能不全 目前本品尚无针对重度肾功能损伤患者的研究数据，重度肾功能损伤患者不推荐使用。轻度或中度肾功能损伤患者应在 医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 儿童人群 尚无本品在18岁以下患者的临床试验资料。 老年人群 老年人(>65岁)建议在医生的指导下慎用，无需进行剂量调整。 给药方法 本品应在专业医生指导下静脉输注给药，采用无菌技术进行稀释。输注宜在约60分钟(±10分钟)完成。本品不得采用静脉推注或快速静脉注射给药。 给药前药品的稀释指导如下: 溶液制备和输液 ?请勿摇晃药瓶。 ?卡度尼利单抗注射液必须在稀释/混合后立即使用。如果卡度尼利单抗稀释液不能立即使用而需要存储时，配制完的稀 释液到完成输注的总存储时间不应超过4小时(冰箱2-8℃℃冷藏或室温)。给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的 情况。本品是一种无色至淡黄色澄明液体，无异物。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。 ?抽取卡度尼利单抗注射液，使用含生理盐水(0.9％(w)氯化钠注射液)的静脉注射袋配制，制备终浓度范围为0.2 5.0mg/m。将稀释液轻轻翻转混匀。 ?冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白 结合的输液管过滤器(孔径0.22或0.2mmm) ?请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。 ?本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。

不良反应

临床试验经验 本说明书描述了在临床试验中观察到的可能与卡度尼利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者 人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际 发生率。 安全性特征总结 单药治疗 本产品单药治疗的安全性信息来自4项单药临床研究(AK104-101[N=119]、AK104-201[N=240]、AK104-202[N=68]、 AK104-204IN=341，共计461例)。肿瘤类型包括宫颈癌(N=122)、非小细胞肺癌(N=72)、鼻咽癌(N=34)、肝细胞痛(N=28) 食管鳞癌(N=24)、黑色素瘤(N=21)、间皮瘤(N=20)、子宫内膜癌(N=12)、卵巢痕(N=11)、小细胞肺痛(N=11) 结直肠痛(N=10)、胃瘟(N=10)、三阴乳,腺痛(N=9)、神经内分泌痛(N=7)、肾细胞瘟(N=6)、胆管瘟(N=5)、肾(N=5) 胰腺疡(N=4)、前列腺癌(N=3)、肉瘤(N=3)、食管癌(N=3)、头颈部鳞状细胞癌(N=3)、其他类型肿瘤(N=38)。 上述研究中325例患者接受6mgkg每2周1次本品治疗,136例患者接受其他剂量本品治疗。本品中位给药时间为2.79个月(范围 0.5-31.9个月)，中位给药次数为6次(范围:1-56次)。47.1％的患者接受本品治疗>3个月，26.9％的患者接受本品治疗>6 个月，14.1％的患者接受本品治疗>12个月。 接受本品单药治疗的461例患者中，所有级别的不良反应发生率为84.4％。发生率>10％的不良反应包括:皮疹(24.1％) 贫血(18.0％)、甲状腺功能减退症(16.3％)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(14.3％)、丙氨酸氨基转移酶升高(13.4％) 瘙痒症(10.8％)和蛋白尿(10.0％)。3级及以上不良反应发生率为24.1％，其中发生率>1％的包括贫血(3.7％)、输液相关 反应(2.0％)、低钾血症(1.3％)、血小板计数降低(1.1％)。 与化疗联合治疗 本品联合卡培他滨和奥沙利铂在胃及胃食管结合部腺癌的安全性信息来自1项双盲试验(AK104-302，共计305例患者接 受本品治疗)。肿瘤类型包括胃腺癌(N=242)、胃食管结合部腺癌(N=63)。305例患者均接受10mgkg每3周1次本品治疗。 本品中位给药时间为5.62个月(范围:0.5-22.2个月)，中位给药次数为7次(范围:1-31次)。74.8％的患者接受本品治疗 >3个月，45.9％的患者接受本品治疗>6个月，18.4％的患者接受本品治疗>12个月。 接受本品联合卡培他滨和奥沙利铂治疗的305例患者中，所有级别的不良反应发生率为94.8％。发生率>10％的不良反应 包括:血小板计数降低(50.8％)、中性粒细胞计数降低(42.0％)、贫血(35.4％)、白细胞计数降低(33.8％)、天门冬氨 酸氨基转移酶升高(29.2％)、发热(27.5％)、低蛋自血症(24.9％)、丙氨酸氨基转移酶升高(19.0％)、血胆红素升高(19.0％)、 氏钾血症(18.0％)、食欲减退(17.7％)、淀粉酶升高(15.7％)、疲乏(144％)、皮疹(14.4％)、腹泻(13.8％)、甲状 腺功能减退症(12.8％)、高血糖症(10.5％)和蛋白尿(10.2％)。3级及以上不良反应发生率为69.2％，其中发生率>1％的 包括血小板计数降低(27.9％)、中性粒细胞计数降低(15.1％)、贫血(12.1％)、低钾血症(9.2％)、白细胞计数降低(6.9％)、 疲乏(3.9％)、淋巴细胞计数降低(3.3％)、皮疹(3.3％)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(3.0％)、-谷氨酰转移酶升高(3.0％)、 淀粉酶升高(2.6％)、食欲减退(2.6％)、高血糖症(2.6％)、输液相关反应(2.6％)、血胆红素升高(2.3％)、腹泻(2.3％) 脂肪酶升高(2.0％)、低钠血症(1.6％)、糖尿病酮症酸中毒(1.6％)、肺部炎症(1.6％)、肝炎(1.3％)、肾炎(1.3％)、 高脂血症(1.0％)和发热(1.0％)。 不良反应汇总表 表2列出了在临床研究中以单药治疗(461例患者)或化疗联合(305例患者)治疗中观察到的不良反应。以下不良反 应按照系统器官分类和发生频率列出。发生频率定义如下:十分常见(>1/10)，常见(>1/100至<1/10)，偶见(>1/1.000至 <1/100)，罕见(>1/10.000至<1/1.000)，十分罕见(<1/10.000)。在每个发生频率分组内，不良反应按首选术语的频率降序 排列。本品单药治疗已知的不良反应亦可能在本品联合化疗治疗期间发生，即使这些反应未在联合化疗治疗的临床试验中报告。 本品与化疗联合的不良反应与本品和化疗均可能有关。 有关联合用药的其他安全信息，请参阅各联合治疗药物的说明书。 以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。 1.低蛋白血症包括低蛋白血症、低白蛋白血症、血白蛋白降低、总蛋白降低、球蛋白降低 2.高血糖症包括高血糖症、血葡萄糖升高、1型糖尿病、糖尿病、糖尿病高渗昏迷、空腹血糖受损、葡萄糖耐量受损、糖 化血红蛋白升高、糖化血清蛋白增高 3.高脂血症包括高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血胆固醇升高、低密度脂蛋白升高、血甘油三酯升高 4.低氯血症包括低氯血症、血氯化物降低 5.糖尿病酮症酸中毒包括糖尿病酮症酸中毒、糖尿病酮症 6.疲乏包括疲乏、乏力、疲劳 7.腹泻包括腹泻、排便频率增加 8.贫血包括贫血、缺铁性贫血、血红蛋白降低 9.皮疹包括皮疹、斑丘疹、掌跖红肿综合征、药疹、湿疹、荨麻疹、红斑、脓疱疹、水疱、斑状皮疹、类天疱疮、皮肤病损. 皮肤剥脱、皮肤毒性、皮肤反应、皮肤溃疡、丘疹、丘疹样皮疹、瘙痒性皮疹、粟疹 10.瘙痒症包括瘙痒症、瘙痒 11.皮炎包括皮炎、过敏性皮炎、痤疮样皮炎、扁平苔藓 12.甲状腺功能亢进症包括甲状腺功能亢进症、免疫介导性甲状腺功能亢进症 13.甲状腺炎包括自身免疫性甲状腺炎、甲状腺炎、亚急性甲状腺炎、免疫介导性甲状腺炎 14.垂体炎包括免疫介导性垂体炎、垂体功能减退症、淋巴细胞性垂体炎 15.蛋白尿包括蛋白尿、尿蛋白检出、白蛋白尿、尿白蛋白检出、尿白蛋白阳性 16.肾炎包括急性肾损伤、免疫介导性肾炎、肾病综合征、肾炎 17.肺部炎症包括肺部炎症、免疫介导性肺病、间质性肺疾病、机化性肺炎、免疫介导性肺炎 18.肝炎包括免疫介导的肝炎、免疫介导性肝脏疾病 19.超敏反应包括超敏反应、

型超敏反应、输液相关超敏反应、速发过敏反应性休克 20.骨骼肌肉疼痛包括骨骼肌肉疼痛、肢体疼痛、关节痛、背痛、肌痛、颈痛、腰肋疼痛 21.关节炎包括关节炎、免疫介导性关节炎、关节渗液 22.天门冬氨酸氨基转移酶升高包括天门冬氨酸氨基转移酶升高、线粒体天门冬氨酸转氨酶升高 23.血小板计数隆低包括血小板计数降低、免疫性血小板减少症、血小板减少症 24.白细胞计数降低包括白细胞计数降低、白细胞减少症 25.中性粒细胞计数降低包括中性粒细胞计数降低、中性粒细胞减少症 26.血胆红素升高包括血胆红素升高、血非结合胆红素升高、结合胆红素升高、高胆红素血症 27.淀粉酶升高包括淀粉酶升高、高淀粉酶血症 28.血肌酸磷酸激酶升高包括血肌酸磷酸激酶升高、血肌酸磷酸激酶MB升高 29.甲状腺功能检查异常包括血促甲状腺激素升高、游离三碘甲状腺原氨酸降低、血促甲状腺激素降低、游离三碘甲状腺 原氨酸升高、甲状腺素升高、游离甲状腺素降低、游离甲状腺素升高、甲状腺激素降低、抗甲状腺抗体阳性、三碘甲 状腺原氨酸减低 30.肾上腺皮质激素检查异常包括皮质醇降低、皮质醇异常、血皮质酮降低 31.心肌酶谱异常包括肌钙蛋白I升高、肌钙蛋白T升高 32.心肌炎包括心肌炎、免疫介导性心肌炎 33.葡萄膜炎包括免疫介导性葡萄膜炎、虹膜睫状体炎 特定不良反应描述 本品的特定不良反应来自于上述5项临床试验共766例单药或联合治疗患者的安全性信息。上述研究中325例患者接受 6mgkg每2周1次本品单药治疗,136例患者接受其他剂量本品单药治疗,305例患者接受10mgkg每3周1次本品联合化疗治疗。 以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关性不良反应的详细管理指南详见注意事项。 免疫相关性肺炎 在接受本品单药治疗的461例患者中，有8例(1.7％)患者发生免疫相关性肺炎，其中4级为2例(0.4％)，3级为1 例(0.2％)，2级为4例(0.9％)，1级为1例(0.2％)。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为136个月(范围:0.5-3.7个月)， 中位持续时间为2.04个月(范围:0.9-8.7个月)。1例(0.2％)患者暂停本品治疗，4例(0.9％)患者永久停用本品。8例发 生免疫相关性肺炎的患者中，5例(62.5％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg天强的松或等效剂量)，中位起始 剂量为150mg/天(范围:75-300mg/天)，中位给药持续时间为0.85个月(范围:0.3-41个月)。8例中2例(25.0％)患者 已缓解，至缓解的中位时间为0.99个月(范围:0.9-1.1个月)。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中，有12例(3.9％)患者发生免疫相关性肺炎，其中5级为1例(0.3％) 3级为4例(1.3％)，2级为7例(2.3％)。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为4.24个月(范围:0.1-5.7个月)，中位持续 时间为3.48个月(范围:0.2-16.3个月)。7例(2.3％)患者暂停本品治疗，5例(1.6％)患者永久停用本品。12例发生免疫 相关性肺炎的患者中，11例(91.7％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量)，中位起始剂量为 50mg/天(范围:40-150mg/天)，中位给药持续时间为1.38个月(范围:0.43.6个月)。12例中5例(41.7％)患者缓解中。 免疫相关性肝炎 在接受本品单药治疗的461例患者中，有11例(2.4％)患者发生免疫相关性肝炎，均为3级。至免疫相关性肝炎发生的 中位时间为0.95个月(范围:0.5-26.0个月)，中位持续时间为1.08个月(范围:0.3-5.1个月)。6例(1.3％)患者暂停本品 治疗，2例(0.4％)永久停用本品。11例中4例(36.4％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量), 中位起始剂量为67.5mg/天(范围:50-100mg天)，中位给药持续时间为0.76个月(范围:0.4-3.9个月)。11例中9例(81.9％) 患者已缓解，至缓解的中位时间为0.46个月(范围:0.3-5.1个月)。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中，有7例(2.3％)患者发生免疫相关性肝炎，其中4级为5例(1.6％)， 级为2例(0.7％)。至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.64个月(范围:0.7-7.8个月)，中位持续时间为2.79个月(范围: 0.8-6.5个月)。2例(0.7％)患者暂停本品治疗，5例(1.6％)永久停用本品。7例中6例(85.7％)患者接受高剂量皮质类固 醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量)，中位起始剂量为158.33mg/天(范围:50-375mg/天)，中位给药持续时间为1.12 个月(范围:0.8-3.0个月)。7例中4例(57.1％)患者已缓解，至缓解的中位时间为2.71个月(范围:0.8-6.5个月) 免疫相关性内分泌疾病 免疫相关性甲状腺功能减退 在接受本品单药治疗的461例患者中，有92例(20.0％)患者发生甲状腺功能减退，其中2级为45例(9.8％) 1级为 47例(10.2％)。至甲状腺功能减退发生的中位时间为2.63个月(范用:0.3-19.4个月)，中位持续时间为4.53个月(范围: 0.3-30.7个月)。10例(2.2％)患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。92例中47例(51.1％)患者接受甲状腺激素替代治 疗。92例中29例(31.5％)患者已缓解，至缓解的中位时间为2.79个月(范围:0.3-18.0个月)。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中，有36例(11.8％)患者发生甲状腺功能减退，其中2级为19例(6.2％) 1级为17例(5.6％)。至甲状腺功能减退发生的中位时间为3.68个月(范围:0.7-19.4个月)，中位持续时间为4.80个月(范围: 0.1-16.9个月)。2例(0.7％)患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。36例中27例(75.0％)患者接受甲状腺激素替代治疗 36例中5例(13.9％)患者已缓解，至缓解的中位时间为2.10个月(范围:0.4-2.8个月)。 免疫相关性甲状腺功能亢进 在接受本品单药治疗的461例患者中，有61例(13.2％)患者发生甲状腺功能亢进，其中4级为1例(0.2％)，3级为 2例(0.4％)，2级为12例(2.6％)，1级为46例(10.0％)。至甲状腺功能亢进发生的中位时间为0.95个月(范围:0.3-11.0 个月)，中位持续时间为141个月(范用:03-60个月)。5例(1.1％)患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。61例中9 例(14.8％)患者接受抗甲状腺药物治疗。61例中49例(80.3％)患者已缓解，至缓解的中位时间为0.99个月(范围:0.3-6.0 个月)。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中，有14例(4.6％)患者发生甲状腺功能亢进，其中2级为1例(0.3％)，1 级为13例(4.3％)。至甲状腺功能亢进发生的中位时间为140个月(范围:0.8-7.0个月)，中位持续时间为149个月(范围: 0.7-8.8个月)。1例(0.3％)患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。14例中1例(7.1％)患者接受抗甲状腺药物治疗。14例中13例(92.9％)患者已缓解，至缓解的中位时间为1.45个月(范围:0.7-7.4个月) 免疫相关性其他甲状腺病 在接受本品单药治疗的461例患者中，有12例(2.6％)患者发生其他甲状腺疾病，其中2级为8例(1.7％)，1级为4 例(0.9％)。至甲状腺疾病发生的中位时间为1.07个月(范围:0.5-62个月)，中持续时间为381个月(范用:09-126个 月)。6例(13％)患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。12例中8例(66.7％)接受甲状腺激素替代治疗。12例中3例 (25.0％)患者已缓解，1例(8.3％)缓解但伴有后遗症，至缓解的中位时间为1.94个月(范围0.9-9.7个月)。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中，有6例(2.0％)患者发生其他甲状腺疾病，其中2级为2例(0.7％)， 级为4例(1.3％)。至甲状腺疾病发生的中位时间为6.03个月(范围:1.3-12.0个月)，中位持续时间为5.40个月(范围: 3.0-14.0个月)。无患者暂停或永久停用本品。6例中3例(50.0％)接受甲状腺激素替代治疗。 免疫相关性高血糖症和1型糖尿病 在接受本品单药治疗的461例患者中，有21例(4.6％)患者发生高血糖症或1型糖尿病，其中4级为2例(0.4％)， 级为1例(0.2％)，2级为5例(1.1％)，1级为13例(2.8％)。至高血糖症或1型糖尿病发生的中位时间为1.87个月(范围: 0.4-17.9个月)，中位持续时间为1.35个月(范围:0.92-9.4个月)。2例(0.4％)患者暂停本品治疗，1例(0.2％)患者永久 停用本品。21例中7例(33.3％)接受胰岛素/胰岛素类似物替代治疗，无患者接受皮质类固醇治疗。21例中10例(47.6％) 患者已缓解，2例(9.5％)患者缓解但伴有后遗症，至缓解的中位时间为0.49个月(范围:0.3-1.8个月)。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中,有16例(5.2％)患者发生高血糖症或1型糖尿病，其中4级为4例(1.3％) 3级为8例(2.6％)，2级为1例(0.3％)，1级为3例(1.0％)。至高血糖症或1型糖尿病发生的中位时间为2.55个月(范围: 0.7-16.0个月)，中位持续时间为2.81个月(范围:0.4-182个月)。7例(2.3％)患者暂停本品治疗，4例(1.3％)患者永久 停用本品。16例中有12例(75.0％)患者接受胰岛素/胰岛素类似物替代治疗，有1例(6.3％)患者接受高剂量皮质类固醇治 疗(至少40mg/天强的松或等效剂量)，起始剂量为75.00mg/天，给药持续时间为0.23个月。16例中4例(25％)患者已缓解, 至缓解的中位时间为1.08个月(范围:0.4-3.3个月)。 免疫相关性垂体炎 在接受本品单药治疗的461例患者中，有3例(0.7％)患者发生垂体炎，其中3级为2例(0.4％)，2级为1例(0.2％) 至垂体炎发生的中位时间为8.31个月(范围7.3-9.4个月)，中位持续时间为9.86个月(范围:0.2-14.4个月)。3例患者均暂 停本品治疗，无患者永久停用本品。3例中有2例(66.7％)患者接受皮质类固醇治疗，起始剂量为50.00mg/天，给药持续时 间为9.33个月。3例患者中1例(33.3％)患者0.23个月后缓解但伴有后遗症，1例缓解中。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中,有7例(2.3％)患者发生垂体炎,其中3级为1例(0.3％),2级为4例(1.3％) 1级为2例(0.7％)。至垂体炎发生的中位时间为6.05个月(范围1.4-13.9个月)，中位持续时间为2.40个月(范围:1.9-15.4 个月)。4例(1.3％)患者暂停本品治疗，1例(0.3％)患者永久停用本品。7例中4例(57.1％)患者接受皮质类固醇治疗。 7例中1例(14.3％)患者已缓解，至缓解的时间为1.91个月。 免疫相关性肾上腺功能不全 在接受本品单药治疗的461例患者中,有4例(0.9％)患者发生肾上腺功能不全,其中3级为1例(0.2％),2级为3例(0.7％) 至肾上腺功能不全发生的中位时间为7.87个月(范围4.7-11.2个月),中位持续时间为8.03个月(范围:5.3-28.5个月)。2例(0.4％) 患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。4例患者中3例(75.0％)患者接受皮质类固醇治疗，2例(50.0％)缓解中。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中，有8例(2.6％)患者发生肾上腺功能不全，其中3级为1例(0.3％)，2 级为4例(1.3％)，1级为3例(1.0％)。至肾上腺功能不全发生的中位时间为8.33个月(范围1.8-13.9个月)，中位持续时 间为3.04个月(范围:0.6-114个月)。5例(1.6％)患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。8例患者中7例(87.5％)患 者接受皮质类固醇治疗。8例中3例(37.5％)患者已缓解，至缓解的中位时间为1.58个月(范围:0.6-3.9个月)。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受本品单药治疗的461例患者中，有41例(8.9％)患者发生免疫相关性皮肤不良反应，其中3级为3例(0.7％) 2级为15例(3.3％)，1级为23例(5.0％)。至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为1.02个月(范围:0.0-19.5个月) 中位持续时间为3.98个月(范围:0.0-22.5个月)。6例(1.3％)患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。41例中1例(2.4％) 患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量)，起始剂量为66.67mg/天，给药持续时间为0.03个月。 41例中24例(58.5％)患者已缓解，至缓解的中位时间为0.76个月(范围:0.0-7.1个月)。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中,有22例(7.2％)患者发生免疫相关性皮肤不良反应,其中3级为6例(2.0％)， 2级为11例(3.6％)，1级为5例(1.6％)。至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为2.78个月(范围:0.2-14.0个月)， 中位持续时间为1.99个月(范用:0.0-14.5个月)。7例(2.3％)患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。22例中7例(9.1％) 患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量)，中位起始剂量为50.00mg/天(范围:50-100mg/天)， 中位给药持续时间为0.16个月(范围:0.0-0.8个月)。22例中18例(81.8％)患者已缓解，至缓解的中位时间为1.51个月(范 围:0.0-14.5个月)。 免疫相关性骨骼肌肉疾病 在接受本品单药治疗的461例患者中，有6例(1.3％)患者发生免疫相关性骨骼肌肉疾病，其中3级为1例(0.2％)，2 级为4例(0.9％)，1级为1例(0.2％)。至免疫相关性骨骼肌肉疾病发生的中位时间为1.08个月(范围:0.0-10.8个月)， 中位持续时间为1.25个月(范围:0.2-15.5个月)。3例(0.7％)思者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。6例中3例(50.0％) 患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量)，中位起始剂量为375.00mg/天(范围:50-1000mg/天)， 中位给药持续时间为1.22个月(范围:0.2-1.6个月)。6例中5例(83.3％)患者已缓解，至缓解的中位时间为1.15个月(范围: 0.2-2.1个月)。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中，有3例(1.0％)患者发生免疫相关性骨骼肌肉疾病，均为3级。至免疫相 关性骨骼肌肉疾病发生的中位时间为3.84个月(范用:0.6-9.5个月),中位持续时间为2.99个月(范围:1.9-7.1个月)。1例(0.3％) 患者暂停本品治疗，2例(0.7％)永久停用本品。3例患者均接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量)， 中位起始剂量为75.00mg/天(范围:58.3-100mg/天)，中位给药持续时间为0.49个月(范围:0.1-1.0个月)。 免疫相关性肾炎 在接受本品单药治疗的461例患者中，有3例(0.7％)患者发生免疫相关性肾炎，均为3级。至免疫相关性肾炎发生的 中位时间为3.75个月(范围:0.5-16.9个月)，中位持续时间为2.27个月(范围:0.1-2.6个月)。无患者暂停本品治疗，1例 (0.2％)永久停用本品。3例中2例(66.7％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量)，中位起 始剂量为1012.50mg/天(范用:150-1875mg/天)，中付给药持续时间为1.26个月(范用:0.0-2.5个月)。3例中1例(33.3％) 患者缓解，至缓解的时间为2.27个月。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中，有2例(0.7％)患者发生免疫相关性肾炎，均为3级。至免疫相关性肾 炎发生的中位时间为0.89个月(范围:0.7-1.1个月)，中位持续时间为1.69个月(范围:0.6-2.8个月)。2例均永久停用本 品。2例患者均接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量)，中位起始剂量为337.50mg/天(范围:300 375mg/天)，中位给药持续时间为1.45个月(范围:0.3-2.6个月)。2例中1例(50％)患者缓解，至缓解的时间为0.59个月。 免疫相关性胃肠炎 在接受本品单药治疗的461例患者中,有7例(1.5％)患者发生免疫相关性胃肠炎,其中3级4例(0.9％),2级3例(0.7％)。 至免疫相关性胃肠炎发生的中位时间为1.61个月(范围:0.2-9.9个月)，中位持续时间为2.50个月(范围:0.5-9.0个月)。3 例(0.7％)患者暂停本品治疗，2例(0.4％)患者永久停用本品。7例中5例(71.4％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少 40mg/天强的松或等效剂量)，中位起始剂量为100.00mg/天(范围:62.5-625mg/天)，中位给药持续时间为0.85个月(范围: 0.7-7.0个月)。7例中6例(85.7％)患者缓解，至缓解的中位时间为2.45个月(范围:0.3-9.0个月)。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中，有1例(0.3％)患者发生免疫相关性胃肠炎，均为3级。至免疫相关性胃 肠炎发生的中位时间为1.61个月，持续时间为0.89个月。该患者永久停用本品。该患者接受高剂量皮质类固醇治疗(全少40 mg/天强的松或等效剂量)，起始剂量为50.00mg/天，给药持续时间为0.46个月。该患者已缓解，至缓解的时间为0.39个月。 免疫相关性心肌炎及肌钙蛋白异常 免疫相关性心肌炎 在接受本品单药治疗的461例患者中,有4例(0.9％)患者发生免疫相关性心肌炎,其中4级1例(0.2％),3级3例(0.7％)。 至免疫相关性心肌炎发生的中位时间为1.17个月(范围0.8-1.4个月),中位持续时间为2.02个月(范围0.8-3.3个月)。2例(0.4％) 患者暂停本品治疗,1例(0.2％)患者永久停用本品。所有患者均接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天的强的松或等效剂量), 中位起始剂量为225.00mg/天(范围:100-1000mg/天)，中位给药持续时间为2.56个月(范围:0.2-2.8个月)。4例中2例(50％) 患者已缓解，1例(25％)患者已缓解伴有后遗症，至缓解中位时间为1.35个月(范围:0.8-3.3个月)。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中，有2例(0.7％)患者发生免疫相关性心肌炎，其中4级1例(0.3％)，2 级1例(0.3％)。至免疫相关性心肌炎发生的中位时间为1.13个月(范围0.7-1.6个月)，中位持续时间为1.74个月(范围: 0.7-2.8个月)。1例(0.3％)患者暂停本品治疗，1例(0.3％)患者永久停用本品。2例中有1例(50％)患者接受高剂量皮 质类固醇治疗(至少40mg/天的强的松或等效剂量)，起始剂量为150.00mg/天，给药持续时间为0.85个月，处于缓解中。 肌钙蛋白异常 在接受本品单药治疗的461例患者中，无患者发生肌钙蛋白异常。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中,有1例(0.3％)患者发生肌钙蛋白异常,均为2级。至发生的时间为1.28个月, 持续时间为18.00个月。该患者暂停本品治疗。该患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg!天强的松或同等剂量)，起始剂量 为150.00mg/天，给药持续时间为0.59个月。 免疫相关性血液疾病 免疫相关性血小板减少症 在接受本品单药治疗的461例患者中，有5例(1.1％)患者发生免疫相关性血小板减少症，其中4级1例(0.2％)，3 级4例(0.9％)。至免疫相关性血小板减少症发生的中位时间为1.38个月(0.5-9.2个月)，中位持续时间为1.84个月(0.1-5.8 个月)。4例(0.9％)患者暂停本品治疗，1例(0.2％)患者永久停用本品。5例中1例(20％)患者接受高剂量皮质类固醇治 疗(至少40mg/天强的松或等效剂量)，起始剂量为75.00mg/天，治疗持续时间为0.10个月。5例中3例患者(60％)已缓解 至缓解的中位时间为0.89个月(范围:0.1-2.3个月)。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中，有5例(1.6％)患者发生免疫相关性血小板减少症，其中5级1例(0.3％)， 4级4例(1.3％)。至免疫相关性血小板减少症发生的中位时间为6.54个月(5.3-13.3个月)，中位持续时间为2.56个月(0.6-6.4 个月)。2例(0.7％)思者暂停本品治疗,3例(1.0％)患者永久停用本品。5例中2例(40％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至 少40mg/天强的松或等效剂量)，中位起始剂量为200.00mg/天(范围:150-250mg/天)，中位治疗持续时间为0.25个月(范 围:0.2-0.3个月)。 免疫相关性其他血液疾病和实验室异常 在接受本品单药治疗的461例患者中，有1例3级的淋巴细胞计数降低，未暂停本品治疗，未接受皮质类固醇治疗，该 患者已缓解。有2例3级的贫血，其中1例暂停本品治疗;2例贫血患者均未接受皮质类固醇治疗，其中1例已缓解。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中，有1例(0.3％)患者发生2级的溶血性贫血:发生时间为1.87个月，持续 时间为3.98个月。该患者永久停用本品治疗，接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg天强的松或等效剂量)，起始剂量为 50.00mg/天，治疗持续时间为2.63个月。 免疫相关性胰腺炎和实验室异常 在接受本品单药治疗的461例患者中，有4例(0.9％)患者发生脂肪酶升高,1例(0.2％)患者发生淀粉酶升高，均为3级。 至脂肪酶升高和淀粉酶升高发生的中位时间为2.10个月(范围:0.9-24.4个月),中位持续时间为3.45个月(范围:0.3-11.1个月)。 无患者暂停或永久停用本品治疗，无患者接受皮质类固醇治疗。5例中1例(20％)患者已缓解，至缓解的时间为5.95个月。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中,有1例(0.3％)脂肪酶升高(3级),1例(0.3％)淀粉酶升高(2级),1例(0.3％) 免疫介导性胰腺炎(3级)至免疫相关性胰腺炎和实验室异常发生的中位时间为0.69个月(范围:0.7-1.1个月)，中位持续时 间为2.79个月(范围:2.4-3.0个月)。1例(0.3％)患者永久停用本品治疗。5例中3例(60％)患者接受高剂量皮质类固醇 治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量)，中位起始剂量为300.00mg/天(范围:66.7-375mg/天)，中位给药持续时间为0.33 个月(范围:0.0-2.6个月)。5例中1例(20％)患者已缓解，至缓解的时间为1.68个月。 免疫相关性眼器官疾病 在接受本品单药治疗的461例患者中，有1例(0.2％)患者发生虹膜睫状体炎(2级)。至发生的时间为0.85个月，持 续时间为1.64个月，未接受皮质类固醇治疗，已缓解。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中，有1例(0.2％)患者发生免疫介导性葡萄膜炎(3级)，导致卡度尼利单 抗永久停用。至发生的时间为2.96个月，持续时间为2.56个月，接受高起始剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或同 等剂量)，起始剂量为75mg/天，给药持续时间为0.49个月，已缓解。 免疫相关性神经系统疾病 在接受本品单药治疗的461例患者中，有1例(0.2％)患者发生多发神经病(3级)。至发生的时间为1.45个月，发生 的持续时间为0.3个月。该受试者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或同等剂量)，起始剂量为937.5mg/天， 给药持续时间为1.22个月，受试者缓解伴有后遗症。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中，无受试者发生免疫相关神经系统疾病。 其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体报道的免疫相关性不良反应 其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体报道的(<1％)免疫相关性不良反应如下: 血管与淋巴管类疾病:血管炎、全身炎症反应综合征; 心脏器官疾病:心包炎、心肌梗死; 眼器官疾病:伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyamagi-Haradadisease)、角膜炎; 免疫系统疾病:实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病; 各类神经系统疾病:脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征(Guiain-Barrésyndrome)、脱髓鞘、 重症肌无力、肌无力综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻痹)、风湿性多肌痛; 皮肤及皮下组织类疾病:史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnsonsyndrome，SJs)、中毒性表皮坏死松解症(Toxic 银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎; EpidermalNecrolysis,TEN) 血液及淋巴系统疾病:血小板减少性紫瘢、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎(histiocyticnecrotizing lymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis)、血细胞性淋巴组织细胞增生症: 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:横纹肌溶解症。 输液相关反应 在接受本品单药治疗的461例患者中，有60例(13.0％)患者发生输液相关反应/超敏反应，其中4级4例(0.9％)，3 级7例(1.5％)，2级35例(7.6％)，1级14例(3.0％)。有37例(8.0％)患者暂停本品治疗，13例(2.8％)患者永久停 用本品。所有发生输液相关反应的患者中，1例(1.7％)患者接受高剂量的皮质类固醇治疗(至少40mg天的强的松或等效剂 量)，57例(95.0％)患者已缓解。 在接受本品与化疗联合治疗的305例患者中,有67例(22.0％)患者发生输液相关反应/超敏反应，其中4级2例(0.7％) 3级9例(3.0％)，2级37例(12.1％)，1级19例(6.2％)。有29例(9.5％)患者暂停本品治疗,9例(3.0％)患者永久 停用本品。所有发生输液相关反应的患者中，无患者接受皮质类固醇治疗，63例(94.0％)患者已缓解。 免疫原性 所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体(ADA)发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关， 并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比 较不同产品的ADA发生率时应慎重。 汇总接受本品治疗的817例可评价患者中，107例(13.1％)患者发生治疗产生的抗药抗体阳性，其中74例(9.1％)患 者出现抗本品的中和抗体(PD-1)，67例(8.2％)出现抗本品的中和抗体(CTLA-4)。基于现有数据，尚未发现抗药抗体的 产生对本品药代动力学、有效性和安全性有临床显著性的影响。

禁忌

对活性成分或本说明书成份项下所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

注意事项

免疫相关性不良反应 接受本品治疗的患者可发生免疫相关性不良反应。免疫相关性不良反应可能为严重的或危及生命或致死性的，免疫相关 性不良反应可能发生在本品治疗期间或停药以后，可能累及多个组织器官。 对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据免疫相关性不良反应的严重程度， 应暂停本品使用，给予皮质类固醇治疗，直至改善到<1级。皮质类固醇须在至少一个月的时间内逐渐减量直至停药，快速减 量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应考虑使用非皮质类固醇类别的免 疫抑制剂治疗。 除非表1另有规定，对于4级的(包括任何危及生命的)、某些特定的3级的或任何复发性3级免疫相关性不良反应， 或末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到0~1级，或末次给药后12周内皮质类固醇未能降至<10mg/天强 的松等效剂量，应永久停药(参见用法用量)。 免疫相关性肺炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肺炎报告(参见不良反应)。应监测患者是否有肺炎症状和体征及影像学异 常改变(例如，局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润、呼吸困难和缺氧)。应排除感染和疾病相关性病因。发生2级免疫相关性肺 炎时应暂停本品治疗，发生3级、4级或复发性2级免疫相关性肺炎时应永久停止本品治疗(参见用法用量)。 免疫相关性肝炎 在接受本品单药治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告(参见不良反应)。在本品治疗前患者应接受肝功能检查及评估 治疗期间应定期监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎， 应增加肝功能检测频率。对于2级转氨酶或总胆红素升高，应暂停本品治疗。对于3级或4级转氨酶或总胆红素升高，应永久 停止本品治疗(参见用法用量)。 免疫相关性内分泌疾病 免疫相关性甲状腺疾病 在接受本品单药治疗的患者中有甲状腺疾病的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及其他甲状腺疾病(参见不良反应)。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的症状和体征。对于症状性2级或3~4级甲状腺功能减退，应暂停本品 治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2级或3级甲状腺功能亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲 状腺药物。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于 4级甲状腺功能亢进，应暂停或永久停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的抗甲状腺药物治疗(参见用法用量)。 如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品治疗并给予皮质类固醇治疗。 免疫相关性高血糖症和1型糖尿病 在接受本品单药治疗的患者中有高血糖症和1型糖尿病的报告(参见不良反应)。治疗开始前，建议检查血糖水平等。 在治疗过程中，应密切观察患者的临床症状，定期监测患者的相关实验室检査如血糖水平等，根据临床指征有需要时可行相关 的其他检查。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。3级高血糖症或1型糖尿病患者应暂停本品治疗，4级高血糖症或1型糖尿 病患者应暂停或永久停用本品治疗，应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗(参见用法用量)。 免疫相关性垂体炎 在接受本品单药治疗的患者中有垂体炎的报告(参见不良反应)。应监测垂体炎患者的体征和症状，并排除其他病因。 发生症状性2级或3级垂体炎时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固 醇治疗。发生4级垂体炎时应暂停或永久停用本品治疗。应继续监测垂体功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其 他激素替代疗法(参见用法用量)。 免疫相关性肾上腺功能不全 在接受本品治疗的患者中有肾上腺功能不全的报告(参见不良反应)。应对肾上腺功能不全患者的体征和症状进行监测, 并排除其他病因。发生症状性2级肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。发生3-~4级 肾上腺功能不全时应暂停或永久停止本品治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素 替代疗法(参见用法用量)。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告(参见不良反应)。发生1级或2级皮肤不良反应时可继 续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮肤不良反应时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质 类固醇治疗。发生4级皮肤不良反应、确诊Stevens-Johnson综合征(SJS)或中毒性表皮坏死松解症(TEN)时应永久停止本 品治疗(参见用法用量)。 免疫相关性骨骼肌肉疾病 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性骨骼肌肉疾病报告(参见不良反应)。发生1级肌炎、关节炎时可继续本品治疗 并对症治疗。发生2级及以上肌炎、关节炎时应暂停本品治疗，建议风湿免疫学专家会诊，并对症治疗或进行皮质类固醇治疗 确诊4级炎性关节炎时应考虑永久停止本品治疗(参见用法用量)。 免疫相关性肾炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎报告(参见不良反应)。在本品治疗前患者应接受肾功能检查及评估 治疗期间应定期监测患者肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。多数无症状患者出现血肌酐升高。如发生免疫相关性肾炎。 应增加肾功能检测频率，并排除其他原因导致的肾功能异常。对于2级血肌酐升高，应暂停本品治疗，给予皮质类固醇治疗 对于3级或4级血肌酐升高，建议肾病学专家会诊，并永久停止本品治疗(参见用法用量)。 免疫相关性胃肠炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性胃炎、腹泻及结肠炎报告(参见不良反应)。应监测患者是否有胃炎、腹泻 和其他结肠炎症状包括腹痛、粘液便或血样便等。应排除感染和疾病相关性病因。发生2级或3级胃肠炎时应暂停本品治疗。 发生4级或复发性3级胃肠炎时应永久停止本品治疗(参见用法用量)。 免疫相关性心肌炎及肌钙蛋白异常 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎及肌钙蛋白异常报告(参见不良反应)。应密切监测患者是否出现心 肌炎的临床症状和体征。对于疑似免疫相关性心肌炎的患者，建议心脏病学专家会诊，进行充分的评估以确认病因或排除其他 病因，并进行心电图、心肌酶谱或心功能等相关检査。发生2级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗。心肌炎 恢复至0~1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级心肌炎时，应永久停止本品治疗，并给予皮质类固 醇治疗，应密切监测心电图、心肌酶谱、心功能等(参见用法用量)。 免疫相关性血液疾病 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性血液疾病报告(参见不良反应)。在本品治疗前患者应接受血常规检查及评估。 治疗期间应定期监测愚者血常规的变化及有无出血倾向和贫血的症状、体征，并排除其他病因及合并用药因素。如发生血液疾 病，应增加血常规检测频率。对于3级及以上贫血及血小板减少，应暂停本品治疗，并积极明确原因，及时给予对症支持治疗 直至改善至0~1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始。对于4级血小板减少症或明确诊断3级或4级 溶血性贫血、溶血性尿毒症综合征、获得性血友病应永久停止本品治疗(参见用法用量)。 免疫相关性胰腺炎和实验室异常 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性胰腺炎和实验室异常报告(参见不良反应)。治疗期间应注意胰腺炎相应的 症状和体征。如发生3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高，应暂停本品治疗，密切观察有无胰腺炎症状，并排除其他原因导 致的淀粉酶/脂肪酶异常，如有急性胰腺炎证据按胰腺炎处理。2级或3级胰腺炎应暂停本品治疗，并考虑给予皮质类固醇治疗。 4级胰腺炎，建议消化科专家会诊，并应永久停止本品治疗(参见用法用量) 其他免疫相关性不良反应 此外，在接受本品治疗的患者中报告了其他有临床意义的免疫相关性不良反应，包括虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、多发神 经病等(参见不良反应)。其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关性不良反应。 对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，除非表1 另有规定，首次发生2级或3级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗，需要时给予皮质类固醇治疗，对于任何复发性3级免 疫相关性不良反应(内分泌疾病除外)和4级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予皮质类固醇 治疗(参见用法用量) 异体造血干细胞移植并发症 在抗PD-1抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植(HSCT) 均有致命和严重并发症报道。移植 相关并发症包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病(VOD) 和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前 或之后使用本品治疗的获益与风险。 输液相关反应 在接受本品治疗的患者中已观察到输液相关反应/超敏反应(参见不良反应)。输液期间需密切观察患者的临床症状 和体征，包括发热、潮热、寒战、僵硬、头晕、低血压、胸部不适、呼吸困难、呼吸急促、皮疹、荨麻疹、红斑、瘙痒、血管 性水肿、恶心、呕吐、腹痛、腹泻或心动过速等，也可能发生罕见的危及生命的反应。 发生1级输液相关反应/超敏反应时，应降低滴速，并密切监测任何恶化情况;发生2级输液相关反应时，应降低滴速或 暂停给药，必要时给予适当的药物治疗，当症状缓解后可考虑恢复本品治疗并密切观察;发生3级或4级输液相关反应/超敏 反应时，必须立即停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗(参见用法用量)。 对驾驶和操作机器能力的影响 尚未开展过对驾驶和机械操作能力的影响研究。本品有疲乏的不良反应，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直 至确定本品不会对其产生不良影响。 配伍禁忌 在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期 尚无妊娠女性使用本品的数据。基于本品的作用机制及药理毒理(参见药理毒理)，除非临床获益大于风险，不建 议在妊娠期间使用本品治疗。 哺乳期 目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中。 本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少4个月内停止哺乳。 避孕 育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次用药后4个月内采取有效避孕措施。 生育力 尚未进行本品对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。

儿童用药

尚未确立本品在18岁以下患者中的安全性与疗效。

老年用药

在接受本品单药治疗的患者中>65岁的老年患者占所有患者数的22.1％(1021461)，在接受本品与化疗联合治疗的患者 中>65岁的老年患者占所有患者数的44.3％(1351305)，未在老年患者中观察到明显安全性差异。群体药代分析显示，年龄对 卡度尼利单抗的PK特征没有显著影响。建议老年患者应在医生指导下慎用，无需进行剂量调整。

药物相互作用

本品是一种人源化免疫球蛋白G1双特异性抗体，尚未进行与其它药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经细 胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢,所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。 考虑全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂干扰卡度尼利单抗药效学活性可能性，应避免在开始治疗前使用。如果为了治 疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂(参见注意事项)。

药物过量

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。

临床药理

作用机理 PD-1受体主要表达于活化的T淋巴细胞表面，与其配体PD-L1和PD-L2结合可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部 分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。 细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)表达于活化的CD4+和CD8XxXT细胞表面，与其配体B7.1、B7.2结合后可以抑制 T细胞活性，是T细胞活性的负调节因子。 卡度尼利单抗是一种靶向人PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，可阳断PD-1和CTLA-4与其配体PD-L1/PD-I2和B71 B7.2的相互作用，从而阻断PD-1和CTLA-4信号通路的免疫抑制反应，促进肿瘤特异性的T细胞免疫活化。卡度尼利单抗在 小鼠肿瘤模型中可见对肿瘤生长的抑制作用(参见药理毒理)。 药效学 受体占有率(RO)是测定本品是否发挥生物学活性的一个重要的药效动力学指标,给予晚期实体瘤的受试者卡度尼利单抗, 在给药后第2天，6mgkg剂量组的外周血T细胞上的PD-1/CTLA-4双受体占有率达到80％。 未开展QT间期相关临床研究，暴露与QT间期相关性分析显示，卡度尼利单抗对QT间期没有显著影响。 药代动力学 本品的药代动力学数据来自于8项临床研究，其中878例晚期恶性肿瘤患者纳入群体药代动力学分析，1012例受试者(包 括267例密集采样)纳入药代动力学分析。上述受试者分别接受本品静脉注射，0.2、0.5、1、2、4、6、10mgkg、450mg剂 量下每两周一次或10、15、25mg/kg剂量下每三周一次，非房室模型分析结果显示在0.2mgkg至25mgkg剂量范围内，卡度 尼利单抗峰浓度(C)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)随给药剂量成比例增加。卡度尼利单抗多次静脉输注后于第15 周基本达到稳态，稳态暴露量未发现明显蓄积(平均蓄积比的范围为1.02~1.25)。 吸收 本品采用静脉输注方式给药，因此生物利用迅速且完全。 分布 卡度尼利单抗的表观分布容积(V)的均值(CV％)为7.74L(11.3％) 消除 卡度尼利单抗的清除率随时间降低，基线清除率的均值(CV％)为1.211/天(30.1％),稳态清除率的均值(CV％)为0.978 [/天(36.2％)，稳态清除率相比基线清除率平均降低(CV％)19.6％(73.1％)。单次静脉输注后，卡度尼利单抗的终末消除 半衰期均值(CV％)为5.33天(21.2％)。 特殊人群药代动力学 尚未开展特殊人群的药代动力学临床研究。基于群体药代动力学分析，基线体重、年龄以及性别对卡度尼利单抗的药代 动力学特征均无临床意义的显著影响。 儿童与青少年 本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。 肾损害 基于群体药代动力学分析，轻度或中度肾功能损害未对本品药代动力学产生显著影响。本品在重度肾功能损害患者中尚 无足够数据。 肝损害 基于群体药代动力学分析，轻度肝功能损害未对本品药代动力学产生显著影响。本品在中度或重度肝功能损害患者中尚无足够数据。 遗传药理学 本品尚未开展遗传药理学相关研究。

临床试验

复发或转移性宫颈癌 AK104-201研究是一项在中国开展的多中心、开放性、[bⅡ期临床研究，其中宫颈癌队列是Ⅱ期研究中的一个队列，以 观察卡度尼利单抗在复发或转移性宫颈癌患者中的有效性和安全性。入组既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌 思者，均接受卡度尼利单抗单药治疗。研究排除了存在活动性自身免疫性疾病、人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性、活动性乙型肝炎病毒(HBV)或活动性丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者，以及ECOG体能状态评分>2的患者。 患者接受卡度尼利单抗注射液6mgkg静脉输注，每2周1次，直至研究者判断疾病进展、出现不可耐受的毒性。肿瘤影 像学评估依据RECISTv1.1在前54周内每8周进行一次肿瘤评估，此后每12周进行一次肿瘤评估。 本研究共入组111例接受6mgkg每2周1次本品单药治疗的复发或转移性宫颈癌患者，其中2例患者经独立影像评估委 员会(IRRC)评估基线无可测量靶病灶，1例受试者既往使用过PD-1抑制剂,9例患者不满足宫颈癌复发难治定义(含铂方 案有效且接受治疗24个周期之后出现疾病进展;在接受含铂新辅助或辅助化疗(24个周期)期间或结束后6个月内出现疾病 进展)，最终纳入全分析集(FAS)人群的有99例患者。 中位年龄为51岁(范围:27-73岁)，患者的ECOG体力状态评分0,1分别占44.4％，55.6％。93.9％为鳞癌，3％为腺 鳞癌，3％为腺癌。所有患者入组时既往均接受过一线含铂双药化疗治疗，既往接受过二线系统性治疗的患者占37.4％，既往 使用过贝伐珠单抗的患者占25.3％，既往接受过原发灶放疗的患者占83.8％，基线PD-L1阳性(综合阳性评分[CPS]21)的患 者占63.6％，入组时患者有远处转移占90.9％。 本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会(IRRC)根据RECISTV11评估的客观缓解率(ORR)。次要疗效终点包 括IRRC评估的疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、 至缓解时间(TTR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 截止2022年1月7日,中位随访时间为15.61个月,最后一位入组患者完成了至少12个月随访,关键有效性结果总结见表3。 缩写词:CI=置信区间;NE=无法估计;NR=未达到 *最佳总缓解为经确认的完全或部分缓解的患者 **基于Kaplan-Meier估计值 按照肿瘤组织中PD-L1表达状态分析:在99例患者中，63例患者基线PD-L1阳性(CPS>1)，IRRC根据RECISTV1.1 评估的经确认的ORR为41.3％(26/63，95％CI:29.0，54.4):18例患者基线PD-L1阴性(CPS<1)，ORR为16.7％(3/18, 95％CI:3.6，41.4);18例患者PD-L1表达未知。 本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。本适应症 的完全批准将取决于正在开展的确证性临床试验能否证实卡度尼利单抗治疗临床获益。 胃及胃食管结合部腺癌 AK104-302研究是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，目的是比较卡度尼利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗一线治 疗不可手术切除的局部晚期、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的有效性和安全性。入组610例未经系统性治疗的胃及胃食 管结合部腺癌患者，根据分层因素ECOGPS(0S1)、PD-L1表达(vCPS>5％vCPS<5％)、肝转移(无w有)进行区组 随机，按照1:1比例随机分配到试验组(305例):使用卡度尼利单抗XxX奥沙利铂XxX卡培他滨，最多6个周期，每3周(Q3W) 给药一次;随后进入卡度尼利单抗单药治疗期，Q3W;或对照组(305例):使用安慰剂XxX奥沙利铂XxX卡培他滨，最多6个周期, O3W;随后进入安慰剂单药治疗期，Q3W。直至研究者判断不再获益或毒性不可耐受以先发生者为准。患者出现疾病进展但 研究者评价仍可临床获益的继续接受卡度尼利单抗10mgkgQ3w单药治疗。肿瘤评估首次用药后前54周内，每6周(±7天) 进行一次肿瘤评估，之后每9周(±7天)进行一次肿瘤评估。治疗结束后每1个月(±7天)进行一次生存随访。主要疗效终 点为基于意向治疗(ITT)分析集的总生存期(OS)。次要疗效终点包括基于PD-L1CPS>5(22C3)人群的OS;基于PD-LI CPS>5(22C3)人群及ITT分析集，由研究者根据RECISTV1.1评估的无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、缓解持 续时间(DoR)等。 试验组和对照组间的人口统计学特征和基线疾病特征分布基本均衡。试验组和对照组的中位年龄分别是63.7岁和64.3 岁，ECOG评分1分占比分别是77.0％及76.4％，试验组和对照组PD-L1表达(SP263)vCPS>5％受试者占比分别为40.0％和 40.3％，胃腺癌占比分别为79.3％及75.7％，胃食管结合部腺癌占比分别为20.7％及24.3％。 基于ITT分析集，试验组的OS明显优于对照组的OS，风险比(HR)为0.66(95％CI:0.54，0.81)，分层Log-rank检 验的单侧p<0.001，降低了34％的死亡风险，达到了具有统计学意义的临床获益。ITT分析集的OsKaplan-Meier曲线如图1示, 有效性结果见表4。

药理毒理

药理作用 PD-1受体主要表达于活化的T淋巴细胞表面，与其配体PD-L1和PD-L2结合可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部 分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。 细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)表达于活化的CD4XxX和CD8XxXT细胞表面，与其配体B7.1、B72结合后可以抑制 T细胞活性，是T细胞活性的负调节因子。 卡度尼利单抗是一种靶向人PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，可阻断PD-1和CILA-4与其配体PD-L1/PD-I2和B7.1 B7.2的相互作用，从而阻断PD-1和CTLA-4信号通路的免疫抑制反应，促进肿瘤特异性的T细胞免疫活化。卡度尼利单抗在 小鼠肿瘤模型中可见对肿瘤生长的抑制作用。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展卡度尼利单抗遗传毒性试验。 生殖毒性 尚未开展卡度尼利单抗生殖毒性试验。食蟹猴4周和13周重复给药毒性试验中，卡度尼利单抗对雄性和雌性生殖器官未 见明显影响，对形态学上性成熟的雄性动物睾丸的正常精子生成、正常曲细精管相关细胞、精子生成各阶段的比例均未见明显 影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。 文献资料显示，PD-1/PD-I1通路的一个主要功能是维持奸娠母体对胎儿的免疫耐受。在好娠小鼠樺型中，阴断PD-L 信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。妊娠食蟹猴给与 CTLA-4单抗(伊匹木单抗)可见剂量相关的流产、死胎、早产(相应较轻的出生体重)增加以及胎仔死亡率增加;幼仔可见 泌尿生殖系统畸形。转基因CTLA-4杂合子(CTLA-4XxX-)小鼠可正常生存并产下健康的CTLA-4XxX1-的子代。CTLA-4XxX-杂合 子小鼠交配后也可产下CTLA-4基因缺陷子代(CTLA-4-1纯合子)，CTLA-4-1-子代小鼠出生时健康，但在3周龄时可见多 器官淋巴增生症状，在3-4周龄时全部死亡，均伴有严重的淋巴增生和多种器官组织损坏。 基于卡度尼利单抗的作用机制，胎仔暴露于卡度尼利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，可能增 加流产、死胎、早产及胎儿泌尿生殖系统畸形的风险。 致癌性 尚未开展卡度尼利单抗致癌性试验 其他毒性 文献资料显示，在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染 结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因 敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

贮藏

于2-8℃避光保存和运输，避免剧烈晃动，请勿冷冻。

包装

中硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射制剂用溴化丁基橡胶塞，1瓶/盒。

有效期

36个月

执行标准

YBS00542022

批准文号

国药准字S20220018 本品为附条件批准上市。

上市许可持有人

名称:康方药业有限公司 注册地址:广州市黄埔区康耀南路158号 邮政编码:510555 电话:4000085183 网上:http://www.akesobio.com

生产企业一

生产企业名称:中山康方生物医药有限公司 生产地址:广东省中山市火炬开发区神农路6号 邮政编码:528437 电话:4000085183 网址:http://www.akesobio.com

生产企业二

生产企业名称:康方药业有限公司 生产地址:广州市黄埔区康耀南路158号 邮政编码:510555 电话:4000085183 网:http://www.akesobio.com