瑞弗兰25mg*28片

药品名称

通用名称：艾曲泊帕乙醇胺片 商品名称：瑞弗兰（Revolade）
英文名称：EltrombopagOlamineTablets 拼音：AiqubopaYichunanPlan

成分

活性成份：艾曲泊帕乙醇胺。 化学名称：3－｛（2Z）－2－［1－（3，4二甲苯基－3甲基－5－氧－1，5二氢－4H－吐唑－4－亚基］肼基）－2‘－羟基－3－二苯羧酸－2氨基乙醇（1：2） 分子式：C25H22N4O4.2（C2H7NO） 分子量：564．65

性状

25mg（按C25H22N4O4计算）：本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显红色至棕色 50mg（按C25H22N4O4计算）：本品为棕色薄膜衣片，除去包衣后显红色至棕色。

适应症

本品适用于既往对糖皮质激素．免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人（≥18周岁）慢性免疫性（特发性）血小板减少症（ITP）患者，使血小数升高并减少或防止出血。本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者。

规格

按C25H22N4O4计算（1）25mg（2）50mg

用法用量

应采用能使血小板计数达到并维持≥50.000/ul的最低剂量。基于用药后血小板计数的反应进行个体化剂量调整。不得为了 使患者血小板计数达到正常而使用本品。在临床研究中，血小板计数通常在本品治疗开始后1－2周内升高，在治疗终止后1－2周内下降。 本品应空腹服用（餐前间隔1小时或餐后间隔2小时），应在以下产品使用前间隔至少2小时或使用后间隔至少4小时服用，包括抗酸药、乳制品、或含有多价阳离子（如铝、钙，铁，镁．硒和锌）的矿物质补充剂。不得将本品碾碎后混入食物或液体服用。 初始剂量方案 成人患者 本品的建议起始剂量为25mg（按C25H22N4O4计算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片剂量的部分均为按C2sH2N4O4计算）每日一次。 肝功能损害患者应减量用药。

不良反应

临床试验数据 安全性特征概要 根据对4项对照和2项非对照临床研究中接受本品的所有慢性ITP息者的分析．共530名成人慢性ITP患者接受过本品治疗，平 均暴露时间为260天（390患者年）。使用本品治疗受试者的不良事件总发生率为79％（433/530）。 在ITP研究中．发现的最重要的严重不良反应为肝毒性和血栓形成/血栓事件。 在ITP研究中．所有级别的不良反应中最常见的（至少10％患者发生）包括：头痛、贫血、食欲减退，失眠、咳嗽、恶心．腹泻、脱发、瘙痒、肌痛、发热．乏力、流感样疾病、无力、寒战和外周水肿。 不良反应列表 按MEDDRA系统器官分类和发生频率列出ITP研究（N＝550）和上市后报告中的不良反应。 非常常见（≥1／10） 常见（≥1／100至＜1／10） 不常见（≥1／1，000至＜1／100） 罕见（≥1／10，000至＜1／1，000） 非常空见（＜1／10，000） 不明确（根据现有数据无法确定） 感染与寄生虫感染： 不常见：咽炎、尿道感染、流感．口腔疱疹、感染性肺炎、鼻寞炎、扁桃体炎、呼吸道感染．牙龈炎、皮肤感染 良性、恶性和原因不明肿瘤（包括囊肿和息肉）： 不常见：直肠乙状结肠癌 血液与淋巴系统疾病： 不常见：贫血、红细胞大小不均症、嗜酸细胞增多症．溶血性贫血、白细胞增多症、细胞增多、血小板减少症、血红蛋白升 带状核嗜中性粒细胞计数增多、血红蛋白降低、出现中幼粒细胞、血小板计数升高、白细胞计数降低 免疫系统疾病： 不常见：过敏反应 代谢疾病和营养不良： 不常见：厌食症、低钾血症、食欲下降、痛风、低钙血症、血尿酸升高 精神疾病： 不常见：睡眠障碍．抑都、淡漠、情绪改变．哭泣 神经系统疾病： 常见：感觉异常 不常见：感觉减退、嗜睡，偏头痛、震颤、平衡障碍，感觉迟钝、轻偏瘫．先兆偏头痛、外围神经病、外周感觉神经病．语言障碍、中毒性神经病．血管性头痛 眼部疾病： 常见：干眼、白内障 不常见：视力模糊、晶状体浑浊、散光、皮质性白内障、眼痛、流泪增多、视网膜出血、视网膜色上皮病变，视力下降、视力障碍、视力测试异常、眼险炎和干燥性角结膜炎

药物过量

体征和症状 临床试验中．发生过一例用药过量．受试者服用了5000mg艾曲泊帕乙醇胺。报告的不良事件包括：轻度皮疹、一过性心动过缓、乏力和氨基转移酶升高。服药后第2天至第18天之间所测的肝酶达到峰值．AST达正常值上限（ULN）的1.6倍．ALT达ULN的3.9倍．总胆红素达ULN的2.4倍。服药后第18天血小板计数为672，000/uL，血小板计数最大值为929，000/uL。治疗后所有事件均缓解．无后遗症。 治疗 用药过量时．血小板计数可能过度升高，导致血栓形成／血栓栓塞并发症。如果发生用药过量情况，应考虑口服含有金属阳离子的制剂．如含钙、铝或镁的药品，与本品发生螯合．从而限制其吸收。密切监测血小板计数。根据用法用量建议重新开始本品治疗。 因为本品经肾脏排除不显著，且与血浆蛋白高度结合，故预计血液透析不能有效增加本品的消除。

临床试验

2项随机、双盲、安慰剂对照研究（TRA102537RAISE和TRA100773B）及2项开放标签研究REPEAT（TRA108057）和 EXTEND（TRA105325）评价了本品在既往接受过治疗的慢性成人ITP受试者中的安全性和有效性。总体上．277例患者使用本品至少6个月，202例患者用药至少1年。 双盲安慰剂对照研究 RAISE：197例ITP患者按2：1随机分组，分别接受艾曲泊帕乙醇胺（n＝135）或安慰剂（n＝62），并按是否脾切除．基线时是否使用ITP药物以及基线的血小板计数值分层。在6个月的治疗期内，根据个体的血小板计数调整本品的剂量。所有患者以50mg为起始剂量开始艾曲泊帕乙醇胺／安慰剂的治疗。从第29天至治疗结束，艾曲泊帕乙醇胺组15－28％患者的剂量维持在≤25mg．29～53％患者接受75mg剂量 此外．患者合并使用的其他ITP药物可逐渐减量，必要时可按当地治疗常规给予抢救性治疗。每个治疗组中一半以上患者使用≥3种既往TP治疗．36％患者既往接受脾切除术。 基线时，2个治疗组的中位血小板计数均为16，000/uL．艾曲泊帕乙醇胺组从第15天的访视开始每次检测到的中位血小板计 数均保持在5000/uL以上：而安慰剂组的中位血小板计数在整个研究期间均在30，000/uL以下。 在无抢救性治疗的情况下．在6个月治疗期间，艾曲泊帕乙醇胺治疗组血小板计数疗效达50，000－400，000/uL的患者比安慰剂组明显更多．p<0．001。治疗6周后，分别有54％接受艾曲泊帕乙醇胺治疗的患者和13％接受安慰剂治疗的患者达到上述疗效水平。整个治疗期间血小板疗效保持相似，6个月治疗期结束时，治疗组和安慰剂组分别有52％和16％患者达到类似疗效。

药理毒理

药理作用 本品是一种口服生物可利用的、小分子血小板生成素（TPO）受体激动剂，可与人TPO受体的跨膜结构域相互作用，启动信号级联反应，诱导骨髓祖细胞增殖和分化。 因TPO受体独特的特异性．艾曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、小鼠或犬的血小板生成。因此，动物数据无法完全模拟本品在人体 毒理研究中的作用。 遗传毒性 艾曲油帕乙醇胺Ames试验、大鼠体内微核试验和大鼠体内程序外DNA合成试验（按Cmax计，大鼠给药剂量相当于ITP患者在75mg/天剂量时暴露量的10倍）结果为阴性体外小鼠淋巴瘤试验结果呈边缘阳性（突变率升高小于3倍）。 生殖毒性 生育力和早期胚胎发育毒性试验中．雌性大鼠经口给予本品10、20、60mg／kg／天（按AUC计．分别相当于TP患者75mg／天剂量时暴露量的0．8．2．6倍），剂量达20mg／kg／天时未影响雌性生育力，60mg／kg／天剂量时着床前后的胚胎丢失增加、胎仔体重降低．并具有母体毒性。雄性生育力试验中．雄性大鼠经口给予本品剂量达40mg／kg／天（按AUC计．相当于ITP患者在75mg／天剂量时暴露量的3倍），未影响雄性生育力。 胚胎－胎仔发育毒性试验中．妊娠大鼠经口给予本品10、20、60mg／kg／天，高剂量时胎仔体重降低，颈肋发生率轻度升 高，并具有母体毒性，但是未观察到大的结构畸形。妊娠兔经口给予本品30、80、150mgkg天（按AUC计．分别相当于ITP患者在75mg／天剂量时暴露量的0．04、0．3、0．5倍）．未见胎仔毒性、胚胎致死性和致畸性。 固产期毒性试验中，大鼠给予本品剂量达20mg/kg／天（按AUC计．相当于TP患者在75mg／天剂量时暴露量的2倍）时．对母体生殖功能和子代的发育未见不良影响，子代（F1）血浆中可检测到艾曲泊帕乙醇胺，母体给药后子代的血药浓度升高。 致癌性 2年致癌性试验中．小鼠和大鼠分别经口给予本品达75mg／kg／天或40mg／kg／天（按AUC计．相当于ITP患者在75mg／天剂量时暴露量的4倍）．未见致癌性。 其他 体外试验中本品具有光毒性，啮齿动物体内试验中未观察到皮肤或眼光毒性。 在啮齿类动物中检测到给药相关的白内障，且呈剂量和时间依赖性。按AUC计．以ITP患者75mg／天剂量时暴露量的6倍或以上剂量．对小鼠给药6周后、对大鼠给药28周后观察到白内障。按AUC计．以ITP患者75mg／天剂量时暴露量的4倍或以上剂量，对大鼠给药39周后观察到白内障。 在小鼠和大鼠14天试验中，在与致病和死亡率相关的暴露量时观察到肾小管毒性，在小鼠2年致癌性试验中，小鼠经口给予25、75、150mg/kg/天（按AUC计．相当于ITP患者在75mg／天剂量时暴露量的1.2倍），也观察到肾小管毒性，以高于2年 致癌性试验中引起肾脏变化剂量的暴露量对小鼠给药13周，未观察到相似影响，提示该影响为剂量和时间依赖性。

药代动力学

药代动力学 将两项研究中的8例ITP患者中收集的血浆艾曲泊帕乙醇胺浓度－时间数据与从群体PK分析中111例健康成人受试者，其中包括东亚受试者和非东亚受试者中收集的数据合并。提供了ITP受试者的血浆艾曲泊帕乙醇胺AUCo－）和Cmax和估计值（表6），东亚裔（即．日本、中国、合湾和韩国）患者的艾曲泊帕乙醇胺暴露量较高。

禁忌

对艾曲泊帕乙醇胺或任何辅料过敏者禁用。

注意事项

肝毒性：本品可引起肝胆实验室检查异常、严重肝毒性和潜在致命性肝损伤。慢性成人ITP受试者接受本品治疗的临床研究中．观察到血清丙氯酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和间接胆红素升高（参见不良反应）。临床研究表明，与白人相比，接受本品治疗的ITP患者中．亚洲人种更频繁报告肝胆实验室检查异常．符合药物性肝损伤（DL）筛选标准的亚洲受试者比例高于白人受试者。这些结果大多为轻度（1－2级），具有可逆性．并且无提示肝功能损害的显著临床症状。对成人慢性ITP患者进行的3项安慰剂对照研究中．安慰剂组1名患者和艾曲泊帕乙醇胺组的1名患者出现4级肝功能检查异常。 开始本品治疗前．测定血清ALT、AST和胆红素水平．剂量调整期间每2周测定一次，达到稳定剂量后．每月测定一次。本品可抑制UDP葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）1A1和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1，可由此导致高间接胆红素血症。如果胆红素水平升高．应进行胆红素分类检测。应在3－5天内复查并评价血清肝功能检查异常。如果证实肝功能异常，则监测血清肝功能检查指标，直至肝功能指标恢复正常、稳定或者恢复至基线水平。如果肝功能正常患者中的ALT水平升高≥3xULN．或治疗前氨基转移酶升高患者中的ALT水平升高≥3x基线值（或＞5xULN．以较低者为准），并发生以下ALT改变情况．则应终止本品治疗： 进展性，或 持续≥4周，或 伴直接胆红素升高，或 伴肝功能损害的临床症状或肝功能失代偿证据 肝病思者应慎用本品。有肝功能损害的ITP患者应采用较低剂量开始本品治疗（参见用法用量）。 血栓形成/血栓栓塞并发症：血小板计数高于正常范围时，理论上存在血栓形成血栓栓塞并发症风险。在TP患者中开展的艾 乙醇胺临床试验显示示、血小板计数低和正常时也观察到血栓事件发生。 已知有血栓栓塞风险因素的患者．包括但不限于遗传性（如因子VLeiden突变）或获得性因素（如ATIII缺乏、抗磷脂综合征）、高龄、长期制动、恶性肿瘤、避孕和激素替代治疗、手术／外伤、肥胖及吸烟，应慎用本品。为了降低发生血栓／栓塞事件的风险，不应以达到正常血小板计数作为本品的用药目标。应严格遵守剂量调整指南维持目标血小板计数。应密切监测血小板计数，并在血小板计数过目标水平时考虑减少剂量或终止本品治疗。 其他注意事项详见说明书。

贮藏

30°C以下保存，避免儿童接触。

包装

铝／铝泡罩包装：14片／盒，28片／盒

有效期

48个月

执行标准

进口药品注册标准：JX20110112

批准文号

进口药品注册证号 25mg（按C25H22N4O4计算）：H20170387 50mg（按C25H22N4O4计算）：H20170388

生产企业

公司名称：NovartisPharmaSchweizAG 生产企业：GlaxoOperationsUKLimited（tradingasGlaxoWellcomeOperations） 生产地址：PrioryStreet，WareHertfordshire，SG120DJ，UnitedKingdom 包装厂：GlaxoWellcomeS．A 地址：AverwdadeExtremadura3.09400ArandadeDueroBurgos,pain 联系地址：北京市昌平区永安路31号 邮政编码：102200