神经内分泌瘤（NET）起源于与神经系统相互作用的细胞或产生激素的腺体。神经内分泌瘤可起源于体内很多部位，最常见于消化道或肺部，可为良性或恶性肿瘤。按照起源，神经内分泌瘤通常分为胰腺神经内分泌瘤和非胰腺神经内分泌。在中国，2018年约有65,600例神经内分泌瘤新诊断病例。按照美国的发病率与流行率比例（incidencetoprevalenceratio）估算，中国总共或有高达490,000名神经内分泌瘤患者。数据显示，1954-2011年间，我国胃肠胰神经内分泌肿瘤临床误诊率高达55.1%。除了误诊率高，其临床治疗空白也十分明显。目前有效的靶向治疗药物仅能针对其中部分患者，许多患者仍然缺乏安全有效、有充足循证医学证据支持的治疗选择。2019年6月14日，中国新药研发企业和记黄埔医药自主设计、合成，并在全球进行临床开发的靶向抗肿瘤新药索凡替尼III期临床试验提前达到主要研究终点，研究提前终止。
9月20日，和记黄埔医药在2019年CSCO召开之际举办了“索凡替尼在神经内分泌肿瘤的治疗进展”卫星会暨媒体见面会，解放军总医院第五医学中心徐建明教授与北京大学肿瘤医院沈琳教授担任大会主席，多位专家共同探讨索凡替尼13年的研发历程及对于本土医药创新、神经内分泌肿瘤患者治疗的启示意义。
索凡替尼独特的作用机制及其在治疗神经内分泌瘤中的探索
CSF-1R是TAM存活及发挥功能的重要信号通路，而TAM的浸润与NET疾病的进展及预后相关。同时，CSF-1R参与了VEGF/VEGFR抑制剂治疗后的肿瘤血管的重建，可能是耐药机制之一。因此，抑制CSF-1R有助于增强疗效，延缓耐药。索凡替尼（亦称为HMPL-012）是一种新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制剂，可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）来抑制血管生成，索凡替尼也可抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），通过抑制CSF-1R可调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。因为具有这种同时抑制肿瘤血管生成和免疫逃逸的作用机制，索凡替尼可能非常适合与其免疫疗法联用。索凡替尼针对神经内分泌瘤的疗效与其特异性作用机制相关，历时13年的研究，期待索凡替尼更进一步的临床研究，特别是与免疫检查点抑制剂的联合用药，希望给患者带来更好的获益。
NENs总体发病率迅速增长，胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）是最常见的NEN类型，与欧美人群不同，中国人群好发于胰腺、直肠、肺、胃，原发于小肠者较少见。不同原发部位与疾病分期、病理分级，其中位OS各异。研究显示，疾病分期越早中位生存时间越久，反之则中位生存越短；G1/G2NET患者的中位生存期较G3明显较长。NET严重影响患者的生活质量，由于大多数GEP-NEN临床表现出现较晚以及常规肿瘤标记物在GEP-NEN中的局限性，约50%的患者在诊断时肿瘤已为晚期。由于NETs的罕见性和异质性，目前临床诊断和治疗还存在很多问题，多学科会诊方式是此类患者的最优诊疗模式。中国GEP-NET专家共识建议：NEN治疗为在个体化基础上的多学科综合治疗，主要治疗有手术治疗、术后治疗、肝脏局部治疗，无法手术切除的局部晚期及转移性NENs的药物治疗（生物治疗、靶向治疗、PRRT、全身化疗）。
虽然神经内分泌肿瘤的疾病诊治已取得进展，但非胰腺NET的诊治较胰腺NET更滞后。生长抑素类似物可有效控制激素综合征和肿瘤生长，但一线进展后仍无标准治疗方案；靶向治疗药物对晚期NET疗效确切，但国内尚无治疗非胰腺NET的靶向药物；在中国，某些化疗药只被批准用于有限的PNETs治疗，PRRP尚无批准。索凡替尼在非胰腺神经内分泌瘤中的研究已有良好的效果，值得期待。
目前，EP-NENs的治疗方法比较局限且效果欠佳，亟需更新的治疗手段来提高患者生存，新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制剂，索凡替尼在EP-NENs中崭露头角。索凡替尼能有效抑制VEGFR(1/2/3)、FGFR1和CSF1R活从而抑制血管内皮细胞增殖、管腔形成等功能，最终通过抑制肿瘤新生血管的形成而抑制肿瘤生长。
I期剂量递增临床研究中，在可评估的G1/G2NENs中，ORR达44.4%，DCR达100%，中位PFS约14.9个月。索凡替尼对不同来源的晚期NENs患者均表现出较好的疗效。常见AE有高血压、蛋白尿、肝功能异常、腹泻等，发生率和严重程度与同类VEGFR靶向药物相似。综合以上数据，支持索凡替尼300mgQD口服，连续给药的治疗方式在晚期神经内分泌瘤患者中进行进一步研究。
在晚期G1/G2NET的Ib/II期临床研究中，索凡替尼印证了相似的疗效趋势和良好的安全性:索凡替尼治疗EP-NENs疗效较好；抗血管生成药物(舒尼替尼/法米替尼)治疗失败的患者中显示出抗肿瘤活性；在ITT患者中，EP-NENs组的中位PFS达13.4个月；在晚期NENs患者中耐受性较好，不良反应易处理，且皮肤反应不常见。
索凡替尼以晚期非胰腺神经内分泌瘤为适应症的Ⅲ期关键性研究SANET--ep预设的中期分析已经完成，经独立数据监察委员会(IDMC)评估，该研究已达到主要临床终点：无进展生存期(PFS)，因此独立数据监察委员会推荐提前终止研究，研究结果将在2019ESMO年会公布。
李教授总结指出：①索凡替尼选择性抑制VEGFR1-3，FGFR1和CSF1R，在临床前模型中，索凡替尼显示对肿瘤血管生长和免疫浸润的抑制作用。②索凡替尼的多个早期临床研究显示，索凡替尼临床安全性可控、耐受性良好，一些其它同类药物的常见不良反应，如手足综合征，在索凡替尼研究中发生率明显较低。③索凡替尼I期临床试验扩展期研究在晚期神经内分泌瘤患者中表现出较高的有效率，客观缓解率达15%-38.1%，疾病控制率达到86%-90%，中位无进展生存期达13.4-19.4个月。④基于晚期神经内分泌瘤治疗的临床期和Ib/II期的结，支持索凡替尼300mgQD口服，连续给药在晚期神经内分泌瘤患者中进行III期确证性研究，针对非胰腺来源神经内分泌肿瘤的研究已提前达到研究终点。
学术会议分享之后，索凡替尼III期临床研究主要研究者徐建明教授、沈琳教授、和记黄埔医药王清梅博士共同出席媒体见面会，与多家媒体深入探讨交流。
索凡替尼是的全球首个在晚期非胰腺神经内分泌瘤人群中获得确证性治疗效果的VEGFR抑制剂，也是全球首个针对中国神经内分泌肿瘤患者的III期注册性临床试验，同时是国内首个因良好疗效达到研究终点而提前终止的III期抗肿瘤治疗临床研究。徐建明教授介绍到，III期研究结果将于9月29日欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上以口头报告的形式公布，敬请期待！