前几天，接到一个电话是咨询拉米夫定耐药后要怎样选择核苷类药物的，现在病人很迷茫，不知道要怎样选择用药，想干脆把拉米夫定停了，又担心病情会加重……
拉米夫定作为全球最先批准用于慢性乙肝抗病毒治疗的核苷类药物，自1999年开始在中国内地销售。拉米夫定作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用，可迅速有效降低血清HBV-DNA水平，但是停药后复发率高，长期应用可致病毒发生变异，也就是我们经常说的“耐药”。
那么，在拉米夫定耐药后，我们应该如何选择用药呢?
目前，国内抗乙肝病毒有四大类的核苷类药物，分别是：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。恩替卡韦是目前国内最好的抗乙型肝炎病毒药物，抗病毒能力是最强的，耐药发生率5年的临床数据显示只有1-2%，可以说是最好的抗病毒药物了。
那么拉米夫定耐药了，能首选换用恩替卡韦吗？其实不建议首选换用恩替卡韦的，恩替卡韦与拉米夫定同是核苷类药物，并有部分交叉耐药，而且在恩替卡韦的说明书都是注明：拉米夫定耐药恩替卡韦是需要双倍量的用药，也只有1／8的药效。而且用的时间长了，也会发生与拉米夫定同样位点的耐药。因而，这样换用既不合理也不经济。
替比夫定本身和拉米夫定同属左旋核苷类的药物，除了替比夫定的药效较强外，这两种药的药性都相同，相互之间会交叉耐药。
拉米夫定耐药后可以换用阿德福韦酯吗？一般都不会建议患者直接是换用阿德福韦酯的，阿德福韦酯是核苷酸类似物，与拉米夫定没有交叉耐药位点；而且阿德福韦酯在用药的一、二年内发生耐药也是非常低的。为什么直接换用阿德福韦酯也不是很好呢？第一、药效比较弱，病毒水平很高的病人不易控制病情，需要时间比较长；第二、拉米夫定耐药了，阿德福韦酯的耐药率也提高了，1年有9%，2年有17%，所以单药换用不是很好。
每一种药物都不是拉米夫定耐药后的首选药物，那耐药了该怎样的选择呢？其实在《中国乙肝防治指南》中提过拉米夫定耐药首选应该是：拉米夫定+阿德福韦酯合用，为什么单用阿德福韦酯不可以，加上阿德福韦酯合用就行了呢？其实在临床上已经证明：拉米夫定和阿德福韦两种药联合是“天仙配”，两种药同时使用能显著延缓其中另一种的耐药。
两种都耐药单用都无效，同时用就会有效，这是为什么呢？ 因为体内的乙肝病毒千千万万，却并不完全相同。对拉米夫定耐药的是其中的一群，对阿德福韦耐药的是另一群。因为拉米夫定和阿德福韦不交叉耐药，于是对拉米夫定耐药的用阿德福韦去治，有效；对阿德福韦耐药的用拉米夫定去治，也有效。没有交叉耐药的两种药联合服用交叉有效，岂不很好。
所以在拉米夫定发现耐药后，我们建议首选的治疗方案是拉米夫定+阿德福韦酯合用。
彭喜华
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